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质子泵抑制剂与抗凝药物的相互作用学员：刘彬指导老师：韩强2016年5月10日背景：抗血小板聚集治疗是心血管领域最常用的治疗策略，尤其是在ACS及介入治疗中已成为常规。但抗血小板聚集治疗尤其是双联抗血小板聚集治疗又在一定程度上增加了消化道出血的风险。为降低出血风险，使不使用、如何

正确使用PPI?。质子泵抑制剂药物◼质子泵抑制剂(PPIs)是一类作用于H+一K+一ATP酶的强效抑酸药，◼临床药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索拉唑。◼PPIs主要具有抑酸、抗幽门螺杆菌

、抗炎及修复受损粘膜等作用。因此，该类药物在临床上广泛用于治疗各种酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流病、胃泌素瘤等的治疗，并用于预防和治疗应激性溃疡、NSAID相关性黏膜损伤、◼抗血小板药导致的消化道出血等，

并且是幽门螺杆菌根除治疗方案中的重要部分。专家建议PPI类药物使用原则：1.对于有上消化道出血病史的患者，推荐使用PPI减少消化道出血。2.PPI适用于多种消化道出血危险因素而需要进行抗血小板治疗的患者。（

消化道出血的危险因素包括：高龄（大于65岁）、联用抗凝药物和激素或非甾体类抗炎药（包括阿司匹林）、幽门螺旋杆菌感染）3.与不治疗相比，应用PPI和H2RA减少消化道出血风险。PPI减少消化道出血的作用比H2RA更明显。PPI在使用氯吡格雷抗血小板治疗中的地位◼氯吡格雷最重要的并发症是上消化道出

血。已经明确，氯吡格雷的使用与出血风险升高有关，如果与阿司匹林联用，则更进一步增加了出血尤其是上消化道出血的风险。◼2008年,美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)、美国心脏病协会(AHA)联合发表专家共识,推荐接受阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小

板治疗的病人同时需加用PPI,以减少胃溃疡和胃出血的风险,继而确立了PPI在使用氯吡格雷抗血小板治疗中的地位。但是。。。。随之而来的药物警戒1.2009年初，美国FDA就氯吡格雷与奥美拉唑等药物相互作用发出药物安全性信息。2.同年11月份美国FDA警告氯吡格雷与奥美拉唑的相互作用。3.2010年1

月底，CFDA发布的药物警戒快讯里也转载了美国FDA官网关于警告氯吡格雷与奥美拉唑的相互作用。两种药物相互作用机制-代谢特点◼作为一种前体药物，氯吡格雷在体内必须经过肝细胞色素P450酶代谢转化成含硫醇的活性成分，才能与血小板P2Y12受体不可逆结合，发挥抗血小板

聚集的作用。这一活化的过程需要细胞色素P450酶特别是CYP2C19和CYP3A4参与。◼临床常用的PPI多数主要经过细胞色素P450酶（主要为CYP2C19和CYP3A4)代谢，通过同一种同工酶代谢的药物相互竞争，亲和力弱的药物代谢将受到抑制。因此，氯吡格雷和PPI具有相互作用的药

理基础。◼代谢途径的差异使各种PPI对药物代谢酶的影响不尽相同，与氯吡格雷的相互作用也可能不同。提出问题对于急性冠脉综合症（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者同时服用氯吡格雷以及PPI制剂，为尽可能避免相关负性事件的发生选择哪种PPI制剂较好？不同PPI的代谢途

径奥美拉唑主要经过CYP2C19代谢，埃索美拉唑全部由CYP2C19和CYP3A4代谢，其40%由CYP2C19代谢，雷贝拉唑85％是通过非酶代谢。泮托拉唑与P450酶的结合力较奥美拉唑、兰索拉唑弱，而且还可通过硫酸基转移酶的Ⅱ相代谢旁路代谢，故不易

发生药物相互作用。氯吡格雷说明书—药物相互作用1.奥美拉唑80mg每日一次，与氯吡格雷同服或间隔12小时服用，均使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度下降45%（负荷剂量）和40%（维持剂量）。这种血药浓度下降可导致血小板聚集抑制率分别降低39%（负荷剂量）和21%（维

持剂量）。埃索美拉唑与氯吡格雷可能会产生类似的相互作用。不推荐氯吡格雷与奥美拉唑或埃索美拉唑联合使用。2.泮托拉唑、兰索拉唑与氯吡格雷联用后，未观察到氯吡格雷代谢物的血药浓度大幅下降。氯吡格雷可以与泮托拉唑联合给药。质子泵抑制剂对

CYP2C19的抑制能力◼5种PPI对CYP2C19的抑制效力从强到弱依次为兰索拉唑＞奥美拉唑＞埃索美拉唑＞雷贝拉唑＞泮托拉唑。雷贝拉唑80%由非酶途径降解成雷贝拉唑硫醚，其代谢产物对CYP2C19具有较强的抑制作用。小结◼奥美拉唑、雷贝拉唑都可以

降低氯吡格雷的抗血小板作用，尽管他们通过CYP2C19代谢有差异，两种药物会影响氯吡格雷的作用相似程度由ADP诱导的血小板聚集测定。◼雷贝拉唑取代奥美拉唑可能不是有效的方式来避免在氯吡格雷的抗血小板作用的减量效果。总结1.氯

吡格雷联用质子泵抑制剂后会增加某些心血管负性事件的发生率，因此在联合使用时应当权衡利弊，尽可能避免相关负性事件的发生。2.对于急性冠脉综合症（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者同时服用氯吡格雷以及PPI制剂，为尽可能避免相关负性事件的发生可选择泮托

拉唑。参考文献[1]HessMW,HoenderopJG,BindelsRJ,DrenthJP.Hypomagnesaemiainducedbyprotonpumpinhibition.AlimentPharmacolTher2012Sep;36(5):405-13[2]Juur

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