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PPT文档演模板2023/4/5XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理XX04李忠德--中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u本次技术交流，主要包括以下方面：uⅠ、中国GMP修订与实施u

一、1988版GMPu二、1998版GMPu三、2010版GMPuⅡ、无菌药品生产工艺设计理念u一、无菌生产的相关法规要求u二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法u三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念PPT文档演模板

XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理uⅠ、中国GMP修订与实施u一、1988版GMPu1988年3月，国家卫生部正式颁布了我国首部《药品生产质量管理规范》。u借鉴了WHO、FDA的标准，企业自愿实施u19

93年2月，国家卫生部在1988年版药品GMP的基础上，颁布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订）u1995年10月1日起，国家对推行药品GMP认证u对取得药品GMP认证证书的药品采取了优惠、优先政策PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订

及无菌药品生产工艺设计理u二、1998版GMPu1998年国家药品监督管理局成立u1999年6月，国家药品监督管理局颁布《药品生产质量管理规范》（1998年修订）及其附录u分为通则和附录两部分，其中附录的内容包括：总则、无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等

部分内容u强制认证政策u国家和省二级药品GMP认证：对高风险的注射剂和生物制品实行国家认证，对风险相对较低的非无菌产品实行省级认证PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u1999年12月--血液制品GM

P认证u2000年12月--粉针剂、冻干粉针剂、大容量注射剂和基因工程产品GMP认证u2002年12月--小容量注射剂生产药品GMP认证u2004年7月1日起未获GMP认证制剂及原料药生产企业被强制停产u2005年12月-

-体外生物诊断试剂GMP认证u2006年12月--医用气体GMP认证u2007年12月--中药饮片GMP认证PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u三、2010版GMPu（一）20

10版GMP修订必要性u我国药品生产安全现状不容乐观u全球经济一体化进程加快，与国际接轨。u国际药品监管组织需要我国提升药品GMP标准u推动我国医药行业长远发展PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u（二）2010版GMP修订核心u目标：建立药品质量管理体系

，将“安全、有效、质量可控”的原则系统地融入到药品GMP中，确保药品的生产质量。u基础：诚实守信。强化了药品GMP与药品注册和上市后监管的联系u标准参照：基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了

欧盟与WHO的相关品GMP要求，原料药附录主要参考了ICHQ7PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u基本篇章：GMP修订涉及基本要求以及无菌药品、原料药、生物制品、血液制品和中药制剂五个

附录n暂不修订：98版药品GMP的另三个附录暂不修订中药饮片、放射性药品、医用气体PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u（三）2010版GMP修订内容u1、药品GMP基本要求

u包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则等14章、54小节、313条，共计约3.2万字PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无

菌药品生产工艺设计理u适用于所有药品的生产u详细描述了药品生产质量管理的基本要求u基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容u涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容u修订强调人员和质量体系的建设u明确提出了质量风险管理的概念PPT文档演模板XX04李忠

德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u2、无菌药品（附录1）u为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据u采用了欧盟和WHO的A、B、C、D分级标准u对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求悬浮粒子的静态、动态监测u浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测u细化了培养基

模拟灌装、灭菌验证和管理的要求u增加了无菌操作的具体要求u强化了无菌保证的措施PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u3、原料药（附录2）u主要依据ICHQ7修订，Q7已为美国、欧盟、日本等主要发达国家采纳并执行。u适合非无菌原料药

及无菌原料药中非无菌生产工序的操作u强化了软件要求u增加了对经典发酵工艺的控制要求u明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u4、生物制品（附

录3）u主要参照了欧盟和WHO的相关GMP标准以及我国2005年着手修订的生物制品附录征求意见稿u重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作区应当有独立的

空调系统；来自病原体操作区的空气不得循环使用；来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能定期检测u强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统（原始、主代、工作）的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP

修订及无菌药品生产工艺设计理u5、血液制品（新增）（附录4）u参照了欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准、2007年血液制品生产整顿实施方案u重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性u涉

及原料血浆的复检和检疫期、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u6、中药制剂（附录5）u提高中药制剂的生

产环境水平：u强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求：如用于无菌制剂的中药提取用水由饮用水变为纯化水；药材清洗水需用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的中药材不得在同一容器中洗涤

；处理后中药材不得直接接触地面，不得露天干燥。毒麻药材分区处理（人和物分开）u对中药材及中药制剂的质量控制项目要求提高u对提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系统回收PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计

理u7、总结u提高了硬件技术水平，加强了环境动态监控u细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足u强化了质量保证体系、质量风险管理以及文件管理u强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系u增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计

理uⅡ、无菌药品生产工艺设计理念u一、无菌生产的相关法规要求u二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法u三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•一、无菌药品生产的相关法规要求•（一）中国新版GMP（2010

年修订）要求•中国GMP（2010年修订）“附录一：无菌药品”对无菌药品的生产环境进行了规定：•·洁净等级•·微生物监测•·洁净区监控PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•••1、无菌药品生产环境的洁净度标准•注意：表中分

为“静态”和“动态”两种状态。洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级35200029000352000029000D级352000029000不作规定不作规定

PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理••2、洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌Cfu/m3沉降菌（φ90mm）Cfu/4小时表面微生物接触碟（φ55mm）Cfu/碟5指手套Cfu/手套A级＜1＜1＜1＜1B级10555C级1005025—D级20010050

—•注：上述标准均为“动态”标准。PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理••3、对洁净生产环境的监测要求•·温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数•·沉降菌、浮游菌、表面接触菌•4、较原98版GM

P标准要求提高之处•·洁净区分级的改变•原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准相当的A/B/C/D级。•·洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九条）•·对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测

。（第十条、第十一条）•5、自净时间（恢复时间）•生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条）•·自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品

生产工艺设计理•6、目前国外无菌药品生产GMP比较表参考标准描述分级ISPE无菌指南环境分级5级7级8级受控未分级（有局部监控）受控未分级（CNC）欧盟GMP附录1第4卷无菌药品的生产（2009年3月生效）（与200

7年出版的PIC/SGMP附录1相似）级别ABCD不作规定静态每立方米最大允许的微粒数量0.5μm352035203520003520000—5μm20（ISO4.8）29290029000—动态每立方米最大允许的微粒数量0.5μm35203520003520

000不作规定—5μm20290029000不作规定—最大活微生物的标准是cfu/m3＜1＜10＜100＜200—PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理参考标准描述分级ISPE无菌指南环境分级5级7级8

级受控未分级（有局部监控）受控未分级（CNC）FDA，2004年10月出版的工业指南；无菌工艺指南动态每立方英尺最大允许的微粒数量0.5μmISO5（Class100）ISO7（Class10000）ISO8（Class10

0000）不作规定见ISPE生物制药的指南浮游菌的标准是cfu/m3110100不作规定—PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法•（一）无菌药品的质量•·质量源于设计•·质量形成于

生产全过程•·无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程•业主单位＋设计单位目标/要求（项目设计）•四单位URS制定•设计确认（

DQ）•安装确认（IQ）•运行确认（OQ）•业主单位性能确认（PQ）•产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV）•商业化生产•持续工艺核查•四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订

及无菌药品生产工艺设计理•（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤•1、确定无菌生产核心区•·无菌生产核心区概念（高风险操作区）•核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。•·如何确定无菌生产核心区？•A、产

品流向•B、容器/包装物流向•C、操作人员•D、工艺设备PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•2、无菌生产典型的核心区•·无菌药品的分装/灌装区•·灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域•·产品/容器在无菌操作区内暴露的区域•·任何与产品

容器相连接的区域•·灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域•·采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域•·容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区•·无菌过滤器的连接、打开和组装区域•·灭菌后的设备的组装PPT

文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制•1、核心区的污染类型•·尘埃粒子污染•·微生物污染PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•2、污染物来源及降低风险的方法污染类型举例

来源（举例）降低风险的方法（消除污染或稀释通风）非活性(微粒)·金属微粒·服装纤维·设备·操作人员的服装·外界空气·供水通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通风或稀释通风系统去除内部污染。·与产品接触部件的清洁和灭菌

·穿和脱工作服区域分开·纯化水系统活性(微生物)·细菌（繁殖体和芽孢）·酵母菌、霉菌·人员·水·外界空气·设备、工具·辅料、活性成分·使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程度的减少或消除对无菌核心区的干扰·用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子·穿和脱工作服区域分开

·溶液的无菌过滤（0.2μm）·用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌内毒素（并不总与空气中的浮游菌有关）·来源某些微生物的细胞膜碎片（通常在水中）·湿的设备更换组件，湿的容器/胶塞暴露的一段时间后限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。·热

的氢氧化纳溶液·干热灭菌（＞250℃），时间依据具体设备制定PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•3、环境污染控制方法•·常规的洁净室技术•·限制进出隔离系统（RABS）•·隔离器•无菌药品生产首选隔离器•

（五）限制进出屏障系统（RABS）•1、限制进出屏障系统（RABS）定义：•使用硬隔断围护结构和空气正压使其内部空间与周围环境分离开来，从而提供隔离组并不密闭的内部环境符合ISO5级（A级）要求的无菌操作系统。PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理

••2、限制进出屏障系统（RABS）分类：•主动型RABS•图1：•被动型RABS•图2：PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•3、限制进出屏障系统（RABS）特性：•RABS并没有专用的设计模式，主要体现“质量源于设计”的特

性：•·硬隔断围护结构：在无菌生产操作和操作人员之间实现完全物理隔离。•·单向气流系统：为关键区域提供5级环境。•·手套口、半身衣和/或自动化装置：用于操作者在灌装操作期间，接触到所有需要触及的围护结构内部区域。•·手套和交叉设置的长袖手套口在安装时应无菌；以

后应适时对手套进行消毒或更换，以最大程度降低生物污染的风险。•·对与产品接触的部件（如液体通道）应进行在线灭菌（SIP）。如不能在线灭菌，应用高压灭菌器对这些部件进行灭菌，并通过适当的程序（如采用RTP）送至RABS中，且在生产前无菌组装。•·如环境监控材料、耗材、容器和胶塞等物料

，应防止无菌表面与非5级环境及人员接触，经传送装置送入。PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•·在开始批次生产之前，采用适宜的杀孢子剂对RABS系统内对所有非产品接触表面进行“高级别消毒”。•·

所在房间的洁净级别至少为动态条件下7级。•·有些工艺可能需要偶尔开门干预操作，因为这种情况增加了对产品的风险，所以要求采用如下措施来维持RABS保护的理念：•-规定在开门干预操作后对非产品接触表面进行适当的高级别消毒。•-采用具有干预操作报警记录的上锁门或互锁门，并强制进行适

当的清场。•-当门被打开时，围护结构中的正压气流进入到外部环境中。应确保没有污染能够进入到关键区域。•-在围护结构外的紧邻区域可能需要适当设置5级区域，以始终保证RABS系统内部的5级环境。这种情况的举例如下：•＞要求在RABS系统外去

除高压灭菌包装的无菌设备的装配。•＞要求开门干预操作的所有设备界面（例如某些粉剂灌装操作）PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•（六）隔离器•1、隔离器定义•能够以无任何妥协的、连续的方式将其内部与周围

环境隔离开来，内部符合ISO5级（A级）条件的净化装置。•2、隔离器分类•图3：正压密闭型隔离器•图4：正压开放式隔离器•图5：负压密闭型隔离器PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理••（七）传统洁净室、限制进出

屏障系统和隔离器系统比较•1、传统型无菌洁净室：灌装设备与无菌操作人员的操作同处一个洁净室环境，人员与生产环境隔离有限（如柔性塑料软帘），产品和与产品接触的暴露区域采用A级层流保护。•2、关于压差：隔离器内部与环境有固定压差。RABS

系统采用正压空气气流方式达到空气动力学隔离，无规定的压差。•3、关于消毒：隔离器采用可重现的自动化系统（过氧化氢），RABS采用人工消毒方式（杀孢子剂）•4、综合对比表•传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器设计中需考虑的问题PP

T文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•问题传统洁净室（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统（RABS）隔离器系统隔离程度·通过房间压差和洁净室更衣系统进行隔离·优于洁净室·优于其它技术

设施初始成本·作为参考点·成本可能高于传统洁净室。·与设备相关成本较高被动型系统在较高的洁净环境中的占地面积较大·隔离器设备可能较为昂贵·厂房投资和运行成本可大降低设施交付时间·作为参考点·建造基础设施耗时较长·设施运行工作较复杂·涉及更多项目元素和供应商·设备更

为复杂·设施的占地面积大大降低（不需要无菌更衣室等）PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•问题传统洁净室（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统（RABS）隔离器系统确认障碍·作为参考点·

相应问题已经充分确定并易于解决·相应问题已经充分确定并易于解决确认时间·作为参考点，6到9个月·典型的为6到9个月，但可能更长·典型的为6至9个月，但可能因去污染程序开发和验证而更长·较长的时间周期是其内在要求的反映而不是存在任何无法克服的技术障碍运行成本·作为参考点·可能稍高于传统洁净室·

比洁净室成本约低75%，主要与空调系统运行费用相关·其它节约费用包括洁净服、供应品、人力、环境监控PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•问题传统洁净室（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统（RABS）隔离器系

统操作障碍·人员依赖性高·对于已确定工艺的改动很小·已知的设备实体·易于从之前运行模式转换·与隔离器相比易于从现有生产线进行改进·需要新部件·必需改变旧模式环境处理·由穿洁净服的人员进行去污染操作·可重现性和验证不稳定·由穿洁净服的人员采用杀孢子剂进行高级别消毒·可重现性和验证不

稳定·使用杀孢子剂通过自动化程序进行可重现的去污染操作·可以验证对人员的影响·严重受人员影响·在进行开门干预操作时环境隔离效果不如隔离器。·生产有害产品时对操作人员的保护有限。·更远离关键区域·生产有害产品时隔离器提高了操作人员的

安全性·隔离器存在的风险比RABS低PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•问题传统洁净室（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统（RABS）隔离器系统生产线运行·污染的风险取决于洁净服和人员的行为·与

传统洁净室技术相比大大降低了污染的风险。·由于RABS系统缺乏确定的压差，而是通过气流来克服这一点，因此（相比较而言）隔离器系统能够更进一步地降低风险。·因可实现完全且不间断的环境隔离而使得污染风险更低清洁·人工·在处理有害产品时比较困难·对有害产品清洁方面要安全得多·可进行完全的在位清洗

（CIP）复杂性·作为参考点·系统的复杂性通常比隔离器更低·更容易对传统洁净室工艺设备进行改造·要求更多的控制、设备和仪表·去污染操作需要增加额外的部件·系统和控制集成问题会非常重要PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及

无菌药品生产工艺设计理•问题传统洁净室（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统（RABS）隔离器系统生产转换·作为参考点·生产批次、部件更换简便·产品更换时更求内部清洁·转换过程中生物污染的风险升高·生产批次、部件更换相对简便·产品更换时要

求内部清洁新颖性·作为参考点·很小·有些公司几乎没有隔离器·有些公司具有大量经验尚未确定的问题·作为参考点·与隔离器相比容易实施·技术仍在发展·有危险的新产品采用隔离器可能更具有优势·一旦完全投入运行能力更强·更新的一种技术仍在发展·有危险的新产品采用隔离器可

能更具有优势有害产品的密闭可能性无·有限·非常好PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•问题传统洁净室（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统（RABS）隔离器系统法规前景·越来越不被接受。·不再是设计首选。·公认对传统洁净室设备而

言是很大的进步，但是在产品隔离方面不能与隔离器相比。·公认为高级行业展望·不再是大型制药公司的设计选项。·很大程度上已经确证有有局限·不确定因素较少就等于风险降低·接受度和使用率越来越高。·学习曲线问题

（熟能生巧）导致初期成本增加和启动时间延长。PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理•三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念•（一）关于粉针生产线•1、传统的一拖多模式•粉针灌装机进出的传递带易交叉，无法进行有效的A级保护。•2、新建车间设计要求：最多采用

一拖二•采用平面设计模式，使传送带上小瓶能全程A级保护。•图6PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理u（二）新版GMP关于轧盖的要求1、中国新版GMP（2010年修订）对轧盖的环境要求：·B级背景下的A级：处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或

灌封）、分装、压塞、轧盖等。注：①轧盖前产品视为处于未完全密封状态。②根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行了，A级送风环境应当至少符合A级的静态要求。2、欧盟GMP要求，附录

1第120条：·小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作的方式完成，也可在无菌区之外以洁净的方式完成。在后一种情况下，小瓶应当在A级条件保护下，直到离开无菌操作区域，此后，压塞的瓶子应当在A级空气供应的

保护下，直至完成轧盖操作。PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理3、轧盖的风险控制（1）布置优化·轧盖操作区与灌装操作区分开·增加单独的吸风装置·轧盖区相对灌装区负压·轧盖人员单独更衣·小瓶由灌装至轧盖过程中全程A级送风环境保护（2）轧盖

的洁净环境确定轧盖设置在C级区条件：·具有西林瓶缺塞和移塞探测及剔除装置，A级空气保护轧盖设置在B级区条件：·铝盖灭菌，轧盖机带除尘排风装置（3）采用新型铝盖：·直接在冻干完毕后的压塞过程中扣紧铝盖（B1OCORP公司）PPT文档演模板XX04李忠德中

国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理4、新术语-A级空气供应（GradeAAirSupply）·A级送风：空气通过HEPA过滤器过滤；·静态下达到A级区非活性微粒标准；·通过发烟试验证明对小瓶的有效保护，没有房间空气的夹带；·无单向流要求，但应当有空气流速的限值且是合理的。PPT文档演模板X

X04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理（三）关于B级区器具清洗、干燥、灭菌1、新版GMP第85条要求：已清洁的生产设备应当在清洁、干燥环境下存放。·如有干燥设备无争议·采用房间洁净送风干燥则需验证。

2、B级区器具清洗、灭菌后的保存条件·器具清洗后存放时间较长时（具体时间需验证）需层流保护·灭菌后存放需层流保护（即使有呼吸袋包装）PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理（四）物料进入B级区消毒方式·紫外隧道·液体化学

消毒剂（带层流传递窗）·气相过氧化氢（VHP）·电子束（食品和医疗器械使用较多）物料进入B级区表面消毒效果需经过无菌区生物污染控制验证PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计

理（五）无菌区最大污染源——人员污染1、操作人员的风险·操作人员身上会散发大量的微粒·操作人员散发的微粒含有大量的微生物·操作人员是无菌生产核心区内的最大污染源，也是最难控制的污染源2、操作人员产生的微粒数（

≥0.5μm）·最大-繁重的劳动，106个/s·穿普通衣服走路，105个/s·穿洁净工作服，小心的走路104/s～105个/s·穿着完好的洁净工作服，小心的走路，104个/sPPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理3、操作人员四周的微粒产生对洁净区的影

响·人员活动占据的空间=2×3×6=36ft3·人体平均占有的空间=18ft3·实际空间体积=18ft3·假设开始时的洁净度是100级，也就是每立方英尺含0.5μm微粒100个；·假设人体释放的0.5μm微粒数P=1×104个/s·经过18秒后，该

空间将含有18×104=180000个微粒，此时每立方英尺空间含有的微粒数=180000/18ft3=10000个，也即10000级。·经过3分钟（180秒）后，该空间的微粒数将达到180×1×104=180000

0个。·该空间的微粒数将超过100000级·洁净区内人员四周的环境是最差的环境减少人工干预和人工干预方式至关重要PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理4、操作人员的风险控制·操作人员进出无菌生产核心区，必须遵循严格的更

衣程序·中国GMP（2010年修订）对操作人员进出洁净区域，有许多具体的要求（新版GMP附录1：无菌药品，第十九条～第二十七条、第三十条）GMP对洁净更衣的要求·第十九条洁净区的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。（人数控制）·第二十三条应当按照操作规程更衣和洗

手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。（程序控制）·第二十六条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当确保其不携带有污染物，不会污染洁净区，应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。（工衣洁净控制）·PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无

菌药品生产工艺设计理·第二十七条洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。（人数控制和规范操作）·第三十条应当按照气锁方式设计更

衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。（更衣室设计要点：更衣分段

、气锁设计、更衣分级、退出通道。）PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理（六）洁净室环境控制参数1、温度·人员舒适18～22℃（与操作强度及洁净服厚度有关）·满足产品要求，无特殊要求时美国USP建议15～25℃2、相对湿度·人员舒适度20～50%·超过70%易滋

生霉菌·通常情况45～60%（还需考虑产品要求和运行成本）3、压差·不同洁净区压差10pa（设计建议12.5pa）·压差保障的重要措施——气锁及压差报警·气流流向更加重要·对隔断和吊顶而言，35pa压差需要考虑结构的密封和稳定问题。PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生

产工艺设计理4、HVAC系统值班运行方式·对于无菌区，HVAC需全风量连续运行·对于无菌辅助区，可采用值班风机运行模式·对于口服制剂等，保障洁净区物料存放要求是重点5、洁净区的换气次数问题·D级：15～20次/hr·C级：20～30次/hr·B级：35～70次/h

r·A级：流速控制0.45M/S±20%·对于无菌区而言，气流流型与换气次数同样重要（软件模拟）PPT文档演模板XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理（七）无菌室消防设施问题探讨·火警探测：排风管中安装吸气式火警探测

器·应避免在核心区内设置喷淋头和消火栓。·无菌核心区的应急疏散门尽量采用固定玻璃（传统应急疏散门无法密封，极易通过门缝造成污染）。·气锁间互锁门紧急情况下应有解锁功能。PPT文档演模板2023/4/5XX04李忠德中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理演讲完毕，谢谢听讲!再见，seeyoua

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