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治疗药物监测课件第二十章治疗药物监测目录目录一、概述二、药物代谢动力学基础及主要参数的应用三、治疗药物监测的标本处理四、治疗药物浓度测定的常用方法五、需要进行治疗药物监测的主要药物◆掌握◼治疗药物监测的目的和意义；治疗药物监测常用样品的采集和处理；治疗药物的常用测定方法◆熟悉

◼临床中需要进行TDM的主要药物类型；TDM在临床中的应用价值；药物代谢动力学基础及有关参数的应用◆了解◼给药方案个体化的实施学习要求学习要求第一节概述一、治疗药物浓度监测目的及意义二、药物在体内的基本过程三、血药浓度与药物效应四、治疗药物监测与给药方案个体化内容提要内容提要◆治疗药物监测（the

rapeuticdrugmonitoring，TDM）◆化学和临床药理学的一个分支，应用现代先进的体内药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应的一门应用性学科一、治疗药物监测目的及意义治疗药物监测目的及意义

1.TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化——TDM的最主要用途2.对于出现药物过量或中毒，可通过TDM明确诊断，筛选出中毒药物。TDM可为判断中毒程

度并为制定治疗方案提供依据；同时可进行药物过量时的临床药理学研究3.确定患者是否按医嘱服药，提高用药的依从性一、治疗药物监测目的及意义治疗药物监测目的及意义二、药物在体内的基本过程◆吸收（血管内给药除外）◆分

布◆生物转化◆排泄药物在体内的基本过程（一）药物吸收（drugabsorption）◆定义◼药物从给药部位进入体循环的过程。血管外注射给药时，药物主要通过毛细血管内皮细胞间隙，以滤过方式迅速进入血液◆影响口服药物吸收的主要因素◼药物理化性质◼药

物制剂的性质◼胃肠道功能与胃肠血流动力学状态◆首过消除”（firstpasselimination）药物吸收（drugabsorption）（二）药物分布（drugdistribution）◆定义◼药物随血液循环输送至各器官、组织，并通过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内的过程◆影响药物在

体内分布的主要因素1.药物的理化性质2.药物与血浆蛋白的结合3.特殊的膜屏障4.生理性体液pH差异5.主动转运或特殊亲和力药物分布（drugdistribution）（三）药物生物转化（drugbiotransformation）◆定义◆机体对药物进行的化学转化和代谢◆药物的生

物转化具有双向性1.药物灭活2.药物活化◆药物生物转化在个体存在较大的差异药物生物转化（drugbiotransformation）（四）药物排泄（drugexcretion）◆定义◼药物及其代谢物排出体外的过程◆

药物排泄的途径◼经肾脏随尿排出主要途径◼随胆汁进入肠腔再随粪便排出体外◼挥发性气体药可由肺排泄药物排泄（drugexcretion）（四）药物排泄（drugexcretion）◆药物排泄的途径◼经汗液排出◼经乳汁中排泄◼药物的生物转

化和排泄，两过程统称为药物消除药物排泄（drugexcretion）三、血药浓度与药物效应剂量、血药浓度与药物效应的关系及其影响因素血药浓度与药物效应四、治疗药物监测与给药方案个体化TDM最主要的用途是为单个

患者设计给药方案（一）需考虑进行TDM的药物◆TDM最佳候选药物，须符合以下一项或多项1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物2.需长期治疗的药物3.血药浓度与临床反应存在密切相关性的药物4.药代动力学的个体内或个体间差异大的药物5.缺乏与治疗结果相关的生物标志物的四、治疗药物监测与给药

方案个体化TDM最主要的用途是为单个患者设计给药方案（一）需考虑进行TDM的药物◆TDM最佳候选药物，须符合以下一项或多项6.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药7.具有非线性动力学特性的药物8.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物

9.常规剂量下出现毒性反应的药物常考虑进行TDM的药物分类药物强心苷地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因胺等抗癫痫药苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸、乙琥胺抗抑郁药丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制剂环孢素A、他克莫司(FK5

06）、雷帕霉素、骁悉、FTY720平喘药茶碱β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等抗生素氨基糖苷类、万古霉素、庆大霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等1.有客观而简便的观察其作用指标的药物2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物3.短期服用、

局部使用或不易吸收进入体内的药物（二）不必进行TDM的药物不必进行TDM的药物（三）给药方案个体化的实施1.患者已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医师与实验室人员共同制定药物的试验剂量和给药时间间隔

，即确定给药方案2.根据药代动力学参数计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血样本，测定血药浓度，求出有关的药代动力学参数，同时观察临床疗效3.根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量

给药方案个体化的程序给药个体化程序图（三）给药方案个体化的实施给药方案个体化的程序第二节药物代谢动力学基础及主要参数的应用◆药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药动学◆广义药动学◼研究药物的体内过程即机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄四个过程及其量变规律◼狭义药

动学◼以数学模型和公式，研究体内药物随时间的量变规律概述概述◆建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算出有关药动学参数◆应用上述动力学模型、表达式和药动学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性药动学用途药动学用途一、药物代谢动力学模型◆为了定量研究药物

体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型药动学模型定义一、药物代谢动力学模型◆常用的有◼房室模型◼非线性药物消除动力学模型◼生理药代动力学模型◼药理药代动力学模型◼统计矩模型药动学模型定义◆房室模型（compartmentmodel）◼为了研究药物动力学特征，把机

体看成由一个或几个房室组成的系统。即把药物转运速率常数相同或相近的器官、组织归纳为同一个房室◼同一房室内各部分的药物处于动态平衡。实际上房室仅是按药物转运动力学特征划分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定结构或成分（一）房室模型房室模型◆房室模型

（compartmentmodel）◼同一房室可由不同的器官、组织组成，而同一器官的不同结构或组织，可能分属不同的房室◼不同的药物，其房室模型及组成均可不同◆运用房室模型可将机体视为由一个或多个房室组成的系统，从而将复杂的分布过程模型化

（一）房室模型房室模型1.单房室模型◆最简单的药物代谢动力学模型◆将机体视为一个均匀的单位，假设给药后药物立即且均匀分布至全身各体液和组织中，并以一定的速率从该室消除◆药物如经静脉注射入体，无吸收过程，其血药浓度-时间曲线为一指数曲线，转换成lgC对时间

t作图，则为一直线单房室模型单房室模型的药–时曲线（静脉给药）1.单房室模型单房室模型2.二房室模型◆将机体视为两部分，并假设药物首先以很快的速度分布到中央室，在该室中瞬间达到动态平衡，然后再以较缓慢

的速度分布到周边室◆药物只从中央室消除，且是不可逆过程◆药物在中央室与周边室之间是可逆转运二房室模型二房室模型及其药–时曲线（静脉给药）2.二房室模型二房室模型◆消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列

微分方程表示◆式中C为药物浓度，t为时间，k为消除速率常数，n代表消除动力学级数◆当n＝1时即为一级消除动力学，n＝0时则为零级消除动力学。药物消除动力学模型即指这两种（二）消除动力学模型=tCdd-kCn消除动力学模型◆最主要特点◼药物浓度按恒定的比值减少，

即恒比消除1.一级消除动力学◆表达式为kCtC−=dd积分得eCCkt0=−一级消除动力学◆最基本特点◼药物浓度随时间以恒定量（k）衰减，即恒量消除◆必需指出，并不是某药固定按一级或零级动力学消除。苯妥英、阿司匹林、氨茶碱等药物存在这种消除动力学

模型转换2.零级消除动力学◆N=0,表达式为积分得ktCC−=0ktC−=dd零级消除动力学二、单室模型一级消除动力学（一）单剂静脉注射eCCkt0=−tkCC2.303lglg0−=◼式中k为消除速度常数◆血药浓度

的数学表达式为不同方式单剂用药的血药浓度-时间关系曲线二、单室模型一级消除动力学（一）单剂静脉注射◆k表示单位时间消除的药量与该时间内体内药量之比，指体内药物从测量部位消失的速度，由药物的生物转化和排泄过程所决定◆k是反映体内药物消除快慢的重要参数，k值越大，表明药

物消除越快◆一个药物的k存在个体间差异，但对同一个体来说，k一般是恒定的1.消除速率常数消除速率常数（eliminationrateconstant,k）◆t1/2表示体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间◆当t=t1/2时，C=C0/2，t1/2=0.693/k◆半寿期恒定不变，是一级消除动力

学的又一特点◆药物的消除半寿期存在个体间差异，且同一个体在不同病理状况下半寿期也会改变◆消除半寿期是疾病状态下调整给药方案的重要参考依据2.消除半寿期（t1/2）消除半寿期（t1/2）◆V是为了用血药浓度计算体内药量

而引入的比例常数。药物分布平衡后，体内的药物按血药浓度均匀分布所需要的容积◼V=Xt/Ct=X0/C0◼（式中Xt为t时间的体内药量，X0为注射量；Ct为t时间的血药浓度，C0为刚注射完时的血药浓度）◼单位为体积单位L或体积单位L/kg体重3.表观分布容积表观分

布容积（apparentvolumeofdistribution,V）◆V表示给药剂量或体内药量与血药浓度的一个比值◆V是一理论容积，无直接的生理意义，并不代表真实的容积◆V仅取决于药物本身的理化性质，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合度3.表观分

布容积（V）表观分布容积（V）◆AUC指血药浓度-时间曲线下所围的面积。◆单位为浓度单位×时间单位。◆AUC代表一次用药后药物的吸收总量，反映药物◆的吸收程度。◆AUC主要用于测定生物利用度，以及用于其他药◆物动力学参数的计算。◆AUC常用积分法公式和梯形法计算。4.药-时

曲线下面积药-时曲线下面积（areaunderthec-tcurve,AUC）◆表示药物从机体内清除的药物动力学参数◆定义为单位时间内机体清除药物的表观分布容积◆单位为ml/min◆DC表示从血中清除药物的速率，反映药物排泄器官

和代谢器官消除药物的能力，受器官血流量、药物与血浆蛋白结合程度和器官的功能状态等多种因素的影响◆Cl总=Cl肝+Cl肾+Cl肺+Cl其他5.药物清除率（drugclearance,DC）药物清除率（drugclearance,DC）•恒速静脉滴注用药为危重病症治疗中

常用的方法。•其药-时关系表达式为：（二）恒速静脉滴注式中R0为滴注速度，k为消除速率常数，t为滴注时间)1(0eVkRCkt−−=◆Css是指从体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度◆血药浓度将维持在坪值或波动在一定范围内（多剂

用药时）◆当滴注时间t→∞时1.稳态血药浓度ekt−→0，VkRCss0=◆上式中R0、k、V均是常数，故血药浓度亦为常数，即达到稳态浓度Css。稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentratio

n,Css）◆达到Css至少需6个半寿期的时间◆对于半寿期长的药物为能立即达到治疗药物浓度则首先给一个负荷剂量D◆D=Css·V2.负荷剂量（loadingdose,D）负荷剂量（loadingdos

e,D）（三）血管外单剂用药◆包括肌内、皮下、口服等方式◆既存在药物从用药部位以一级动力学方式吸收入血液中，也同时存在药物从血液中以一级动力学方式消除◆其药-时关系表达式为)()(aa0aeekkVXkF

Ctkkt−−−−=式中：F为生物利用度Ka为吸收速率常数；X0为用药量血管外单剂用药•又称吸收分数（absorptionfraction,F），指血管外用药时，药物被机体吸收进入体循环速度和程度•包括生物利用程度（extentofbi

oavailability，EBA）与生物利用速度（extentofbioavailability，RBA）1.生物利用度生物利用度•单位时间内机体从用药部位吸收的固定比值•单位为时间的倒数•反映药物被吸收的快慢2.吸收速率常数（ka）吸收速率常数（ka）

3.达峰时间（tp）•血管外用药时，其血药浓度首先上升，达到某一浓度后转为下降•达到最高血药浓度所需的时间即tp3.达峰时间（tp）4.峰浓度（Cmax）•血管外用药时所能达到的最大浓度4.峰浓度（Cmax）三、多剂重复用药的消除动力学（一）多剂量函数及多剂用药的药-时关系表达式

◆多剂量函数（r）◼多剂用药时，给药时间间隔τ和用药次数n，对体内血药浓度或药量影响的通用函数表达式eeriiknk−−−−=11ki代表消除速率常数或吸收速率常数eink−当nτ≥6t1/2时,erik−−=11，则多剂用药稳态函数式eeVXee

CCktkktk−−−−−=−=)11()11(00ss)1111()(aaa0asseeeekkVXkFCtkkktk−−−−−−−−=)1()1(lg303.2aaaekekkkt'kkp−−−−−=◆多剂静脉用药◆多剂血管外用药◆多剂稳

态达峰时间三、多剂重复用药的消除动力学（一）多剂量函数及多剂用药的药-时关系表达式多剂用药时的药-时关系曲线示意图三、多剂重复用药的消除动力学（一）多剂量函数及多剂用药的药-时关系表达式（二）负荷剂量（D）eXDk−−=10)1)(1(a0eeXDkk−−−−=◆静

脉注射，式中X0为拟使用的固定剂量◆首剂使用按上述公式计算得的D，再按恒定剂量X0和间隔时间τ用药，即可在首次用药后便达到稳态浓度范围，并维持该浓度◆血管外用药◆对半寿期较长或急需迅速发挥疗效的药物，需使用负荷剂量负荷剂量（D），式中X0为拟使用的固定剂量

四、非线性动力学消除◆体内药物浓度超过了生物转化酶系的最大催化能力，可用描述酶促反应动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率，即CKCVtCmm+−=ddVm为最大消除速度，Km为米氏常数◼当C<<Km时kCtC−=ddmmKVk=◼当C>>Km时mddVtC−=非线性动力学消

除kCVKVCt−+=mmm0693.021/2)2(AUC0mm00CKKC+=→→=00AUC693.02/1tXFV◆与一级消除动力学不同，非线性动力学消除时，半寿期、表现分布容积等参数均是随血药浓度而改变的变量其他药动学参数的计算式其他药动学参数的计算式ssmssmCKCVR+

=RVRKC=mmss◆当用药速度（R）恰好等于药物自体内消除的速率时，可得◆只要知道Vm和Km，便可计算非线性动力学消除的药物达到某稳态浓度Css所需的用药速度R；或按某用药速度R所能达到的稳态浓度Css其他药

动学参数的计算式其他药动学参数的计算式第三节治疗药物监测的样本处理第三节治疗药物监测的样本处理一、常用样本二、取样时间三、样本预处理治疗药物监测的样本处理在TDM工作中可检测的样本有◆血浆◆血清◆唾液◆尿液◆脑脊液第三节治疗药物监测的样本处理一、常用样本（一）血浆（二）血清（三

）唾液常用样本（一）血浆◆血浆样本短期保存可置4℃冰箱，长期保存则置-20℃冰箱。血样采集后应及时离心分离，血浆若有溶血，则不能供测定用（二）血清一、常用样本常用样本（三）唾液◆主要适用于◼已知唾液药物浓度与血药浓度比值较恒定的药物◼在唾液与血浆间能较快达到分布平衡的药物◼本身或同时使

用的药物无抑制唾液分泌的M胆碱受体阻断作用◆可用唾液作为TDM的药物◼对乙酰氨基酚、水杨酸类、苯妥英、苯巴比妥、氨茶碱、锂盐等一、常用样本二、取样时间◆一般原则达到稳态血药浓度后取样◼恒速静脉滴注时达稳态后，任何时间取样◼多剂量间隔用药时，根据实际需要确定取样◼长期用药时，在给药前（

谷浓度）取样◼观察药物是否达中毒浓度，在峰值时取样◼诊断急性药物中毒，应立即取样（一）计算个体药代动力学参数（二）计算个体药代动力学参数1.在血药浓度-时间曲线中每个时相取样不少于3～4点，在曲线有关相转折点附近至少有2个点2.消除相取样时

间尽量长，一般应到3～5个半寿期计算个体药动学参数的取样时间的原则三、样本预处理（一）去蛋白1.沉淀离心法2.层析法3.超滤法4.超速离心法（二）提取1.液-固提取2.液-液提取样本预处理第四节治疗药物浓度测定的常用方法•光谱法•色谱法•免疫化学法治疗药物浓度测定的常用方法

第四节治疗药物浓度测定的常用方法一、光谱法◆优点◼所需仪器在一般临床实验室具备，检测成本低，技术简单，便于推广光谱法一、光谱法◆优点◼快速◼方法简便◆缺点◼灵敏度较低◼特异性差◼易受内源性物质、代谢产物、联合使用药

物的干扰（一）紫外/可见分光光度法•优点–选择性较高–灵敏度较高•缺点–多数药物不能发射荧光，样品需经衍生处理后才能测定（二）荧光分光光度法一、光谱法二、色谱法◆高效液相色谱法（HPLC）◆气相色谱法（GC）◆液相色谱-质谱联用（HPLC-MC）◆色谱法的主要特点是各组分经分离后测

定，专一性好，分辨率、准确性、灵敏度高，且可同时测定多种药物色谱法高效液相色谱法◆本法是最常用的方法◆样品处理简单，多数样品只需简单去蛋白处理就可直接进样测定◆应用范围广，除地高辛、锂以外的药物几乎都可以应用该方法◆重复性好，若用内标法定量，可消除样品处理中的误差，CV一般小于5%◆为TDM

的推荐方法，且常作为评价其他方法的参考方法高效液相色谱法气相色谱法◆分析的对象须是低沸点、易气化、热稳定性好的化合物◆体液样品需经提取、浓缩、衍生化等预处理过程才能进样测定◆与HPLC相比较，其应用范围窄、样品处理复杂，在TDM中应用不太广气相色谱法HPLC-MC◆利用HPLC分

离，MC检测，比HPLC中的紫外、荧光检测器定量专一性更好、准确性更高，结果更可靠◆仪器昂贵，样品检测成本高，一般的临床实验室难以配置，在TDM中应用受限HPLC-MC三、免疫化学法◆酶免疫法◆荧光免

疫法◆化学发光免疫◆放射免疫法——很少使用免疫化学法•荧光免疫分析法–灵敏度高、重现性好、速度快，在TDM中被广泛应用，特别适合于急救和常规监测•酶免疫法–灵敏度较荧光免疫法低，但已可满足绝大多数药物TDM的要求，酶标仪、生化分析仪等可检测标记物，易推广应用三、免疫化学法免疫化学法四、其他技术

1.毛细管电泳技术（capillaryelectrophoresis,CE）◆微量、高效、灵敏并可进行自动化检测◆一次同时完成样本中多组分分离、检测◆分离效率和灵敏度较HPLC更高◆几乎不消耗溶剂，通过改变缓冲液、检测器及其他电泳条件，应用范围更广2.抑菌

试验◆曾用于体液中抗菌药物浓度测定◆仅为分级式半定量，且特异性、灵敏度、重复性都差◆现已淘汰四、其他技术第五节需要进行治疗药物监测的主要药物TDM的临床应用1.有效监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，提高疗效和减

少不良反应2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因3.确定患者是否按照医嘱服药TDM的临床应用一、强心甙类◆毒毛花苷K◆去乙酰毛花苷（西地兰）◆地高辛◆洋地黄毒苷目前供临床使用的主要有地高辛◆治疗药物浓度范围窄◆个体差异大◆药效

强◆作用机制复杂◆治疗剂量接近中毒剂量◆用量不足与剂量偏高的临床表现很相似◆国内外公认的常规监测药物地高辛◆治疗各种伴有心衰的心脏病，对有水肿的充血性心衰、室上性心动过速、早搏及心房纤颤等更有效◆地高辛血清治疗浓度参考区间成人为0.8～2.0μ

g/L，安全范围极小◆当血药浓度超过1.5μg/L便有部分患者出现毒性反应◆超过2.0μg/L后，毒性反应的发生率呈指数式急剧增加（一）药效学及血药浓度参考区间地高辛药效学及血药浓度参考区间◆片剂的生物利用度约60%～80%◆酊剂可达80%～1

00%◆影响片剂生物利用度的主要因素◼颗粒大小和溶出度◆片剂生物利用度差异很大，长期服用，最好坚持用同一厂家同一批号产品（二）药动学地高辛药动学◆分布属二房室模型，TDM取样时间应选在消除相◆地高辛在体内代谢少，肾功能不全患者服用地高辛易中毒◆地高辛表观分布容积为610L/kg，消除

半寿期成人为36小时◆血浆蛋白结合率低，为20%25%◆长期口服给药后，57天达到稳态血药浓度（二）药动学地高辛药动学1.病理状态（三）其他影响血药浓度的因素◆肾功受损患者，地高辛清除率下降，血药浓度升高◆甲亢患者

地高辛吸收减少，血药浓度降低◆甲减者血药浓度升高，并极易中毒◆低钾、镁血症和高钙血症时，治疗浓度内即可发生严重心脏毒性地高辛◆同时使用奎尼丁、钙拮抗剂、胺碘酮、普罗帕酮等心血管系统药，可致地高辛血药浓度升高◆奎尼丁可使90%以上患者的地高辛血药浓度升高1倍以

上，与两种药在肾小管排泌和组织结合上的竞争性抑制有关。而两者在治疗心房纤颤时常联合使用，这是极其危险的◆用广谱抗生素、螺内酯和呋塞米等利尿药、环孢素等亦可致地高辛血药浓度升高◆同时使用苯妥英钠等肝药酶诱导剂，地高辛血药浓度下降（三）其他影响血药浓度的因素2.药物相互作用地高辛◆地高辛TDM样

本一般均用血清◆连续用药10天以上达稳态后某次用药前取样◆若达稳态前已出现毒性作用，应立即采血◆一般都采用免疫法测定（四）检测技术地高辛检测技术二、抗心律失常药◆主要有◼奎尼丁以奎尼丁为例介绍◼利多卡因◼普鲁卡因胺◼异丙吡胺抗心律失常药（一）药效学及血

药浓度参考区间◆典型的Ⅰa类抗心律失常药，治疗各种快速性心律失常◆最常用的口服抗心律失常药物之一◆用于长期预防室性和房性期前收缩以及房颤转为正常窦性节律后的维持治疗◆血药浓度参考区间为3~6mg/L◆大于8mg/L

时会出现中毒◆治疗指数低，约1/3的患者发生不良反应奎尼丁药效学及血药浓度参考区间（二）药动学◆生物利用度45%98%，个体差异大◆蛋白结合率为70%80%，表观分布容积为0.47L/kg◆口服后30min起效，13h达到最大作用，持续约6h◆成人半寿期为6

8h，小儿为2.56.7h奎尼丁药动学（二）药动学◆经肝代谢，其代谢物主要为3-羟奎尼丁、2-氧奎尼丁和O-去甲奎尼丁，三种代谢物都具较强的药理活性◆主要经肾脏排泄，其中以原形药的形式排出占总用药量的10%20%◆尿液酸化有利于药物排泄，尿液碱化排泄

减少奎尼丁药动学（三）检测技术◆荧光分光光度法◼测定奎尼丁简便、快速、灵敏度较高◆HPLC法◼分正相色谱法与反相色谱法，尤以反相色谱法最常用◼可满足血浆样品的直接进样分析奎尼丁检测技术◆苯妥英以苯妥英为例介

绍◆苯巴比妥◆卡马西平◆乙琥胺◆丙戊酸钠◆氯硝西泮◆地西泮◆扑米酮三、抗癫痫药抗癫痫药（一）药效学及血药浓度参考区间◆癫痫大发作的首选药物◆可治疗外周神经痛，对三叉神经痛疗效较好，对坐骨神经痛也有一定疗效◆治疗强心甙中毒所致的心律失常，效果

好◆血药浓度参考区间为1020mg/L◆中毒反应与癫痫发作有时难以区别苯妥英药效学及血药浓度参考区间（二）药动学◆口服后被动扩散吸收，达峰时间312h，吸收可持续48h◆吸收后迅速分布，分布容积平均为0.7L/kg◆与血浆蛋白结合率高，约为88%92%◆脑组织中的药

物浓度与血浆中浓度相近◆脑脊液及唾液中药物浓度约为血浆浓度的10%苯妥英药动学（二）药动学◆在肝代谢，最终由尿排出◆属非线性动力学药物；低剂量时以一级动力学消除；剂量超过肝药酶代谢能力时，以零级动力学消除◆没有相对恒定清除率、半寿期及达稳态时间◆消除半寿期

成人为1830h，达稳态时间514天苯妥英药动学（三）其他影响血药浓度的因素1.药物的互相作用2.血浆蛋白结合率的改变3.肝功能状况其他影响血药浓度的因素（四）检测技术◆HPLC法◼最主要的特点是可同时完成多种组分的测定，可

同时检测5种常用抗癫痫药◆紫外分光光度法◼操作步骤多，无法完全排除代谢物干扰，但灵敏度、线性范围均可满足要求，并且成本低，仪器较普及苯妥英检测技术（四）检测技术◆均相酶免疫分析法及荧光偏振免疫分析与HPLC有良好相关性，可根据

条件选用苯妥英检测技术四、抗情感性精神障碍药◆丙咪嗪◆去甲丙咪嗪◆去甲替林◆阿米替林◆多虑平（一）三环类抗抑郁药•通过抑制脑内突触前神经细胞膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取•增加突触间隙内上述单胺递质的

浓度而发挥抗抑郁症作用•治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关1.药效学（一）三环类抗抑郁药•脂溶性高，口服后吸收快而完全，生物利用度不一•血液中的三环类抗抑郁药90％与血浆白蛋白、脂蛋白、α1-酸性糖蛋白结合，游离药物能迅速分布至各组织•经

肝代谢，由肾脏排泄•常用剂量下，药物消除均属一级动力学•对代谢物仍有药理活性者，判断药效持续时间不能仅凭原形药的消除半寿期2.药动学及血药浓度参考区间（一）三环类抗抑郁药常用三环类抗抑郁药药动学参数与血药浓度参考区间*原形药

和有活性的去甲基代谢物总浓度丙咪嗪去甲丙咪嗪去甲替林阿米替林多虑平生物利用度（％）26-6833-6846-5656-7017-37血浆蛋白结合率(％)89-9490-9393-9682-96＞90表观分布容积（L/kg）9-2126-421

4-226-1012-28原形药半寿期（h）10-1613-2318-4410-2011-23治疗血药浓度（μg/L）150-300*150-30050-200150-250*30-150*中毒血药浓度（

μg/L）＞500*＞500＞500＞500*＞500*（一）三环类抗抑郁药•HPLC和GC最适合，以前者多用•色谱系统大多采用反相，也可用正相•一般用紫外检测器•单独测定丙咪嗪与去甲丙嘛嗪可使用荧光检测器，提高灵敏度及特异性•三环类抗抑郁药化学结构相似，建立的检测方法大多

可通用于该类药品的单独或同时分析3.检测技术（一）三环类抗抑郁药•免疫化学法操作简便、灵敏度高，与HPLC法有较好相关性•三环类抗抑郁药间，以及N-去甲基化等代谢物与原形药间，存在交叉免疫反应，干扰测定•对要同时测定有活性的去甲基化代谢

物的阿米替林时、丙咪嗪与多虑平单独使用时，使用免疫化学法测定较适合3.检测技术（一）三环类抗抑郁药◆可抑制脑内NE释放及促进其再摄取，降低突触间隙NE浓度◆可抑制α1-肾上腺素受体激动后的胞内信使物质生成，产生抗躁狂症作用◆过量易产生肌颤、共济失调、抽

搐、意识障碍及多种心律失常，严重者可致死（二）碳酸锂1.药效学及血药浓度参考区间◆毒性反应呈血Li+浓度依赖性◆治疗12h-stSLi+参考区间为0.81.2mmol/L，最小12h-stSLi+中毒参考区间为1.3mmol/

L（二）碳酸锂1.药效学及血药浓度参考区间◆口服吸收完全。Li+不与血浆蛋白结合◆呈二室分布模型，V约0.79L/kg体重◆Li+几乎全部从肾排泄◆消除动力学呈二相。首先为半寿期约24h的快消除相，继之为半寿期48~72h的慢消除相（二）碳酸锂

2.药动学（二）碳酸锂3.其他影响血药浓度因素（1）肾功能（2）合并用药（二）碳酸锂4．检测技术◆一般都在达稳态后末次服药后12h的次晨采血◆在确定监测对象二者比值后，可考虑用唾液作标本◆可用火焰发射光谱法、原子吸收光谱法及离子选择性电极法检测

五、免疫抑制剂◆细胞因子合成抑制剂◼如CsA类、FK506◆细胞因子作用抑制剂◼雷帕霉素,Leflunomide◆DNA或RNA合成抑制剂◼米唑立宾、骁悉免疫抑制剂根据其作用机制可分为以环孢素A为例进行介绍五、免疫抑制剂◆细胞成熟抑制剂◼脱氧精瓜素◆非特异性抑制细胞

生长诱导剂◼SKF105685免疫抑制剂根据其作用机制可分为以环孢素A为例进行介绍◆常用的免疫抑制剂，用于器官移植后的抗排斥反应，及多种自身免疫性疾病的治疗◆虽较其他免疫抑制剂毒性作用少，但仍存在肝肾损害、震颤、高血压等毒性反应◆环孢素A的治疗作用

、毒性反应与血药浓度关系密切，安全范围窄（一）药效学及血药浓度参考区间环孢素A药效学及血药浓度参考区间◆大多作长期预防性用药，而肾、肝毒性在肾、肝移植时，难以与排斥反应区别◆免疫法测得环孢素A的全血治疗浓度参考区间为0.1～0.4mg/L，最小中毒浓度参考区间0.6mg/L（一）药效学及

血药浓度参考区间环孢素A药效学及血药浓度参考区间◆口服与肌肉注射均吸收慢、不完全且不规则，约4h达峰浓度◆tp约5h，生物利用度随移植物不同有差异◆在血中95%以上和血细胞与血浆蛋白结合◆分布呈多室模型，易分

布至细胞内（二）药动学环孢素A药动学◆表观分布容积个体差异大，平均约4L/kg体重◆消除需先经代谢转化为30余种代谢物，再由肾、胆道排泄◆消除呈双相，首先是半寿期约5h的快消除相，继之为半寿期约16h的慢消除相（二）药动学环孢素A药动学◆药物相互作用◼同时使用化疗药，可干扰环孢素

A消除，升高血药浓度。肝药酶诱导剂则降低环孢素的血药浓度◆肝、肾、心脏功能状况（三）其他影响血药浓度因素环孢素A其他影响血药浓度因素（四）检测技术环孢素A◆测定全血环孢霉素浓度比测定血浆或血清的浓度易得到稳定的结果◆测定方法主要有◼HPLC选择性好，结果

可靠，但样品需经较复杂的预处理，耗时较长◼荧光偏振放射免疫法（FPIA）目前最广泛采用⚫优点•简便快速、可进行自动化测定•血样本可直接测定，样本用量少•精密度高，结果准确检测技术六、茶碱◆可抑制胞内磷酸二

酯酶，cAMP堆积，产生肾上腺素β受体激动样效应◆预防和治疗支气管哮喘、早产儿呼吸暂停◆治疗作用和毒性反应呈血药浓度依赖性◆血药浓度参考区间◼成人及少年为8~20mg/L，新生儿5~10mg/L。最小中毒浓度成人及少年为20mg/L，新生儿则为15mg/L（一）

药效学及血药浓度参考区间◆茶碱水溶性差，口服后对胃肠道有刺激◆氨茶碱水溶性好，口服后迅速经胃肠道吸收◆60120min血药浓度可达峰值◆茶碱表观分布容积V为0.45L/kg（二）药动学茶碱药动学◆血浆蛋白结合率为37%79%，新生儿的

血浆蛋白结合率为36%◆若与血浆蛋白结合率高的药物同用，会造成血中游离茶碱浓度增高◆经肝代谢，仅10%以原形从肾排泄（二）药动学茶碱药动学◆药物相互作用◼同时用肝药酶抑制剂，可使茶碱血药浓度升高；而肝药酶诱导剂则导致茶碱血药浓度降低。◆其他◼吸烟

、长期进食高蛋白低糖饮食者，茶碱消除半寿期显著缩短；肝功能减退、慢性充血性心衰、肺心病者，茶碱消除半寿期可延长数倍（三）其他影响血药浓度因素茶碱其他影响血药浓度因素1.HPLC反相色谱法2.紫外分光光度法首选A275和A300双波长法3.荧光光度法4.免疫法（四）检测技术茶碱检测技术◆链霉

素◆庆大霉素◆妥布霉素◆阿米卡星◆其药效学及药动学具共同性七、氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素◆该类药通过抑制敏感病原蛋白质合成，以及改变菌膜通透性，发挥杀菌作用◆用于各种需氧革兰阴性杆菌、部分阳性球菌、结核杆菌感染的治疗◆

可产生第八对脑神经损害、肾损害与神经-肌肉接点阻断毒性反应◆治疗作用及毒性反应均与血药浓度密切相关（一）药效学及血药浓度参考区间氨基糖甙类抗生素药效学及血药浓度参考区间◆治疗血清稳态谷浓度参考区间◼庆大霉素、妥

布霉素为0.5~2.0mg/L，阿米卡星为4.0~8.0mg/L◆最小中毒稳态谷浓度◼庆大霉素、妥布霉素为2.0mg/L，阿米卡星为8.0mg/L（一）药效学及血药浓度参考区间氨基糖甙类抗生素药效学及血药浓度参考区间◆口服不吸收，肌肉注射吸收迅速完全，tp约1h◆极性

强，与血浆蛋白结合率低，主要分布在细胞外液◆V多在0.3L/kg左右◆消除几乎全部以原形从肾排泄，消除半寿期2～3h（二）药动学氨基糖甙类抗生素药动学◆心衰、肾功能损害影响该类药肾排泄，是影响血药浓度的主要因素◆任何生理性或病理性变化，都将改变V，

产生血药浓度改变◆血透析可降低该类药血药浓度（三）其他影响血药浓度因素氨基糖甙类抗生素其他影响血药浓度因素◆TDM多检测稳态谷浓度，亦有主张还应测定稳态峰浓度◆检测标本一般用血清◆该类药物在体内几乎不代谢转化，尤其适用免疫法检测◆现有多种免疫学

方法试剂盒可供选用◆氨基甙类抗生素间存在交叉免疫性（四）检测技术氨基糖甙类抗生素检测技术本章小结◆治疗药物监测的目的和意义◆治疗药物监测常用样品的采集和处理◆治疗药物的常用测定方法◆临床中需要进行TDM的主要药物类型；TDM在临床中的应用价值◆

药物代谢动力学基础及有关参数的应用小结Thankyou!