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治疗细菌感染药物(1)定义：细菌和其他微生物、寄生虫所致疾病的药物治疗。包括：抗微生物药(antimicrobialdrug)抗寄生虫药(antiparasiticdrug)2治疗细菌感染药物化学治疗学(chemothe

rapy,化疗)(2)化疗目的药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄3治疗细菌感染药物病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性机体4治疗细菌感染药物(3)评价指标化疗指数(chemotherape

uticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓临床价值↑5治疗细菌感染药物抗微生物药物(antimicrobialdrugs)(1)定义：抗感染药物：用以治疗各种病原体(细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真

菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。抗菌药物：具有杀灭或抑制细菌的药物。抗生素：由微生物合成的能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。抗菌药：由人工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。6治疗细菌感染药物(2)评价指标

a.抗菌谱(antibacterialspectrum)窄谱抗菌药与广谱抗菌药b.抗菌活性(antibacterialactivity)抑菌药与杀菌药体外活性表达方式最低抑菌浓度与最低杀菌浓度7治疗细菌感染药物抗菌作用机制1.抑制细

胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3.影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢——抑制核酸合成——抑制蛋白质合成8治疗细菌感染药物N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽

五肽复合物脂载体二糖复合物——抑制细菌细胞壁的合成——胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓9治疗细菌感染药物——影响胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜

麦角固醇合成10治疗细菌感染药物——影响叶酸代谢——谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶11治疗细菌感染药物喹诺酮类抑

制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——12治疗细菌感染药物︱抑制细菌蛋白质合成︱13治疗细菌感染药物氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环

内酯类14治疗细菌感染药物细菌的耐药性•突变耐药性(固有耐药)：染色体遗传基因介导的耐药性，是代代相传的天然耐药性，比较稳定，其产生和消失与药物接触无关。•质粒介导的耐药性(获得耐药)：是细菌在接触抗生素后改变代谢途径而产生的抵抗抗生素不被杀灭的能力，所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易

位，在微生物间传播。几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，对临床更具有重要意义。–质粒：是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA，携带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。15治疗细菌感染药物常见固有耐药和获得耐药举例药物固

有耐药获得耐药青霉素G肠道G-菌耐药金黄色葡萄球菌①产β内酰胺酶②PBP亲和力下降羧苄青霉素肺炎克雷白杆菌耐药大肠杆菌①缺少porin蛋白1a②加强细胞膜屏障作用氨苄青霉素铜绿假单胞杆菌耐药流感杆菌产β内酰胺

酶庆大霉素链球菌属耐药G-杆菌产氨基糖苷灭活酶16治疗细菌感染药物耐药性产生机理1.产生灭活酶或钝化酶①β内酰胺酶：青霉素酶、头孢菌素酶、头孢呋新酶、金属β内酰胺酶(可由质粒介导，能快速传播)；几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的β内酰胺酶。②氯霉素乙酰转移酶：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球

菌、G-杆菌等产生，质粒所控制；③氨基苷钝化酶：基本均由G-产生，多由质粒所控制。17治疗细菌感染药物耐药性产生机理2.细菌改变细胞外膜的通透性细菌细胞壁的屏障作用，阻止药物进入细菌抵达作用靶位。氨苄青霉素羧苄青霉素呋苄青霉素苯咪唑青霉素铜绿假单胞杆菌>2566444外

膜功能缺损的铜绿假单胞菌变异株0.036444铜绿假单胞菌对氨苄青霉素的耐药—固有耐药性(MIC,mg/L)18治疗细菌感染药物耐药性产生机理•机理：外膜的屏障作用与外膜(outmembranes)的p

orin蛋白有关。–Porin蛋白组成充满水的传送通道；亲水性溶质如β内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体；–细菌改变外膜porin蛋白组成功数量而改变其通透性而产生耐药性。porin蛋白1a的通透性>1b的通透性5~6倍传送膜通道：1a成份>1b成份，通道开放；1b成份>1a成份，通道

关闭。19治疗细菌感染药物耐药性产生机理3.改变靶位蛋白•细菌靶位蛋白的功能：维持细菌正常形态与功能。药物与其结合后，影响了细菌的形态、功能、分裂繁殖等，使细菌溶解死亡，发挥其抗菌作用。•当①靶位蛋白与抗生素的亲和力降低，或②靶位蛋白数量发生改变，药物不能与其结合。•β内酰胺类抗生素作用靶位：

青霉素结合蛋白(pinicillin-bindingproteins，PBPs)20治疗细菌感染药物耐药性产生机理•机理：①1个或数个PBPs对抗生素的亲和力降低；②产生敏感菌所没有的新PBP（如PB

P2’）⑴其与抗生素亲和力极低；⑵具有其它高亲和力的PBPs的功能，当其它高亲和力PBPs与抗生素结合时，PBP2’可取代其功能而使细菌不被抗生素杀灭。21治疗细菌感染药物耐药性产生机理4.改变代谢途

径对磺胺敏感的细菌可改变叶酸代谢途径：①产生较多的对氨苯甲酸（PABA）或二氢叶酸合成酶；②直接利用外源性叶酸。22治疗细菌感染药物合理使用1.基本原则①病原学检查，严格掌握适应症：药敏试验；②按照患者生理、

病理、免疫等状态合理用药；⑴新生儿•肝脏酶系发育不全，某些药物代谢酶分泌不足；•血浆蛋白结合药物能力较弱，游离血浓较高；•肾小球滤过率较低，β内酰胺类、氨基糖苷类等排泄较慢，t1/2延长；23治疗细菌感染药物合理使用⑵老年人血浆白蛋白较低，肾功能亦减退，与青壮年相比，相同剂量时血浓较高，

t1/2延长，用药量宜小，并根据肾功能情况予以调整。⑶孕妇：肝脏易受药物损害。四环素→肝脂肪变性；链霉素、卡那霉素→可能使胎儿听神经受损；⑷肝、肾功能减退时，可在体内蓄积而产生毒性。•肝功降低：避免使用主要经肝代谢和对肝脏有损害的药物。•肾功降低：根据

t1/2决定给药间隔时间。24治疗细菌感染药物合理使用③严格控制或尽量避免使用抗生素的情况：•病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜用；•发热原因不明者不宜用；–短期发热：病毒、肿瘤、肝炎、风湿病等。–抗感染药不是解热药。•皮肤、粘膜等局部应用尽量

避免。④注意药物相互作用和静脉应用的配伍•药物之间相互作用：影响疗效（杀菌药与抑菌药）体内过程、毒副作用（头孢+氨基糖苷类）等。•配伍禁忌：使溶液变色、混浊或影响活性等。25治疗细菌感染药物合理使用3.抗菌药物的治疗性应用①药代动力学全身应用抗菌药物后(po

,im,iv或ivgtt，口服不吸收除外)⑴血浓高峰约在0.5~4h后，迅速分布至全身各组织、体液中。肝、肾、肺等组织中浓度大多较高，约为血浓的50~100%。⑵部分药物与血清蛋白结合，无抗菌活性，不易通过屏障，但结合松驰、可逆，当游

离药浓下降时渐释出。27治疗细菌感染药物合理使用⑶口服吸收•吸收完全，可达90%以上：头孢氨苄，阿莫西林，利福平等。•与金属离子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等结合，吸收降低：四环素类。•胃酸破坏：青霉素G。•很少吸收(0.5~3%)：氨基苷类。⑷特殊分布：•脑脊液：磺胺药（磺胺

嘧啶SD）。•前列腺：四环素类，大环内酯类等。•骨组织：林可，克林、磷霉素等，骨中药浓较大。•胎儿：氨基苷类，副作用大。28治疗细菌感染药物合理使用⑸代谢：喹诺酮类、大环内酯类、利福平等主要经肝脏代谢，肝功能受损时减量；磺胺类乙酰化代谢物溶解度降低。(6)排泄•尿：大部分经尿排出，尿中浓

度高，可达血浓的数十至数十倍。氨基苷类、万古霉素，喹诺酮类尿中浓度高；丙磺舒抑制青霉素类从肾小管分泌；•粪：除口服不吸收者外，其它在粪便中浓度较低，进行肝肠循环者粪中排出较多。大环内酯类主要经胆汁排出，有肠肝循环。•其他：磺胺类自肾小管

滤过排出和乳汁排出。29治疗细菌感染药物合理使用②正确选用根据抗菌谱、抗菌作用及常见感染性疾病的主要病原菌（见书）。30治疗细菌感染药物合理使用4.抗菌药物的联合应用①联合应用可能产生的各种结果⑴无关作用：总的作用不超过联合用药中较强者。⑵累加作用：

联合的结果相当于相加的总和。⑶协同作用：合用结果好于累加。⑷拮抗作用：合用结果较其中较强者差。31治疗细菌感染药物+FIC指数＝甲药联合时的MIC甲药单独时的MIC乙药联合时的MIC乙药单独时的MIC无关作用：FIC＝1～2相加（累加）：FIC＝0.5～1协同作用：<0.5拮抗作用：F

IC>232治疗细菌感染药物•按照药物的作用性质，通常可以将抗菌药物分成四类：–繁殖期杀菌剂（快速杀菌剂），如青霉素类；–静止期杀菌药，如氨基苷类；–快速抑菌剂（繁殖期抑菌剂），如大环内酯类，氯霉素，四环素类等；–慢效抑菌剂，也称静止期抑菌剂，如磺

胺类。33治疗细菌感染药物常见的药物用药组合⑴杀菌剂+静止期杀菌剂：这类组合是最佳组合，可起到抗菌药物间的协同作用。前者破坏细菌细胞壁的完整性，有利于后者进入菌体内。如青霉素和庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎。⑵繁殖期杀菌剂+繁殖期抑菌剂：这种组合应作一

定的分析。一般情况下不这样使用，因为此二类药物联合，可能产生拮抗，然而在某些特定的情况下是可以的。如流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时，加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。再如，当院内感染是由于医用装置（如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等）所引起

细菌的生物被膜病，则可先用14员或15员大环的红霉素、克拉霉素等去穿透细菌生物膜，再联用氟喹诺酮类药物或β-内酰胺类则可达到好的杀菌效力。34治疗细菌感染药物⑶静止期杀菌剂+繁殖期抑菌剂：该种联合则应先用繁殖期抑菌剂，

再用静止期杀菌剂，方可收到二药相加或协同的疗效，否则只能起单一静止期杀菌剂作用。⑷繁殖期抑菌剂+静止期抑菌剂：其作用也可起到累加的效果。⑸繁殖期杀菌剂+静止期抑菌剂：联合用药的效果则要看给药的顺序。如先给繁

殖期杀菌剂，再给静止期抑菌剂，则二者联合用药为无关。但顺序反之，则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。⑹慢效抑菌剂和繁殖期杀菌剂：联合使用可能出现无关作用，但在治疗流行性脑膜炎时，青霉素和磺胺药合用可提高疗效。35治疗细菌感染药物合理使用②联合疗法的协同机理⑴作用于同一机理的

不同环节•序贯阻断：磺胺药与TMP，使病原体的叶酸代谢受到序贯阻断。•作用于不同结合点：氮卓脒青霉素→PBP2其它青霉素→PBP336治疗细菌感染药物合理使用⑵细胞外膜渗透性改变•细胞壁渗透性改变青霉素→细菌细胞壁合成受阻氨基糖苷类→易于进入细胞•细胞膜渗

透性改变两性霉素B(多烯类)：损伤真菌细胞膜，使其它抗菌药物易于进入。⑶β内酰胺酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦抑制β内酰胺酶，可使产酶耐药菌转而呈敏感。克拉维酸+羟氨苄青霉素。37治疗细菌感染药物合理使用⑷抑制不同的耐药菌

群相互抑制或杀灭另一方耐药变异株，从而抑制耐药的产生或使其延迟出现。抗结核病：对氨基水杨酸(PAS)、乙胺丁醇本身作用弱，与异烟肼，利福平合用可抑制或延缓结核菌对其的耐药性。38治疗细菌感染药物合理使用③联合疗法的适应症⑴病因不明而又

威胁生命的严重感染：采取标本后开始联合用药，待确诊后在调整用药。⑵单一用药不能控制的严重混合感染：如肠穿孔后的腹膜炎；创伤感染等。⑶单一抗菌药物不能有效控制的感染：如感染性心内膜炎；败血症。⑷较长期用药有产生耐药的可能者：如结核病；慢性尿路感染。39治疗细菌感染药物

合理使用⑸降低毒副作用：个别毒性较强的药物，联合用药后可减少用量，从而减少毒性反应。如两性霉素B与5-氟胞嘧啶；利福平和四环素。(6)一般药物不易渗入感染部位：如中枢神经系统的感染。联合应用时应尽可能分开使用，以免产生理化性配合禁忌，如庆大霉素

与羧苄青霉素，不宜放在同一输液瓶中静滴。40治疗细菌感染药物联合用药的缺点•抗菌药物联合用药最明显的缺点是增加毒性反应的危险性。–同类药物的联合应用，除抗菌作用相加外，毒性也是相加的。如氨基苷类中同类药物联合应用常

导致耳、肾和神经肌肉阻滞毒性的增强。–不同类别药物合用也可导致毒性的增强，如氨基苷类和头孢菌素类合用往往可导致肾毒性增强等。•杀菌药和抑菌药合用会使抗菌作用相互拮抗，因为抑菌药可抑制细菌的生长繁殖，而杀菌药只有在生长繁殖旺盛阶段才能充分发挥杀菌效应。•我国的药物不良反应

约有三分之一是由抗菌药物引起的41治疗细菌感染药物42治疗细菌感染药物43治疗细菌感染药物