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第二十章治疗慢性心功能不全的药物Drugsforthetreatmentofchronicheartfailure治疗慢性心功能不全的药物2023/4/41第一节概述充血性心力衰竭chronic(congestive)heartfailure，CHF治疗慢

性心功能不全的药物2023/4/42慢性心衰症状动脉系统供血不足：CO倦怠、乏力肺充血呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血上腹饱胀、黄疸、肝硬化消化道淤血食欲、恶心、呕吐肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退静脉系统淤血治疗慢性心功能不全的药物2023/4/43一、CHF时心肌的功能和结构变化1、功能变化影响

心功能的因素：收缩性:（Ca2+收缩性）前负荷:（心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压）后负荷:（泵血阻力）、耗氧量、心率.治疗慢性心功能不全的药物2023/4/44①收缩功能障碍（心肌收缩性）②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降

低）③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压、dp/dtmax；左、右室舒张末压、右房压）治疗慢性心功能不全的药物2023/4/452、结构变化①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加

，心肌组织纤维化③心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态和功能改变）治疗慢性心功能不全的药物2023/4/46二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活NE浓度升高：胞内Ca2+,心肌损伤血管收缩（

后负荷）心率（耗氧量）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌3、精氨酸加压素增多：收缩血管治疗慢性心功能不全的药物2023/4/474、内皮素

增多：收缩血管，促生长致心室重构5、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）治疗慢性心功能不全的

药物2023/4/48三、受体信号转导变化1.1受体下调，密度2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs心脏对受体激动药敏感性，cAMP阻断药治疗CHF的依据。治疗慢性心功能不全的药物2023/4/49四、CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，40~6

0年代）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70~80年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量治疗慢性心功能不全的药物2

023/4/410五、治疗CHF药物的分类1、强心苷类：地高辛等2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等4、血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等6、β受体阻

断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等7、钙拮抗剂：氨氯地平等8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）治疗慢性心功能不全的药物2023/4/411第二节药物强心苷类（Cardiacglycosides，1775)来源于植物洋地黄毒苷地高辛毛花苷-C毒毛花苷-K治疗慢性

心功能不全的药物2023/4/412化学结构⚫强心苷=苷元（配基）＋糖甾核、不饱和内酯环葡萄糖、稀有糖治疗慢性心功能不全的药物2023/4/413构效关系1.苷元：是强心苷作用的关键部位①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效②C14位β–羟

基（强心必需)③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效）④甾核上“OH”数目影响药动学（OH多，极性高）：毒毛花苷-K（4个“OH”）：速效、短效；洋地黄毒苷（1个“OH”）：慢效、长效。2.糖：数目：作用加强；稀有糖：维持久。治疗慢性心功能不全的药物202

3/4/414一、药理作用(一）对心脏的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞）收缩加强、敏捷表现：①心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax)②心肌最大缩短速率(Vma

x）－收缩速度加快（敏捷）③左室功能曲线左移、上升（见图）治疗慢性心功能不全的药物2023/4/415治疗慢性心功能不全的药物2023/4/416结果：（1）衰心心输出量⚫衰心心收缩力CO交感强力外阻⚫⚫恶性循环，CO进一步减少强心苷治疗慢性心功能不全

的药物2023/4/417（2）衰心工作效率[]⚫①室壁张力T=P(室内压）×R(心室半径）⚫②心肌收缩力⚫③每分射血时间＝每博射血时间×心率⚫心肌耗氧因素作功耗氧量治疗慢性心功能不全的药物2023/4/418强心苷作用机制－抑制Na+-K+-ATP酶正性肌力作用：酶活性部分抑制（约2

0％）Na＋Na＋-Ca2+交换内Ca2+（Ca2+内流、释放)中毒机制：酶活性抑制>30%中毒（心律失常）细胞内失K+最大复极电位细胞内Ca2+堆积后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位自律性0相除极速度、幅度传导抑制治疗慢性心功能不全的药物2023/4

/419对心肌电生理的作用电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低增高传导性减慢有效不应期缩短缩短治疗慢性心功能不全的药物2023/4/4204.对心电图的影响治疗量：T波压低，双相，倒置ST-T波呈鱼钩状P-R间期延长（房室传导减慢）Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩

短）P-P间期延长（心率）中毒量：各种心律失常治疗慢性心功能不全的药物2023/4/421（二）对肾脏的作用强心苷CO肾血流量Na+-K+-ATP酶（肾小管细胞）Na+重吸收利尿抑制RAAS活性（三）对血管的作用正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人强心苷抑制交感神经，外

阻降低，局部血流增加治疗慢性心功能不全的药物2023/4/422二、体内过程吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环(%)时间失时间方式(%)洋地黄毒苷90-1002-4h3-10d5-7d肝为主26地高辛60-851-2h1-2d33-36h

60-90%肾排毛花苷C20-3010-301-1.5d33h90-100%少min毒毛花苷K2-55-106h19h100%少min肾排治疗慢性心功能不全的药物2023/4/423三、临床应用1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓

解症状（水肿、呼吸困难），提高生活质量。伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发CHF较差2.心律失常心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率心房扑

动：缩短心房肌ERP，房扑房颤心室率阵发性室上性心动过速治疗慢性心功能不全的药物2023/4/424四、不良反应1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊色视障碍

（黄、绿视）3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等胞内Ca2+后除极触发活动胞内K+最大舒张电位自律性、传导心律失常强心苷抑制Na+-K+-ATP酶治疗慢性心功能不全的药物2023/4/425中毒救治：1.停药2.血K+应补K+（口服或静滴）3.心

动过缓、传导阻滞（阿托品）4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）治疗慢性心功能不全的药物2023/4/426五、药物相互作用1、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换）2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高辛血浓度3、

苯妥英钠地高辛浓度治疗慢性心功能不全的药物2023/4/427全效量法（洋地黄量、负荷量，即有效控制症状的足够剂量）适用于急、重症（少用，中毒率达20％）每日维持量给药方法地高辛全效量0.25mgtid×2维持量0.25mg/天每日维持量0.25

mg/天，6－7天达稳态浓度给药方法治疗慢性心功能不全的药物2023/4/428血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI)卡托普利（captopril）依那普

利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）治疗慢性心功能不全的药物2023/4/429血管紧张素原肾素AngⅠ缓激肽PGI2、NOACEAngⅡ失活肽舒血管抗生长增殖收缩血管促NE释放促醛固酮分泌促ET-1分泌促细

胞增殖ACE抑制剂治疗慢性心功能不全的药物2023/4/4301、治疗CHF的作用机制ACE抑制药抑制循环与局部组织ACEAngⅡ缓激肽①扩张血管，降低前后负荷，CO②扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量③肾血管阻力，肾血流量，

肾小球滤过，尿量④减少醛固酮释放，减轻水钠潴留⑤减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚治疗慢性心功能不全的药物2023/4/431逆转重构肥厚的机制AngⅡ增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡAngⅡ受体激活多条信号

转导途径①AngⅡ与AT1结合激活PLC三磷酸肌醇、二酰甘油细胞内Ca2+激活C-fosxc-myc促细胞生长②激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核内转录因子促细胞生长③激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白磷酸化促细胞生长治疗慢性心功能不全的药物2023/4/4322、临床应

用－广泛用于治疗CHF改善血流动力学，改善左心室功能提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚改善生活质量，降低死亡率为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用治疗慢性心功能不全的药物2023/4/433二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsavtan）厄贝沙坦

（irbesartan）治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断AngⅡ的作用（ACE和糜酶途径）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）治疗慢性心功能不全的药物2023/4/434利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低

效能：螺内酯、阿米洛利治疗慢性心功能不全的药物2023/4/435一、药理作用水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内Ca2+外围阻力后负荷改善心功能，CO，缓解淤血症状治疗慢性心功能不全的药物2023/4/436二、临床应用轻度

CHF——单用噻嗪类中度CHF——袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿——呋塞米治疗慢性心功能不全的药物2023/4/437β受体阻断药美托洛尔（metoprol

ol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol）CHF交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌RAAS活性β受体下调（肌浆网摄入Ca2+，加剧CHF舒张功能障碍）治疗慢性心功能不全的药物2023/4/438一、药理作用及机制1、阻断β受体，阻断儿茶酚胺的心脏

毒性2、上调β受体——恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率6、卡维洛尔阻断α

受体，降低后负荷。治疗慢性心功能不全的药物2023/4/439二、临床应用负性肌力作用－可能使CHF恶化（1975年前禁用）用途：1.扩张型心肌病的CHF2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等3.常规治疗无效者治疗慢性心功能不全的药物2023/4/440应

用注意1.小剂量（大剂量可加重心衰）2.疗效发挥需2－3月3.合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）4.严重心动过缓、左室功能减退、房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘慎用或禁用。治疗慢性心功能不全的药物2023/4/441钙拮抗药短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维

拉帕米—致CHF恶化，CHF者的病死率，不用长效制剂：氨氯地平——大规模研究仍在进行中（可能与心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有关）治疗慢性心功能不全的药物2023/4/442非强心苷正性

肌力药磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）cAMP正性肌力，扩血管磷酸二酯酶（PDE）（—）5’—AMP米力农、维司力农维司力农——还可促进Na+内流,增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性；抑K+通道延长APDCa2＋量治疗慢性心功能不全的药物2023/4/

443临床应用短期应用－缓解症状长期应用－米力农病死率，维司力农尚待研究结果治疗慢性心功能不全的药物2023/4/444血管扩张药硝酸酯类（释放NO）肼屈嗪硝普钠（NO）哌唑嗪（阻断1受体）药理作用－改善CHF的血流动力学；扩张静脉回心血量，降低前负荷，缓解肺淤

血症状扩张动脉降低外阻，降低后负荷，CO,改善组织缺血治疗慢性心功能不全的药物2023/4/445扩血管药治疗心衰依据⚫CHF交感神经张力⚫RAAS⚫小动脉、小静脉僵硬度⚫毛细血管阻力（间质水肿）⚫血容量心排空不完全，左室舒张末期容积前负荷后负荷治疗慢

性心功能不全的药物2023/4/446注意事项：1、降压时反射性兴奋交感神经和激活RAAS；不单用。2、血压不宜过度降低，不超过10-15mmHg。3、硝酸酯类耐药现象4、不作为第一线药，辅助性措施。

治疗慢性心功能不全的药物2023/4/447治疗CHF药物强心苷利尿药ACEI及AT1受体拮抗药扩血管药β受体阻断药钙拮抗药（长效类）PDEI（少用）治疗慢性心功能不全的药物2023/4/448