【文档说明】治疗新药物和新策略临床医学医药卫生专业课件.ppt，共(55)页，1.694 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-240862.html

以下为本文档部分文字说明：

MRSA感染治疗新药物和新策略••••2023/4/41MRSA感染治疗-斯沃的临床价值2023/4/42内容•MRSA的危害及高危因素•斯沃治疗MRSA肺炎的国际研究资料•斯沃国内注册临床介绍2023/4/431.摘自CDC.Availableat:.2.TambyahPA,etal.Inf

ectControlHospEpidemiol.2003;24:436-8.3.CampbellAL,etal.InfectControlHospEpidemiol.2003;24:427-30.•金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)1•医源性MRSA感染多发生于医院或

医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1•MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1•MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1MRSA的基本特点2023/4/44MRSA在ICU2%46.7%2023/4/45近20

年来关注MRSA的同时，目光开始转向CA-MRSAPVL+2023/4/46一项Cohortstudy结果（1100/4612例）85%131例12%32例2023/4/47•MRSA感染可能•增加死亡风险1•增加患病率2,3•延长住

院时间2,3•增加住院费用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBro

oklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHos

pEpidemiol.1999;20:408-411.5CosgroveSEetalClinInfectDis2003;36:53-59病死率相关性比较5：MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureusMRSA感染的危害2

023/4/48•单中心，30个月所有金葡菌VAP的前瞻性研究•38例MSSA,11例MRSA•患者性别，基础疾病的严重程度，先前手术治疗，肾功能衰竭，糖尿病，心脏病，昏迷的分布相似•与MRSA有关的危险因素•感染

前应用类固醇类药物(RR=3.45)•机械通气>6d(RR=2.03)•COPD(RR=2.76)•MSSA感染病例中头部创伤更常见(RR=1.94)•所有MRSAVAP患者先前曾应用抗生素，而MSSA感染患者中仅有21.1%

(p<0.000001)Relloetal.AmJRespirCritCareMed1994;150:1545-9MRSAvsMSSAVAP危险因素的比较2023/4/49•MRSA组中，菌血症和感染性休克更为多见•肺炎直接相关的病死率在MRSAVAP患者中明显增加(RR=20.72)•抗生

素的使用是发生MRSA最重要的危险因素Relloetal.AmJRespirCritCareMed1994;150:1545-9MRSAvsMSSAVAP转归2023/4/4101.03采集培养前住院时间长抗

生素使用8.01-左氧氟沙星4.06-大环内酯类1.95先前住院2.55肠道营养2.24手术比数比危险因素Graffunder&Venezia.JAntimicrobialChemother2002;49:999-1005医院获得MRSA感染有关的危险因素病例对照研究：MRSAvsMS

SACollateralDamage2023/4/4110510152025利奈唑胺治疗单肺叶肺炎没有肾病没有肿瘤性疾病没有呼吸机相关性肺炎大环内酯类，第三代头孢菌素和氟喹诺酮类消耗量总和MRSA流行率

滞后时间大环内酯类1~3月第三代头孢菌素4~7月氟喹诺酮类4~5月Aberdeen,UK1996-2000Monnetetal.EmergInfectDis2004;10:1432-41抗菌药物使用与MRSA2023/4/412•2003年3月

至5月，SARS暴发期间，香港一个22张床的ICU(仅收治SARS患者)•提升了感染控制级别所有时间穿戴手套和隔离衣•大量使用类固醇类药物抗生素使用•MRSA分离率上升：3.5%vs25.3%(P<0.001)•47%VAP的病原菌为MRSA

•是否所有时间均穿戴手套和隔离衣使MRSA的交叉传播上升了??Yapetal.ClinInfectDis2004;39:511-6MRSAVAPSARS!2023/4/413•先前90天内使用抗菌药物治

疗•住院5天或以上•社区/医院科室中抗生素耐药率高•有出现HCAP的危险因素•先前90天内，住院2天或2天以上•居住于护理院或长期护理机构•家庭静脉输液治疗(包括抗生素)•30天内慢性透析•家庭创伤护理•家庭成员携带多重耐药菌•免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗ATSHAP/VAP指南MD

R病原感染的危险因素AmJRespirCritCareMed2005;171:388–4162023/4/414ATS成人HAP/VAP治疗指南经验性治疗:早期发病&没有MDR病原菌感染的危险因素可能病原菌推荐

的抗菌药物肺炎链球菌头孢曲松流感嗜血杆菌或甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)左氧氟沙星，莫西沙星，环丙沙星抗生素敏感的肠道革兰阴性菌或大肠埃希菌氨苄青霉素/舒巴坦肺炎克雷伯菌或肠杆菌属厄他培南变形杆菌粘质沙雷菌AmJR

espirCritCareMed2005;171:388–4162023/4/415ATS成人HAP/VAP治疗指南经验性治疗:晚期发病或存在MDR病原菌感染的危险因素可能的病原菌联合抗菌治疗表3列出的病原菌和MDR病原菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素（头孢吡肟，头孢他定）铜绿

假单胞菌或肺炎克雷伯菌（ESBL阳性）有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林-舒巴坦）＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素）＋甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）

利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌AmJRespirCritCareMed2005;171:388–4162023/4/4161.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.面对MRSA的挑战ATS

/IDSA(2005)指南推荐1•指南推荐首选适当的初始抗生素治疗•对院内严重感染患者相当重要•延迟治疗将导致患者死亡率增高•指南推荐需适当抗生素、恰当剂量、早期治疗HAP，VAP及HCAP2023/

4/4171.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.42.017.7P<0.001危重患者2

病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸机相关性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗适当初始抗生素治疗不适当初始抗生素治疗导致病死率显著提高

2023/4/418•Wunderink于2003年发表在Chest杂志上关于斯沃治疗院内MRSA肺炎疗效的研究•对2项随机、双盲试验的组合数据进行分析(48/48A)•多中心研究，共134个研究点•患者：共1,019例;123例可评价患者基线时分离到MRSA•治疗:

利奈唑胺600mg静滴q12h，对照组：万古霉素1g静滴q12h(根据肾功能调整剂量)，疗程7-21天•可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌•治疗结束时及治疗结束后12-28天进行临床疗效评价利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎WunderinkR,etal.Chest200

3;124:1789-972023/4/419患者随机分组(N=1030)金葡菌NP(n=171)出院治愈／未愈(n=136)MRSANP(n=85)出院治愈／未愈(n=62)未用药(n=11)MRSANP(n=75)出院治

愈／未愈(n=61)金葡菌NP(n=168)出院治愈／未愈(n=136)斯沃600mgIVq12h(n=524)出院治愈／未愈(n=417)万古霉素1gIV12h(n=495)出院治愈／未愈(n=136)研究设计*治愈:接受5天治疗以上

的患者;未愈:接受不足2天治疗的患者WunderinkRG,etal.ClinTher.2003;25:980-92.2023/4/42051.559.053.035.543.452.201020304050607080意向性治疗人群(

n=804)金葡菌医院肺炎(n=272)MRSA医院肺炎(n=123)利奈唑胺/氨曲南万古霉素/氨曲南利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎ITT结果–临床治愈P=0.18P=0.009临床治愈率(%)P=0.82WunderinkR,etal

.Chest2003;124:1789-972023/4/421MRSANP患者意向性治疗人群中临床治愈率的重要预测指标(n=123)50607080901004914192429诊断后天数生存率(%)利奈唑胺万古霉素OR2.9,p=0.03OR21.7,p

=0.0007OR16.4,p=0.0007OR3.7,p=.006OR3.3,p=0.01WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-97利奈唑胺治疗2023/4/42202040608010013

579111315171921232527DayPercentP=0.025接受斯沃治疗的院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素斯沃治疗组生存率提高16％11.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.2023/

4/423WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-97利奈唑胺与万古霉素治疗医院获得性肺炎比较•结论•利奈唑胺作为MRSA所致HAP患者的初始治疗，与万古霉素相比，生存率和临床治愈率可获得明显改善2023/

4/424•Kollef于2004年发表在IntentensiveCareMed杂志上关于斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究•对2项随机、双盲试验的组合数据进行分析•患者：共1,030例;91例可评价患者基线时分离到MRSA•治疗:利奈唑胺600mg静滴q12h，对照组：万古

霉素1g静滴q12h(根据肾功能调整剂量)，疗程7-21天•可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌•治疗结束时及治疗结束后12-28天进行临床疗效评价KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究说明202

3/4/425患者随机分组(N=1030)MRSAVAP(n=47)出院治愈／未愈(n=33)未用药(n=11)MRSAVAP(n=44)出院治愈／未愈(n=37)金葡菌VAP(n=111)出院治愈／未愈(n=91)

金葡菌VAP(n=110)出院治愈／未愈(n=88)革兰阳性菌VAP(n=130)出院治愈／未愈(n=106)革兰阳性菌VAP(n=134)出院治愈／未愈(n=108)VAP(n=262)出院治愈/未愈(n=207)VAP(n=282)出院治愈／未愈(n=227)

万古霉素1gIV12h(n=495)斯沃600mgIVq12h(n=524)研究设计KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.•所有患者均接受一剂研究药物治疗，诊断为院内肺炎并给予机械通气2023/4/426利奈唑胺与万古霉素治疗VAP

比较ITT结果KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-9448.945.421.236.735.2010203040506070意向性治疗人群VAP(n=434)金葡菌VAP(n=179)MRSAVAP(n=70)利

奈唑胺/氨曲南万古霉素/氨曲南临床治愈率(%)P=0.07P=0.06P=0.00162.22023/4/427采用KM分析时间-生存曲线ITTVAPMRSA患者02468利奈唑胺治疗APACHEII评分<=20伴有

胸腔积液没有菌血症利奈唑胺万古霉素生存率(意向性治疗,ITT)79.1%73.7%P=0.15生存率(革兰阳性菌)80.6%70.8%P=0.07生存率(SA)78.2%70.3%P=0.19生存率(MRSA)84.1%61.7%P=0.02P=0.02利奈唑胺万古霉

素KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-942023/4/428临床治愈率的重要预测指标ITTVAP患者(n=434)0123456利奈唑胺治疗APACHEII评分单肺叶肺炎年龄<65y血肌酐<2.6mg/dl机械通气时间≤7

daysOR1.6,p=0.048OR5.6,p=0.02OR2.0,p=0.001OR1.6,p=0.04OR2.8,p=<0.001OR1.8,p=0.008KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:38

8-94利奈唑胺治疗2023/4/429生存率的重要预测指标ITTVAPMRSA患者(n=91)OR5.3,p=0.03OR4.9,p=0.02OR7.2,p=0.003OR4.6,p=0.01KollefM,etal.Inten

siveCareMed2004;30:388-94利奈唑胺治疗2023/4/43034.20%50.00%26.80%43.90%0%20%40%60%80%痊愈率有效率利奈唑胺万古霉素万古霉素在给药后~6h脑脊液0mg/L肺组织2.4mg/kg上皮

细胞衬液0.4-8.1mg/L肌肉1.2mg/kgLameretal.AAC1993;37:281-6;Kropec&DaschnerJAC1991;27supplB:9-15利奈唑胺在给药后~6h脑脊液~6mg/L上皮细胞衬液>30mg/L骨~8.5

mg/kgPharmacia;dataonfile*Bosellietal.CritCareMed2005;33:1529-33*平均(SD)峰浓度和谷浓度为14.4(5.6)mg/L&2.6(1.7)mg/L2023/4/431利奈唑胺组织浓度与血浆浓

度的比例~40%10~40%1177%10~10%9~50-60%8替考拉宁~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1万古霉素55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液汗液肌肉炎性渗出液上皮细胞

衬液脑脊液骨组织1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11

.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.2023/4/432利奈唑胺(斯沃)注射液Ⅲ期临床试验总结报告2023/4/433•利奈唑胺(Linezolid，商品名斯沃)为美国辉瑞制药公司

新近研制开发的恶唑烷酮类抗菌药。该药对包括MRSA在内的临床常见革兰阳性菌具有良好抗菌活性•SFDA批准辉瑞公司于2001年4月～2005年3月以注射用万古霉素作为对照药，在肺炎和皮肤软组织感染(SSTI)患者中进行双盲、随机对照

、多中心临床试验，旨在进一步评价利奈唑胺的疗效和安全性研究背景2023/4/434•复旦大学附属华山医院抗生素研究所(组长单位)•浙江大学医学院附属第一医院感染科•卫生部北京医院呼吸科•上海交通大学医

学院附属瑞金医院呼吸科•北京协和医院感染科•上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科•浙江大学医学院附属第二医院呼吸科研究单位2023/4/435研究简介•研究目的•评价利奈唑胺注射液治疗革兰阳性菌感染患者的有效性、安全性和耐受性•研究方法•前瞻性、多中心、

随机、双盲对照研究•以注射用万古霉素为对照药，1:1分组•随机对照治疗肺炎和SSTI患者•研究人数•SFDA批准研究病例数至少为60对2023/4/436•临床表现符合肺炎诊断•咳嗽•痰量增多或痰的性质变化(恶化)•肺部听诊有啰音和/或肺实变变化•呼吸困难

、气急或底氧血症•至少具备一项与感染有关的表现•发热(口表体温≥37.3℃)；或体温降低(口表≤35.5℃)•低血压、心动过速•白细胞计数增多(WBC)>10000/mm3或中性白细胞>75%•筛选时或治疗前48小时的胸片符合肺炎诊断•革兰阳性菌的复杂性皮肤

软组织感染•至少具有一项与病原菌有关的表现：•发热(口表体温≥37.3℃)；或体温降低(口表≤35.5℃)•白细胞计数增多(WBC)>10000/mm3或中性白细胞>75%肺炎SSTI18～75岁已知或怀疑革兰阳性菌

感染患者主要入选标准2023/4/437•基线的标本培养结果非革兰阳性菌•基线前48小时接受过有潜在疗效抗生素治疗，治疗无效(定义为治疗3天后无临床改善)或病原菌显示耐药者除外•菌血症患者，除外肺炎或皮肤软组织感染引起的菌血症患者•肾功能损害而不

能全量万古霉素的患者(60岁的患者为2g/日；>60岁的患者为1.5g/日)•实验室检查结果符合以下标准：•中性粒细胞绝对计数(ANC)<1000/mm3•总胆红素>3xUNL(正常范围上限)•ALT或AST>2xUNL•血清肌酐>2xUNL•BUN>3xUNL•研究者

认为不适合应用试验药物治疗的感染患者主要排除标准2023/4/438利奈唑胺组1g/次(60岁以上0.75g/次)q12h单一革兰阳性菌感染者单用利奈唑胺革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗单一革兰阳性菌感染者单用万古霉素革兰阳性和阴性菌混合感染者，联合氨曲南治疗万古霉素组600

mg/次q12h用药方案2023/4/439•主要和次要疗效指标•主要指标：停药访视时或停药后随访(治疗结束后第7-28天)时，•评价利奈唑胺的临床有效性(痊愈/显效/进步/无效)•次要指标：停药后随访时，评价利奈唑胺的微生物学有效性(清•除、未清除、不明)•

安全性指标疗效和安全性评价指标2023/4/440进入研究治疗例数142例利奈唑胺组肺炎38SSTI33万古霉素组进行安全性分析例数7171肺炎38SSTI33肺炎26SSTI33肺炎22SSTI30肺炎41SST

I29MITT人群7170PP人群6160停药访视时停药后随访61596057微生物学疗效评价5250肺炎34SSTI26肺炎33SSTI24肺炎27SSTI23统计分析人群2023/4/441一般情况

利奈唑胺组万古霉素组p值进入研究例数7171性别(女/男)25/4629/420.4893年龄(岁)56.3±16.6659.6±13.320.1979发热例数(口温≥37.3℃)6157主要基础疾病(例数)4655两组合并使用氨曲南人数2319治疗前分离菌种类比较(株数)肺炎2832•金

黄色葡萄球菌2424•肠球菌属28皮肤软组织感染3127•金黄色葡萄球菌2519•肠球菌属45研究药物疗程(均数±标准差)(天)12.2±5.4210.7±5.060.1119基线访视时MITT人群人口学特征2023/4/442整体(肺炎和SSTI)临床疗效比较利

奈唑胺组的临床有效率显著优于万古霉素组*停药访视时：最后一次用药后72小时内†停药后随访时：治疗结束后的7至28天内62.70%86.90%83.10%42.60%43.90%61.70%64.90%26.70%0%20%40%60%80%100%有效率痊愈率有效率痊

愈率利奈唑胺万古霉素百分比(%)P=0.0015P=0.0353/6126/6137/6016/6049/5937/5937/5725/57停药访视时*停药后随访时†2023/4/443利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎临床疗效比较26.30%63.20%12.20%46.30%0%20

%40%60%80%痊愈率有效率利奈唑胺万古霉素P=0.091376.70%79.20%83.30%62.20%61.50%58.30%0%20%40%60%80%100%金黄色葡萄球菌肠球菌总计利奈唑胺万古霉素P=0.018524/3810/3819/

3813/3819/415/4118/4111/41停药访视停药后随访百分比(%)百分比(%)停药时，利奈唑胺组的临床疗效显著优于万古霉素组2023/4/444利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎患者临床表现改善情况比较治疗后阳性例数基线阳性例数510152025305101520利奈唑

胺万古霉素咳嗽肺部啰音发热气急2023/4/44577.80%50.00%77.30%57.10%53.60%52.40%0%20%40%60%80%100%金黄色葡萄球菌肠球菌总计利奈唑胺组万古霉素组细菌清除率(％)P=0.0467

42/5332/5233/4323/375/67/12整体(肺炎和SSTI)微生物学疗效比较2023/4/446细菌清除率(%)利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎细菌清除率比较14例11例2例4例P=0.0830P=0.099315/2817/222023/

4/447利奈唑胺与万古霉素治疗不同病原菌所致肺炎疗效比较停药后随访结果显示利奈唑胺组万古霉素组例次痊愈显效进步无效例次痊愈显效进步无效金黄色葡萄球菌188631215565肠球菌2100164101合计209632279666痊愈率45%(9/20)33.3%(9/27)有效率9

4.4%(18/20)77.8%(21/27)2023/4/448临床试验中发生率≥1%的不良事件利奈唑胺万古霉素0246810肝肾综合症恶心呕吐咳嗽便秘皮疹消化不良发热发生率(%)过敏反应(红人综合征)1214腹泻不良事件比较20

23/4/44925.40%16.90%5.60%11.30%010%20%30%40%50%不良反应因不良反应停药百分比(%)利奈唑胺万古霉素18/7112/714/718/71P=0.2174不良反应及耐受性比较2023/4/

450临床试验中发生率≥1%的严重不良事件利奈唑胺万古霉素颅内出血肺栓塞心力衰竭心源性休克呼吸困难呼吸骤停心肌梗塞发生率(%)心跳骤停02％1％3％呼吸衰竭严重不良事件比较2023/4/451•研究结果•停药访视时，利奈唑胺临床疗效优于万古霉素；•

停药后随访时利奈唑胺的疗效与万古霉素相仿•利奈唑胺对常见革兰阳性菌均显示良好的抗菌活性•与万古霉素相比较，利奈唑胺患者耐受性好，不良反应发生率相仿利奈唑胺注射液每日600mg，每12小时给药一次治疗革兰阳性菌感染疗效确切根据临床研究结果建议临床

研究小结2023/4/452•全球第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药1•适用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染2•医院获得性肺炎•社区获得性肺炎•复杂性皮肤/皮肤软组织感染•推荐疗程为10-14天；最长疗程为28天；尚

无利奈唑胺疗程超过28天安全性和疗效方面的资料2•初始用药仅限于在医院内经专业医生推荐后应用•对于伴有确诊或疑诊的革兰阴性菌感染，须采取联合用药方案2•应根据临床治疗指南合理用药21.FrenchG.IntJClinPract.2001;55:59-63.2.斯沃(

利奈唑胺)产品特性概述。NewYork,NY:PfizerInc;August2005.第一个全新噁唑烷酮类合成抗菌药物2023/4/453•独特的抗菌作用机制•阻断细菌核糖体蛋白合成(阻止70S始动复合物形成)1•与其他类抗菌

药物之间几乎没有交叉耐药性2•对大多数临床重要的革兰阳性菌有效•口服生物利用度为100％3•按600mgq12h剂量给药耐受性较好2•肾功能不全或轻、中度肝功能受损无须调整剂量3•每周须进行一次血常规监测，以观察骨髓抑制情况3•用药过程中有神经病变(周围神经和视神经)的报道3•有乳酸酸中毒的报道

4•罕见血清素综合症3•几乎所有抗菌药(包括利奈唑胺)均有伪膜性结肠炎的报道31.SwaneyGM,etal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:3251-5.2.FrenchG.IntJClinPract.2001;55:59-63.3

.斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。NewYork,NY:PfizerInc;August2005.4.斯沃[美国产品使用说明书].NewYork,NY:PfizerInc;November2005.第一个全新噁唑烷酮类合成抗菌药物2023/4/454谢谢

2023/4/455