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质量以及药品生产和质量管理课件质量以及药品生产和质量管理GMP:验证演讲者:DrAJvanZyl科技官员:WHOHTP/PSM/QSMvanzyla@who.int质量以及药品生产和质量管理演讲纲要⚫讨论GMP与验证之间的关键关系规范和标准⚫由T

RS和WHO网站各自发布⚫正文的简介⚫附加文件发表TRS937验证⚫Part1.关于验收和验证的概述⚫Part2.空调通风和给水系统的验收⚫Part3.清洁工作的验收⚫Part4.分析方法的验收⚫Part5.计算机系统验收⚫Part6.生产设备和系统的验收⚫Part7.非无菌生

产环节的验收验证⚫验证是GMP的必要组成，也是QA的一部分⚫基本要素包括:–产品的安全，优质，高效。–质量来自生产，而非来自监测–需要对生产的关键环节进行验证⚫要保证产品质量稳定并达标。验证验证相关的文件:⚫SOPs⚫规范⚫验证主计划模板

(VMP)⚫验收设计和报告⚫验证设计和报告验证指南范围⚫WHO指南关注于验证的总体概念⚫它只是一个概括的指南⚫原则对于原料药和成品药的生产和质控有意义⚫对于特殊产品工艺（如无菌产品的生产）的验证需指南范畴以外更多更全面的考虑。验证⚫不同种的验证，有不同的影响因素。⚫生产厂商应制定验证以确保–符

合注册要求–产品质量，安全，和稳定⚫指南的综述可以引用于以下的验证:–基础设施,设备,工艺和系统–流程和工序⚫附件中提到了更多特殊的规则⚫半自动，全自动清洗系统和其他特殊情况应单独对待验证词汇…参见指南中的定义⚫校准:在特定条件下开展的一项工作,测量仪器或系统获得的据（重量，温度，pH）间的

关系，以及对应的参照标准。要立测量结果的接受限度。验证QualificationandValidation⚫Qualification和validation是同一个概念的主要成分⚫qualification通常指仪器，设备和系统。⚫validation通常指工艺和

流程⚫从这种意义上讲,（qualificationispartofvalidation）质控证的一部分验证验证的步骤⚫二个基础步骤:1.测试中获得的资料（前瞻性和并行性验证）2.对累积（历史）的数据的分析（回顾性验证）⚫如果可能，推荐进行前瞻性验证。⚫不推荐进行回顾性验证。⚫回顾性验证不适用于无

菌产品。5.1验证前瞻和并行验证可能包括⚫扩大的产品检测（extensiveproducttesting）能会涉及到扩大样品检测（对单个结果的信任限度测量）以及批间，批内均匀性的证明。–模拟流程试验–最坏条件的测试,以考察流程的稳固性–在日常生产流程中进行参数的监

督有助于获得外的关于流程可靠性的资料。5验证验证的范围⚫验证需要足够的合适的下属机构，包括：⚫组织，文件，人力，经费⚫管理人员和质控人员的参与⚫人员应具备适合的能力和经验⚫在验证前应进行额外的准备和计划⚫对验证工作进行专门的计划⚫验证要按照文

件中的方案涉及和流程进行5.2.1–5.2.4验证进行验证的范围(2)⚫应这样进行验证:–新的设施，装置，器械和系统，以及工艺和流程。–按照规律的周期进行–当生产情况发生了重大改变的时候⚫周期性复验证可以被取代么?⚫验证要与书面方案一致。⚫应

准备验证结果的书面报告。⚫间隔固定时间进行验证–至少在３个连续批次（成品药）以证明生产稳定性（考虑到最坏情况）5.2验证Scopeofvalidation(3)⚫区别质控和验证–质控(对每个批次进行，目的在于连续的监督生⚫证明新的生产方式，方法的适应性。⚫方法，物料和设备以检验合格品的收率的一

致性。⚫生产厂家来确定哪项验证是必要的。⚫要对重要的改变（设备，仪器，工艺）进行验证。⚫为决定验证范围要进行风险评估5.2.8–5.验证验收⚫在进行工序验证之前就应当完成质量检查。⚫需要有一个合理的系统的工序⚫从生产设施，设备，仪器器械的设计阶段开始⚫主要的设备和重要的仪器以及系统一般需要IQ

,OQ,PQ．6.1,6.3验证校准和鉴定⚫按照规则的周期进行。⚫拥有资质，并受过训练的负责人。⚫有效的校准方案和信息。⚫校准标准和限度，负责人，校准周期，记录，以及必要时采的行动。7.1–验证校准和鉴定⚫标准化操作的可描述性–（国家的，

地区的，国际的标准）⚫校准设备，器械，以及其他仪器要进行编码和鉴定–依据实践，标明校准和复校准的情况⚫如果一段时间没有使用了–校准和性能情况应得到证实–使用前确认符合要求7.4–验证⚫用合适的标签指明校准状况⚫可记录的.–设备–日

期–人员–标准–适当的范围和条件验证文件资料⚫(VMP)验证主计划模板⚫验证设计方案⚫验证报告⚫SOPs⚫其他?验证验证主计划模板(VMP)⚫包括验证计划的关键元素⚫简而言之，至少包括:–验证方针–验证活动组织组成–验证的设施，系统，设备，工序

的总录–文件格式（方案，报告）–计划并制定日程–参考对照已有的材料验证验收和验证方案⚫记述研究应如何开展:–研究的目的–研究机构–负责人–依照SOPs要求执行–使用的设备–产品和工艺的规则和标准–验证的类别9.1–验证⚫验收和验证执行情况的书面报告⚫验证方案计划至少应包含:–试验的题目

和目的，参照资料的详情–使用的设备，程序，操作步骤和检测方法⚫对比预先设计的接受限度，对结果进行评价，分析，比较。10.1–验证计划中应指明需要进行复验证的变化:–生产初始原料的改变–工序转移到不同场所–生产环节中首层包装材料的变化–设备的改变–生产地点和辅助

系统的改变–出现质量下降的迹象–在已有知识的基础上有了新的发现–辅助系统的改变–包括物理学改变，例度，粘性，颗粒尺寸影响到流程和产品的–可能影响流程的设备变–用塑料代替了玻璃–混合时间和干燥温度–额外的电子感应系统装新的设备，机

械和的重要的调校或故障–区域的重新布置，或的给水系统–新技术11验证变更管理⚫依据SOP，任何改变都有可能影响已合格的系统和设备，已证的工序／流程。⚫描述需要采取的行动，包括质量控制和验证的需求和范围。⚫任何更改都要提出正式申请，记录

在案并得到认可，方可执⚫记录要妥善保存12.1–验证搅拌机⚫讨论对一个新安装的搅拌机的质量验收。验证质量验收的步骤设计验收安装验收操作验收性能验收验证质量验收的步骤设计验收安装验收操作验收性能验收变更管

理验证质量复查决定日程具体因素而定的周期校准，保养和周期变更后部分变更管理的操作根据风险评估验证⚫对于没有进行过DQ,IQ的“老”的生产厂家的已入使用的系统设备，怎么办呢？验证对于已经使用的设备系统的质量验收⚫能支持，证明设备系统操作运行正常以及性能情况的数据。⚫应

当包含操作运行参数和中要变量的限度，校准，保养，预性保养，标准化操作规程和记录。9.验证验证⚫Part1.验收和验证的概述⚫Part2.空调通风和给水系统的验收⚫Part3.清洁工作的验收⚫Part4.分析方法的验收⚫Part5.计算机系统验收⚫Part6.生产设备和系统的验收

⚫Part7.非无菌生产环节的验收其设计，安装和功能参数的说明规格和要求使用指南操作步骤对性能控制，监控的指南和记录。维护指南和记录人员培训―程序和记录帮助交付使用验收和保养的文件HVACHVAC⚫验证，是一项大规模的作业。

⚫对于空调系统的验收是覆盖全局的庞大工作的一部分。⚫参阅完整指南在"Validation"WHOTRS,No.937,2005,Annex4⚫基于一定风险的空调通风系统验收8HVAC例举考虑的方面⚫DQ–系统的设计和升级–（部件，需要的空气处理方式，建造材料等）⚫IQ–安装验收–相关部件如：导管，

过滤器，控制器，监视器，传感器–包括有关方面的校准HVAC验收工作中应包括代表性参数（基于风险评估）⚫温度⚫相对湿度⚫输送，反回，排放气体量。⚫室内空气换气率⚫室内气压（压差）8.HVAC验收工作中应包括代表

性参数（基于风险评估）⚫房间洁净等级⚫颗粒物质，微生物（有活性的，无活性的）⚫高效粒子空气过滤器穿透测试。⚫密封系统风速⚫报警系统8.HVAC测试管理:⚫生产着确定其时间间隔，操作步骤⚫设备类型和保养程度的影响⚫检

测方法亦参看ISO14644⚫复验收和变更管理8.2.18–8.2.20,HVAC空调通风系统稳定性检测的日程*试验操作参看ISO146448.T检测参数目标最短间隔试验操作及重颗粒计数检测验证清洁程度6-12个月，据类型决定颗粒计数和位空气压差确保没有交叉污

染12个月测量空气压差空气流量验证换气率12个月测量输送，返计算换气率空气流速验证单向气流，和密封状况12个月测量空气流速HVAC建议的检测*TestprocedureasperISO146448.T检测参数目标最短间隔试验

操作及重过滤器漏失量验证过滤器完整性12个月滤材和过滤器整性密封系统的泄漏检验无交叉污染12个月气流方向和压自净化(time)验证自净化时间12个月最多用15分钟气流形象化验证需要的气流模式12个月气流方向记录定义条件air完工时airair闲置时运行时HVAC例举验收时应考虑的一些方面

（OQ,PQ）检测对过滤器施不同的压力紊流的描述单向气流房间压差气流速度，均匀度气流镕基/比率平行性气流模式22N/A2,32,3任意222N/A231:=执行IQ使用2=执行OQ使用3=执行PQ使用HVAC给水系统三阶段⚫为时12-13个月的

测验期⚫集中系统验收⚫系统能够不间断，无偏差的稳定工作在检测操作中，应包括以下步骤：⚫依照方案进行化学，微生物测试制药用水进行系统监控⚫在第三阶段之后，要进行复查⚫基于复查的结果，制定日常监控方案⚫监控包括线上监控和线下样品检测⚫趋势数据分析制药用水(2)系统复查⚫复查应覆盖如下方面

.–自上次复查以来做出的改变–系统性能–可靠性–质量趋势–失败事件–调研–超出规范的监控–安装的变化–设备更新文件–说明书–现行SOP清单制药用水药品生产和质量管理CGMP的限定文中有一些相同的要求.不同之处（包括WHO关注的方面）的:⚫依照GMP，每个医药企业都应该说明用何种验

收验证方法证明产品生产中关键环节的监控。⚫在验证主一个医药公司的严正计划模板中应明确验收和验证的要素。⚫验收和验证应建立并提供如下记录基础设施，辅助设施，仪器和DQ。⚫验收和验证不是一次性的操作而是自第一次完成之后的持续计其基

础就是年检。药品生产和质量管理CGMP的限定⚫.对于继续的委托验证应该被记录在相关公司的文件中例如质量手册，验证住计划模板⚫执行验证的责任应当明确⚫验证研究是GMP的必要组成。⚫要依据验证的结果来建立方法和流程⚫

要对验证的分析检测方法，自动化系统，清洁工艺给足够重视。验证总结验证总结前瞻性验证验证总结前瞻性验证并行性验证验证总结前瞻性验证并行性验证回顾性验证验证总结前瞻性验证并行性验证回顾性验证复验证验证总结前瞻性验证并行性验证回顾性验证变更管理复验证质量以及药品生产和质量管理谢

谢