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治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训治疗充血性心力衰竭的药物及其进展•慢性充血性心力衰竭（心衰，chronicorcongestiveheartfailure）是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂

，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50％以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭.治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训2治疗充血性心力衰竭的药物及其进展•在20世纪90年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致

的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训3作用于RAS的药物•按作用药物靶点的不

同，结合其在临床治疗中的进展分述如下:•1ACE抑制药•2AT1受体阻断药•3醛固酮受体拮抗药治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训4治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训5血管紧张素转化酶抑制药（ACE抑制药）•1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来，已批准上市的A

CE抑制药有近20种。可用于治疗心衰的ACE抑制药有：•卡托普利（captopril），•依那普利（enalapril），•雷米普利（ramipril），•群多普利（trandolapril），•赖诺普利（lisinopril）等。治疗充血性心力衰

竭的药物和其进展培训6临床试验•在80年代两个（CONSENSUS和SOLVD）大规模临床试验表明，•ACE抑制药能显著改善心衰者的预后，降低心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根

本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训7临床试验•另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌•梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中，•ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要心•血管事件的危险性。不论有无心衰症状（•NYHAI~IV级

）所有左室收缩功能异常者都•能从ACE抑制药长期治疗中获益。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训8作用机制•还有：•抗氧自由基产生、抑制AngII对交感神经•冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下•降，组织纤维化明显改善。•为目前治疗心衰的一线药，治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训9血管紧张素

受体（AT1）阻断药•血管紧张素受体阻断药(ARBs)•如氯沙坦、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦（candesartan）、厄贝沙坦(Irbesartan)等，能在受体（AT1）水平选择性地拮抗循环和局部组织

中的•ＡngⅡ,且对非ＡCE途径产生的ＡngⅡ同样有拮抗作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训10血管紧张素受体（AT1）阻断药•ＡRBs用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔

压，增加心排血量。还降低患者血中•TNF-α、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训11血管紧张素受体（AT1）阻断药•

一般ＡRBs不引起干咳，也有引起血管性•水肿的报道，特别是用过ACE抑制药且发•生过此类不良反应的病人。就目前而言，•ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干•咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时•的替代药物。治疗充血性心力衰竭的药物和其

进展培训12醛固酮•醛固酮（Ald）在心衰发病中具有重要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体（MRs），发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶化的作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训

13醛固酮受体拮抗药•心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实，心衰者长期使用ACE抑制药后，会出现醛固酮“逃逸”现象，表现为血中醛固酮水平的

升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训14临床试验•RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明，对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯（spironolactone，每日用量以不超过25mg）

。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。治疗充血性心力衰竭的药物和其进

展培训15依普利酮•选择性醛固酮受体拮抗剂－依普利酮（eplerenone），对其他类固醇受体(如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。早期报道，NYHAII～IV级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血管疾病的动物模型也

证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训16β受体阻断药治疗心衰•由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用β受体

阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，就为β受体阻断

药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训17β受体阻断药•交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的•调节与代偿机制，在心衰早期即已出现，•血中NE明显升高，是心衰重要的病理生理变化之一。β受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性，是治疗心衰的重要基础药。

治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训18临床试验•大规模临床试验证实了β受体阻断药在NYHAII~III级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34％以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。治疗充血性心力

衰竭的药物和其进展培训19β受体阻断药治疗心衰的机制尚未阐明，其临床效益的可能机制有：⑴抑制交感神经过度兴奋：•防止血管收缩、改善心肌缺血；•防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和致心律失常作用；•减慢心率，改善心脏充盈与顺应性；•使衰心β1受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的敏感性，改善心肌能量代谢

；•防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训20治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训21β受体阻断药治疗心衰的机制•⑵直接或间接抑制心衰时RAAS的激活，减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛

固酮的释放及对心肌的损害，还能降低内皮素、TNF-α、IL-6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程；•⑶抗心律失常作用及减少猝死的发生，并能改善心衰的预后。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训22那些β受体阻断药可用于心衰的治疗•目前，在标准治疗（利

尿药＋ACEI）的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受β受体阻断药的治疗，特别应合用ACE抑制药，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方面，非所有β受体阻断药都能从中获益，目前只有•比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛•用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。治疗

充血性心力衰竭的药物和其进展培训23卡维地洛的作用•为一非选择性β受体阻断药，其药理作用多样，阻断β1、β2和α1受体，但并不上调β受体，无内在拟交感活性；能拮抗α1受体所中介的外周血管收縮，抑制α1受体兴奋所致的后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血

、心律失常，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的重构。•提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用，发挥理想的临床疗效;治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训24卡维地洛的作用•⑵抗氧化作用有极强的亲脂性和强大的抗氧化作用，能直接抑制

巨噬细胞、内皮细胞产生氧自由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过氧化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子如Cu(动脉壁受损时释放)螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL，其IC50为7μmol/L，而其他β受体阻断药即使浓

度高达300μmol/L也无此作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训25与美托洛尔、比索洛尔作用的主要区别：治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训26卡维地洛的反激动剂活性较弱•根据受体激活的三元变构复合模型，可知β受体激动药与受体结合后，使受体

处于激活态，只有激活态受体才被β-AR激酶磷酸化，与Gs脱偶联，使受体去敏和下调。而反激动剂（有降低基础β-AR活性的能力）如美托洛尔与受体结合后，使受体处于失活态；此态抑制β-AR激酶对受体的磷酸化，使β-AR密度上调，恢复心衰者β-AR的敏感性

，而卡维地洛的这一特性较弱。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训27对心率的影响•美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率，抑制夜间褪黑素的释放，而卡维地洛对静息时的心率影响较小。•（此与其阻断α受体后反射性兴奋交感神经

可能有关）。•而在交感张力较高时如运动及心衰者，它•能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑素•的释放也无影响，故不良反应相对较小。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训28卡维地洛可明显减少活性肾素的分泌，•心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显

减少（p=0.04）,ACE活性也有降低的趋势（p=0.07），与之相比较，对照组ACE的活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE“逃逸”现象（表现为血中ACE水平的升高）；也可进一步增强ACE抑制药对RAS上游部位的抑制作用。治疗

充血性心力衰竭的药物和其进展培训29利尿药•利尿药是心衰传统治疗药之一。•低、中、高效能的利尿药均可治疗•心衰，常与ACE抑制药和β受体阻•断药合用。其中托拉塞米更具特点，治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训30托拉塞米的优点•t1/2较长，生物利用度较高为7

6～96％，且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制AngII的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合

。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训31利尿与利水的不同意义•除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激

活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训32利水药•其原始作用是促水排泄，能留电解质而排水。如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂能留电解质而

排水，此有助于机体动员过多体液，又增加血Na+的渗透性，此类药物又称利水药（aquaretics），它可能是治疗低血Na+症的有效药。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训33•AVP为一肽类激素，它通过激活V1a、V2受

体•而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力•及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、AngII及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、coni

vaptan能改善心衰患者的•血流动力学效应和低钠血症。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训34conivaptan•其中口服有效的V1a、V2受体拮抗剂－conivaptan，对心衰患者，•能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能，正在进行的III期

临床试验将评价其对心衰的作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训35强心苷•目前，常用的强心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因为其正肌作用较弱，并具有多种正肌以外的作用，即对神经激素的调节作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训36强心苷的作用•正性肌力

作用其正肌作用有三种模式•⑴抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+一过性•增加，继而通过Na＋/Ca2＋交换而使胞内钙增加，再通过•肌质网的Ca-ATP酶（SERCA）使较多的Ca2＋贮存在肌•质网内，当除极时，Ca2+释放而使心收缩力增加；Na+

-•K+-ATP酶受抑后，也可通过信号转导系统激活MAPK，•增加胞内Ca2+。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训37•⑵通过增加与利诺丁受体（ryanodinereceptor,RyR）的相互作用（增加RyR单通道活性），增加肌质网释钙；•⑶通过诱导钠通道的一种滑动模式传导

（slip-modeconduction，SOC），允许Ca2＋通过钠通道进入胞内，治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训38强心苷的作用非正肌作用：心衰时，心外Na+-K+-ATP酶活性高。•强心苷也抑制心外Na

+-K+-ATP酶，如恢复心衰患者窦弓压力感受器的敏感性；直接抑制交感神经、增强迷走神经的活性，自律性下降而减慢心率，改善心衰症状。地高辛抑制RAAS的作用有助于纠正利尿药增强该系统的不良作用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训39小结•强心苷治疗心衰：较小剂量，即使未能取得血流动力

学的改善，也可改善或纠正心衰时异常的神经体液作用。•大规模多中心的DIG组（洋地黄研究组）证实，地高辛能改善临床症状，降低再入院率，减少心衰恶化所致的病死率，但对总病死率却无影响。重新确定了强心苷在心衰治疗中的地位。迄今，强心苷仍是一类口服安全、可长

期应用的治疗心衰的正肌药，其中伴房颤的心衰为其最佳适应证。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训40其他正性肌力作用药•正肌药在心衰治疗中的地位仍未确立，除地高辛外，其他正肌药的有效性和安全性不断受到质疑，部分原因是

衰竭心肌是否应该使用正肌药这个根本问题尚未解决。这类药物虽然能明显改善血流动力学效应，但不能带来临床益处，反可增加氧耗，诱发严重室性心律失常，甚至增加病死率。现有资料表明减少剂量可增加多种正肌药的安全性和有效性

。就目前而言，非地高辛类正肌药主要应用于急性心衰的短期支持治疗（iv），已少应用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训41左西孟旦（Levosimendan）•为一钙增敏药，具有增加心脏功能及扩管作用，短期使用能改善血流动力学效应及症状，治疗急性心衰

已获得较好的效果。长期治疗除能改善血流动力学效应及症状外，还防止心衰的进展，降低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞内Ca2+和cAMP；也不增加心律失常，可能机制•是：1钙增敏作用，能在不增加细胞内Ca2+浓度的条件下，加强心肌收缩性,可避免胞内Ca2+过高所引起

的不良后果，也可节约部分供Ca2+转运所耗的能量。2开放钾通道而扩张血管。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训42内皮素(ＥT-1)受体拮抗剂•内皮素-1在心室重构、心肌肥厚和心衰中起着重要的作用。其拮抗剂恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流动力学的改

善，但长期结果均未显示出对心衰的有益作用。目前的证据并不支持将ET-1受体拮抗剂用于心衰治疗，但ET系统作为治疗心衰的作用靶点是肯定的。此外，新型内皮素转换酶抑制剂（ＥＣＥ抑制剂）正在临床试验中。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训4

4致炎细胞因子（TNF-α）拮抗剂•致炎细胞因子的激活是心衰重要的病理生理机制•之一。在心衰病人血中明显增高。抗TNF-α药－依那西普(etanercept）和抗TNF单克隆抗体-•英利昔单抗(infliximab)在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止了研究

。•因此，单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善•心衰者的症状。目前，尚无足够证据肯定抗•TNF-α药物适用于治疗心衰．然而从理论上讲，抗TNF-α对心衰治疗应该是有利的。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训45中性内肽酶抑制药•坎沙曲（candoxatril）及ecadotril均为中性内

肽酶抑制药，可减少利钠肽的降解而增加内源性ANP、BNP水平，但早期临床用于治疗心衰效果不佳。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训46•静脉滴注脑利钠肽（BNP）具有较强的排钠、利尿、扩张血管，抗有丝分裂、抗NE、肾素、

醛固酮的效应，并能在心肌舒张过程中起松弛作用（lusitropicaction），且血浆BNP水平的高低可作为左室收缩舒张功能不全患者的诊断、治疗评估及预后估测的指标。如经治疗后，血浆BNP水平持续升高，提示患者仍有很高的复发率和病死率。BNP等利钠肽家族都都能被中性内肽酶（NEP）降解

而失效。利钠肽（BNP）治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训47增强利钠肽系统•是心衰治疗的良策之一，可通过•下列措施加以实现，•⑴给予外源性ANP、BNP；•⑵应用利钠肽受体激动药（NPR-A）•及应用中性内肽酶（NEP）抑制药。治疗

充血性心力衰竭的药物和其进展培训48NesiritiderhBNP,•（recombinanthumanBNP）为一合成肽，作用与内源性BNP相似，用于急性失代偿性心衰的短期住院治疗，安全性较好，其特点是扩管、降压而不加快心率，不激活RAAS活性[47]。BNP与强效

利尿药呋塞米合用，可增强呋塞米的利钠、利尿效，维持GFR,并抑制呋塞米所致的醛固酮的激活。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训49NEP/ACE双酶抑制剂•既能抑制ＢＮＰ的分解、增强有利的神经体液作用，又能同

时对抗ＲＡＳ、抑制有害的神经激素作用，曾被认为是很有前途的新一代抗心衰药．其中报道最多的是奥马曲拉(omapatrilat)。临床证实奥马曲拉对NYHAII—IV级的心衰患者有效，但并不优于依那普利。因其降压和致血管性水肿的发生率均较依那普利组为多。因此迄今，奥马曲拉尚未被批准用干心衰的治疗。

治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训50心衰的非药物治疗•包括心脏外科手术，使用埋藏式自动复律除颤器（AICD）、植入左心室辅助装置（LVAD）及双心室起搏等方法，这些治疗手段在一定程度上也可以缓解和改善症状。此外，尚有心脏移植、干细胞移植和心衰的基因治疗。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培

训51心脏移植•是治疗终末期顽固性心衰最有效的方法，但此法供体来源受限，移植后的排异反应、感染仍是影响存活的一个重要因素。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训52干细胞移植治疗心衰•针对心衰的基本病理生理机制,把适宜的供体细胞移植到受损的心肌组织,使其增加心肌细胞数目,修复由于心

肌细胞坏死和/或凋亡所造成的固有心肌细胞的丧失及心室重构,从而改善心脏舒缩功能,提高心衰患者生存率。近年发现骨髓间质干细胞(mesenchymalstemcells,ＭSCs)在一定条件下可分化为心肌细胞,可以通过自体ＭSCs移植

,修复丧失的心肌细胞,为自体ＭSCs移植治疗心衰提供一条新的治疗途径治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训53心衰的基因治疗•从20世纪80年代起，认为心衰的本质是心肌细胞中某些相关基因表达与调控异常,为此，经基因导入以延缓和纠正心肌组织中某些基因

的改变,有可能使心衰治疗获得较大突破。但心衰的基因治疗尚处于发展的最初阶段（动物试验阶段），真正应用于临床治疗还有许多问题尚待解决。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训54结束语•当前心衰的标准治疗药仍然是ACE抑制药、β受体阻断药、利尿药，必要时，如收缩功能不

全者，可加用地高辛，其中前二类药能提高心衰患者的生存率。AT1受体阻断药，效似ACE抑制药，就目前而言，可作为心衰患者因不良反应等而不能耐受ACE抑制药时的替代药应用。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训55未来的心衰治疗策略•

影响神经体液因素治疗心衰的新药正在研制和评价中。但很可能它们仍是现有药物治疗的辅助性疗法，它们也难以顾及全部神经体液系统，在未来的心衰治疗策略中调控有关心衰的神经体液因子将比目前采用的单纯抑制某种神经体液因子更为重要。治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训56思考测试题(单项选择

题)•一、AT1受体拮抗药是•A氯沙坦B卡托普利C依那普利D雷米普利•二、地高辛的最佳适应证是•A伴房颤的心衰B继发于甲状腺功能亢进的心衰•C继发于严重贫血的心衰D风湿活动期心衰•三、治疗心衰作用最为突出的β受体阻断药是•A拉贝洛尔B普萘洛尔C卡维地洛D布新洛尔•四、严重心衰者在标准药物治疗

基础上，为防止•病情恶化和降低猝死，宜加用A呋塞米B维拉帕米C小剂量螺内酯D维司力农•五、通过抑制ACE，减少AngII产生的药物是•A依那普利B螺内酯C托拉塞米D托波力农治疗充血性心力衰竭的药物和其进展培训57思考测试题(单项选择题)•六、具有钙

增敏作用的非强心苷类正肌药是•A左西孟旦B托波力农C维司力农D依普利酮•七、可治疗心衰的选择性β1受体阻断药是•A普萘洛尔B卡维地洛C美托洛尔D噻吗洛尔•八、具有抗醛固酮作用的治疗心衰的强效利尿药是•A双氢

氯噻嗪B呋塞米C托拉塞米D螺内酯•九、具有抗氧化特性的β受体阻断药是•A普萘洛尔B卡维地洛C美托洛尔D拉贝洛尔•十、能阻断ACE及非ACE途径产生的AngII的药物是•A氯沙坦B卡托普利C依那普利D雷米普利治疗充血性心力衰竭的药物和其进

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