【文档说明】中药不良反应影响因素概述203757课件.ppt，共(71)页，839.570 KB，由小橙橙上传

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版权所有严禁翻录传播违者必究2012年河南省执(从)业药师继续教育网络学习课程中药不良反应影响因素概述北京中医药大学吴嘉瑞（副教授、博士、硕士研究生导师）背景资料含马兜铃酸中草（成）药引起肾损害鱼腥草等中药注射剂严重不良反应和其他药品一样，中药也有不良反应中药不良反应发生有其自身

特点执业药师应当了解这些特点意义主要因素可归纳为三个方面药物自身因素患者机体因素临床用药因素药物自身因素一．药材品种二.药材产地三.采集时间四.贮存条件五．炮制方法六.药品质量七．药物成分一、药材品种我国地域辽阔，药用资源极为丰富，中药品种繁多，而且我国用药历史悠久，药名演

变过程复杂。因此，同名异物、同物异名等品种混淆现象较为普遍。不同品种的药物之间相互替用和乱用必然会增加不良反应发生的可能性。一、药材品种木通木通川木通关木通马兜铃科肾毒性无毒一、药材品种五加皮五加科萝藦科无毒有毒南五加北五加二、药材产地许多中药，特别是植物类药所含成分常因产地不同而

有所区别。原因：各地的自然条件如土壤、水质、气候、雨量、光照、温度及海拔高度等相差很大，从而导致相同品种而产地不同的中药，成分含量有别。进而影响ADR发生。二、药材产地0.526%0.205%0.16%乌头总碱含量三、采集时间植物的根、茎、叶、花、果、种子及全草，

都有一定的生长和成熟期。所以，采集时间是否适当，直接影响药物的成分。进而影响ADR发生。《本草经集注》：其根物多以二月八月采者，谓春初津润始萌，未充枝叶，势力醇浓也。至秋枝叶干枯，津润归流于下。三、采集时间春夏季，苦楝素含量高，毒性大有毒蜂蜜，多产

于农历七月春季，乌头碱含量最高，毒性大蜂蜜苦楝皮乌头四、贮存条件中药富含有蛋白质、淀粉、脂肪、糖类等有机物与多种无机物，若贮存条件不当，则可产生复杂的理化变化，导致部分或整体质变，使原有的性效与毒性发生变化，进而影响ADR发生与否及严重程度。明代陈

嘉谟《本草蒙筌·总论》云：“凡药藏贮，宜常提防。倘阴干、暴干、烘干，未尽去湿，则蛀蚀、霉垢、朽烂，不免为殃。”四、贮存条件苦杏仁斑蝥升药高温强光析出水银虫蛀酶解失效减毒五、炮制方法炮制是在中医药理论指导下，根据临床用药和制剂、调配的需要，并结合药物自身的性质，对原药材进行的修治加工处理。通

过炮制，可以：①消除或降低药物的毒性、烈性或副作用；②增强药物的疗效；③便于制剂和贮藏；④改变药物的性能。五、炮制方法芫花用时以好醋煮十数沸，去醋，以水浸一宿晒干用，则毒减也。醋炙芫花的LD50较生品提高了一倍。促进肠蠕动的作用也较生品增强。五、炮制方法双酯型乌头碱消化系统、循环系统、

神经系统毒性研究表明：炮制后，总生物碱仅为炮制前的15%小鼠口服LD50提高了29倍。双酯型乌头碱水解生附子制附子不合格药品危害人体健康合格药品不等于没有质量问题中药饮片的质量问题中药制剂的质量问题六、药品质量

药品标准规范完善中药饮片的质量问题六、药品质量以假乱真；以次充优六、药品质量中药制剂的质量问题中药成分复杂，加之中成药多数为复方制剂，因而中药制剂的质量控制的确存在一定困难。不同药厂生产的同一品种甚

至同一药厂生产的不同批号产品的质量都可能存在差异。特别是中药注射剂的质量问题更应引起注意——鱼腥草注射液。吐温80相差八倍七、药物成分有毒中药的ADR发生与其毒性成分密切相关举例：砒霜、生乌头、生半夏、雄黄、生附子、

水银、生巴豆、生马钱子马钱子：番木鳖碱，5-10mg中毒，30mg致死巴豆：巴豆油，消化道和皮肤很强的刺激作用服用巴豆油20滴致死。七、药物成分绿原酸黄芩苷双黄连双花黄芩致敏药效无毒中药ADR的发生亦与所含成

分有关患者机体因素一、患者年龄二、患者性别三、病理状态四、体质差异五、精神因素一、患者年龄儿童代谢能力和耐受力弱临床对儿童用药须谨慎选择。有毒的中药和某些作用峻猛的中药应禁用于儿童。此外，儿童用药时也不宜将成人药品直接减量服用，最好选用小儿专

用药品。脏腑娇嫩，形气未充临床上儿童用药量计算方法①体重折算②体表面积折算③直接根据成人用药量，按比例折算儿童用药量。如《中医儿科学》教材推荐的儿童用药剂量折算比例为：新生儿用成人量的1/6，乳婴儿用成人量的1/3，幼儿用成人量的1/2，学龄儿童用成人量的2/3或接近成人用量。一、患者年

龄一、患者年龄老人代谢、排泄能力减弱，更易药物蓄积中毒。特别对作用于心血管系统的药物敏感可引起血压升高，心律改变等一般，成人用药量的3/4附子二、患者性别•举例：麝香具有开窍醒神，破血消痈，散瘀止痛，催生下胎的功效。•常量应用于男性患者，不会引起显著危害；应用于月经期或

妊娠期妇女，则有导致血崩或堕胎的可能，应慎用或忌用。三、病理状态病理状态下，机体对药物的反应会发生变化，从而影响药物不良反应的发生与否和严重程度。如气分热盛的患者，对大苦大寒类清热药的耐受性增加，可以耐受黄芩、黄连、石膏、栀子等苦寒之品；如肝肾疾病患者，代谢、排泄速度慢

，容易导致体内药物蓄积.特别是当使用有毒药物时，要考虑肝肾机能减退这一因素，适当降低用药剂量、缩短用药时间，防止药物蓄积中毒。四、体质差异过敏体质耐受体质特异体质过敏反应的临床表现临床表现皮肤损害过敏性休克呼吸系统损

害循环系统损害消化系统损害，等比例最高症状最严重同时出现（二）耐受体质有少数人对某些药物特别不敏感，称为耐受体质原因有二：其一是因遗传差异导致的先天耐受性，其二是因连续用药产生的后天耐受性。耐受性降低了药物的疗效也抑制了药物的不良反应，如附子，有报道

产生耐受性的患者煎服120g而不发生毒性反应。（三）特异体质如酶缺陷人群对药物的反应与正常人不同。先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者在应用磺胺类等药物后即可能发生急性溶血反应。中药也有类似的报道，如服用治疗量的板蓝根糖浆后发生溶血反应，分析可能也与先

天缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有关。溶血反应五、精神因素精神状态对药理作用和不良反应都能产生重要的影响安定、乐观的情绪，积极、向上的精神状态能使呼吸、循环系统功能稳定，提高机体的免疫力。烦躁焦虑、忧郁悲观、愤怒恐惧能造成植物神经功能紊乱、神经内分泌功能

失调。注射紧张临床用药因素一、给药途径二、用药剂量三、用药疗程四、辨证情况五、组方配伍六、中西药联用七、煎药方法一、给药途径不同的给药途径直接影响药物吸收速度的快慢、吸收量的多少、血浆药物浓度的高低，进而影响到药物作用的快慢、强弱、持续时间。因此，给

药途径对中药不良反应的发生与否以及不良反应的严重程度有着重要影响一、给药途径中药给药途径分为体内给药与体表给药两大类。①体内给药包括口服、肌内及皮下、静脉注射、直肠滴注等；②体表给药包括皮肤与暴露黏膜给药等。体内给药是药物直接与消化道黏膜、肌肉组织接触，甚或直接注入血液，药物成分易被吸收

，并很快分布于全身。体表给药是依靠皮肤、黏膜等吸收药物成分，吸收速度相对缓慢，吸收量也相对少，对人体的作用相对缓和。一、给药途径砒石有剧毒，成人内服用量0.002～0.004g，中毒量约0.005～0.01g，致死量约为0.1～0.2g。使用不慎，易导致中毒或死亡；若外用，局部小面积

涂敷于正常皮肤，则不一定导致中毒。蚀疮祛腐杀虫劫痰平喘截疟一、给药途径同属体内给药范畴的不同给药方法，也因药物进入机体的具体部位不同，而影响药物成分的吸收速度及其所产生的效应。因而，影响中药不良反应的发

生与否及严重程度。口服安全性高注射安全性低思考一、给药途径双黄连双花黄芩连翘无毒ADR静脉注射一、给药途径清热解毒，消痈排脓，利尿通淋无毒注射给药严重ADR二、用药剂量剂量标准不统一，范围较大用药随意性

较大，剂量不规范某些药物本身因素使得剂量难以控制二、用药剂量标准不统一；剂量范围大•朱砂：镇心安神定惊清热解毒明目•朱砂（药典）：0.1-0.5g•朱砂（教材）：0.3-1g硫化汞二、用药剂量误认为中药毒副作用小，用药剂量随意性大。

如牵牛子苦寒有毒，一般入汤剂3～9g，入丸散1～3g，但有医生处方用量竟达100g以上，患者服后即腹泻，排出粘液样血便，肉眼血尿。二、用药剂量某些药物因素使得剂量难以控制•如蜈蚣，辛温有毒，2005年版《中国药典》中规定的剂量比较严格，为3～5g。但有些单位调配处方以条为基本单位，而蜈蚣小

者仅0.5g，大者可达2g，大小重量相差4倍。•某些其他动物药也存在类似问题息风止痉通络止痛三、用药疗程长期应用某种中药，容易引起药物成分在体内过量蓄积而发生不良反应。如有患者连续42年服用含关木通的龙胆泻肝丸，导致肾衰竭。肾损害三、用药疗程牛黄解毒片慢性砷中毒皮肤

损害皮肤色素沉着、皮肤角化过度、疣状增生、皮肤癌血液系统消化系统泌尿系统砷中毒与长期用药有关三、用药疗程•不仅有毒药物如此，即使一些药性平和的中药长期应用也会导致严重的不良反应。如甘草味甘性平无毒，但长期大剂量服用也会出现水肿、高血压、低血钾等假性醛固酮增多症。四、辨证情况

证：是对机体在疾病发展过程中某一阶段病理本质的概括。辨证：将四诊所搜集的症状、体征及其他资料，在中医药理论指导下进行分析，辨清疾病的原因、性质、部位等，进而，概括判断为某种证候。四、辨证情况中医药学历来强调辨证求因，审因论治。临床辨证失误、用药不

当，甚或不经辨证、随意滥用，是导致中药ADR原因之一。热证误用温热药物，易导致耗损阴津；寒证乱投寒凉药物，易导致损伤阳气。五、组方配伍灵活运用配伍减毒审慎对待配伍禁忌避免组方繁多庞杂五、组方配伍相杀相畏组方中，利用相杀、相畏配伍可降低有毒药物毒性，进而降低ADR发生的可

能性五、组方配伍“十八反”、“十九畏”形成于金元时期，是我国中药配伍禁忌理论的重要内容，但历代本草医籍中也可见到“十八反”、“十九畏”药物同用的实例。作为执业药师，应从安全用药的角度考虑，谨慎对待含有“十八反”、“十

九畏”的处方。如何看待配伍禁忌五、组方配伍中药配伍组方关键在于精巧合法，力图小方轻剂解决问题，尽量避免使用大方。有统计表明，中药不良反应的发生率可能随用药总数的增加而增加。所以，配伍用药以精练为宜，切忌方剂庞大、杂乱。六、中西药合用存在共性，可配伍同用•《医学衷

中参西录》阿斯匹林＋白虎汤•中西药合用治疗“非典”注意区别，审慎配伍•理论体系不同•用药思想迥异•来源区别明显六、中西药合用有机酸含量高的中药（乌梅、山楂等）不宜与磺胺类药物合用。大量的有机酸使尿液偏酸性，使磺胺类药物特别是其乙酰化产物在尿液

中的溶解度降低，易在肾小管中析出结晶，阻塞、损伤肾小管，引起腰痛、少尿、血尿，甚至可能引起急性肾功能衰竭。磺胺类六、中西药合用石膏、龙骨、牡蛎、瓦楞子等含钙的中药不宜与强心苷类西药合用。易诱发强心苷中毒。所以，临床应用强心苷类药物时要避免与含有钙的中药合用，

必须合用时则要减轻用量并密切观察，以防不良反应。强心苷七、煎药方法包煎：粉末或伴有绒毛的药物，宜先用纱布包好，再放入锅中煎煮。例如：旋覆花有毛，服用后吸附食管会引起呕吐；枇杷叶有绒毛，可导致过敏或刺激咽喉。均应包煎。先煎：有毒药物，如附子、天南星；贝壳类和矿物类药物

，如龙骨、牡蛎等，应打碎先煎20―30分钟，再放其他药物。综合示例分析不良反应的发生往往是多因素共同作用下的结果。因此，针对某一特定的中药不良反应事件，应当综合分析，确定其关键因素。以下，以龙胆泻肝丸和中药注射剂为典型示例，进行综合分析。龙胆泻肝

丸及其引发的肾损害龙胆泻肝丸由龙胆、柴胡、黄芩、栀子、泽泻、关木通、车前子、当归、地黄、炙甘草组成。2002年第二期《药品不良反应信息通报》龙胆泻肝丸致肾损害。国家药品不良反应监测中心数据库中，有龙胆泻肝丸引起肾损害的病例报告12例。国内

期刊文献报道70例，27例肾衰竭，43例轻度肾损害。肾损害胞浆毒学说肾缺血学说细胞凋亡学说肾小管上皮细胞转分化学说马兜铃酸的DNA加成物学说马兜铃酸肾损害龙胆泻肝丸致肾损害用法失宜3~6g10~120g剂量过大肾损害

长期服用30~40年龙胆泻肝丸致肾损害汉代《神农本草经》始载“木通”药用《新修本草》《证类本草》《中国药学大辞典》宋代以前木通科五叶木通等入药宋代开始毛茛科川木通入药近代马兜铃科关木通开始药用品种混淆针对马兜铃酸事件采取的主要措施取消了关木通、广防己、青木香的药用标准规定

含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂，严格按处方药管理；增补说明书使用注意内容；肾功能不全者禁用。慎用禁用中药注射剂已成为继马兜铃酸肾病后中药不良反应的热点2005年国家药品不良反应监测中心收到不良反应报告17.3万份，中药占14%,其中中药注射剂引起的不良反应占中药不良反应总数7

5%。前十期《药品不良反应信息通报》中涉及的中药注射剂品种达8种之多，占通报品种总数的21%，占通报中药品种总数的66%。严重过敏反应急性肾功能损害溶血反应《药品不良反应信息通报》提及的中药注射剂严重不良反应安全性受到质疑大分子杂质合并用药原药材成分过敏体质中药注射剂ADR辅料给药剂量

和滴速鱼腥草注射液事件名称总例数严重病例死亡过敏性休克新鱼腥草素钠注射剂84836415鱼腥草注射液449721831114复方蒲公英4000炎毒清注射液0000鱼金注射液139403总计5488258351321988年-2006年5月31日，国家药品不良反应监测中心共收到鱼腥草

注射液等7个注射剂严重不良反应258例。上表数据检索时间：1988年-2006年5月31日国家局采取果断措施从2006年6月1日起暂停含鱼腥草的7种注射液的使用辅料吐温80无论是国产的还是进口的吐温80，均可引发豚鼠和犬的阳性过敏反

应鱼腥草注射液（9个企业，19批次）吐温80含量为0.07%～0.59%表明：不同企业生产的鱼腥草注射液中吐温80的含量相差8倍，使用存在一定随意性总结探讨中药不良反应发生原因和影响因素的目的，

在于有的放矢地制定不良反应预防措施，降低不良反应发生率，提高用药安全性。提高药品质量审慎合理用药关注患者体质加强ADR监测执业药师应履行的职责