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治疗药物浓度监测-----万古霉素血药浓度监测白娟娟2015年8月15日治疗药物监测（therapeuticdrugmornitoring，TDM）又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokine

ticmornitoring,CPM）。近年来，世界卫生组织（WHO）及我国卫生部药物不良反应监测中心的统计资料均显示，因用药不当而致死者远远高于同期死于各种传染病的人数。而用药不当死亡者中，大多是剂量不

当所致。可以说随着医疗技术整体水平的提高，在TDM的指导下制定和调整个体化的合理用药方案，是药物治疗学发展的必然趋势。另一方面，也应看到TDM工作的开展，使历来主要为诊断服务的临床化学实验室工作，开辟了积极参与临床药物治疗的广阔新领域。在药动学原理的

指导下，应用灵敏可靠的分析技术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方案，以保证药物治疗的有效性和安全性。研究背景TDM的临床意义1.使给药方案个体化◼理论上讲，所有药物都

有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。◼我国主要用于下列药物器官移植用抗排斥药抗癫痫药某些抗肿瘤药TDM的临床意义2.诊断和处理药物过量中毒：需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44％降至5％。3

.节省患者治疗时间，提高治疗成功率：癫痫发作的控制率从47％提高到74％。4.进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案5.降低治疗费用6.避免法律纠纷目前医院开展情况◼北京市朝阳医院开展的血药浓度监测的药物：他

克莫司（KF506）、环孢素A、雷帕霉素、地高辛、万古霉素、甲氨喋呤、卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英9个药物。◼衡阳市中心医院开展的血药浓度监测的药物：万古霉素、丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥5个药物。监测方

法：高效液相色谱法、收费标准：100元（峰浓度或谷浓度）名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L地西泮0.5～2.5μg/L扑米酮

10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲

替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L一些药物的安全有效血清药物浓度范围TDM的临床指征⑴药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素⑵同一剂量可能出现较大

的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；⑶具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱

用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律

失常药、苯妥英钠⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；需进行TDM的药物分类药品强心甙地高辛、洋地黄毒苷抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体

阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等4盐酸普萘洛尔286利巴韦林注射液39华法林钠326

盐酸利多卡因注射液47氨茶碱片438去乙酰毛花注射液65地高辛片483盐酸去甲万古霉素99盐酸利多卡因片524注射用丙戊酸钠120卡马西平片544苯巴比妥片125异烟肼563苯妥英钠片173二羟丙茶碱

注射液656丙戊酸钠缓释片207甲氨喋呤片932环孢素软胶囊223硫酸庆大霉素943注射用伏立康唑252氨茶碱注射液261苯巴比妥注射液我院住院患者药品使用量排名TDM的实施方法（一）TDM流程1.申请2.取样：血浆、唾液、脑脊液、其

他体液3.测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间4.数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计5.结果的解释：综合判断(二)取样时间◼单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。◼多剂量给

药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。◼怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；◼怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血◼怀疑中毒或

急救时，随时采血。◼缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血（三）测定对象1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）。2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。灵敏度较低3.活性代谢物：

扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。标准品较少。4.对映体的监测：5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米血药浓度的测定方法1.光谱法：紫外分光光度法、荧光分光光度法优缺点：灵敏度低、所需样品量大。适合用于样品量较大或浓

度较高的体液样品的检测2.色谱法：薄层层析（重复性和灵敏度较差）、液质联用（LC-MS）气相色谱（高选择性、高灵敏度、取样少、分析速度快、样品需一定的挥发性或热稳定性）高效液相色谱法（HPLC）（灵敏度、精密度高、专一性强；样品前处理要求高，操作繁琐）3.免疫法：放射免疫法

(RIA)、荧光偏振免疫法(FPIA)、受体结合法(RBA)、微粒子酶免分析法（MEIA）优缺点：样品处理简单、检测时间快；价格较贵◆万古霉素是20世纪50年代从链霉菌中分离得到的糖肽类抗生素，主要阻碍细菌细胞壁的合成，对革兰阳性球菌具

有强大的抗菌作用◆早在1956年，本品就开始应用于新生儿,但由于其突发的皮疹和静脉炎（也称红人综合症）、耳聋和肾脏功能损伤等不良反应，1960年其禁用于新生儿◆80年代起，凝固酶阴性的葡萄球菌成为新生儿败血

症的主要菌群，加上MRSA和表皮葡萄球菌的出现，万古霉素开始在临床重新使用。万古霉素血药浓度监测万古霉素类别抗菌谱适应症糖肽类抗生素革兰阳性菌是治疗MRSA感染的一线药万古霉素血药浓度监测在20世纪50年代中期，国外学者提出，对万古霉素推荐进行治疗药物监测（TDM）也有研究

认为，万古霉素的TDM在肾功能正常患者中没有必要，根据现有的临床药代动力学公式和医师经验给药，基本可以控制患者血药浓度在达标的范围内万古霉素药动学：万古霉素主要为静脉注射，体内极少代谢，大多数以原型经肾脏排出体外，所以万古霉素的药动学特征主要体现在分布期（t1

/2α）和消除期（t1/2β）分布：成人0.5～1小时儿童最短0.05～0.49小时，最长4小时，平均2.8～3.7小时清除：成人t1/2β为4～6小时，儿童的t1/2β为4～10小时万古霉素血药浓度监测方法色谱条件：色谱柱：VP

-ODSC18（4.6×150L）；流动相：乙腈：KH2PO4溶液（0.05mol/L）=9：91；柱温：25℃；检测波长：236nm；流速：1.0ml/min.◼考察条件：◼样品处理：患者血样，离心（3500r/min）3min，取血清250ul，加沉淀剂250u

l，振荡混悬1min，高速离心（13000r/min）12min。◼沉淀剂：10%的硫酸锌（未检出万古霉素峰）5%高氯酸15%高氯酸◼沉淀离心时间：8min、10min、12min