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质量风险管理与药品检查孙京林❖质量风险管理❖质量风险管理与药品检查❖产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期❖与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致产品（药品）质量4药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP

/GSP生命周期中止质量风险管理(QRM)定义：❖在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。❖与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理❖质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前

瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。❖应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。❖质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。质

量风险管理(QRM)危害定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险定义：❖风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。▪可能性：危害的可能性/频率。▪严重性：危害的后果的严重程度。可能性严重性阶段

1:风险要素阶段2:风险及可测性的相关性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险=可能性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险可能性、严重性、可测性(PSD)P危害发生的概率高危害很

可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重➢非常重大的GMP违规➢可能对患者造成危害中等后果严重程度中等➢严重GMP违规➢可能对患者造成不良影响较小非严重后果➢轻微GMP违规➢对患者无不良影响D可测性检

测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析

风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。风险评估风

险确认风险分析风险评价预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。风险评估风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风险的决定风险控制：执行风险管理决定的措施风险控制风险

沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。风险回顾风险回顾风险事件质量风险管理程序应对风

险管理程序的输出/结果进行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程控制及变更控制等的审核对偏差等调查得出的根本原因；召回等计划内计划外风险回顾⚫基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）⚫故障模式与影响分析(FMEA)⚫故

障模式、影响及严重性分析(FMECA)⚫故障树分析(FTA)⚫危害分析及关键控制点(HACCP)⚫危害可操作性分析(HAZOP)⚫初步危害分析(PHA)⚫风险分级和过滤⚫其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具20质量风险管理工具：流程图❖用图表

现一个过程❖在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes21质量风险管理工具：检查表❖呈现有效信息、清晰的格式❖可能完成一个简单的列表检查表失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同

的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？22质量风险管理工具：过程图配料终混沸螣床干燥器包衣压片包装整粒

混合过筛过筛Air空气Scale23❖片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉制粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨

粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操

作者培训分析方法取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）定性风险优先等级高中低风险类别等级/定义对于危害的影响严重对于危害的影响中等对于危害的影响低严重性经常发生零星发生很少发生发生的可能性几乎不容易发现失败的原因在控制

下有可能发现失败的原因明显的，容易的发现失败原因可发现性定量分级RPN风险优先数量等级判定危害:无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险RPN测量范围1-100-1000严重性x发生的可能性x可测

性RPN范围RPN:风险优先数量等级判定❖RPN:计算这条分装线的每个操作❖危害:可能无法确保无菌操作RPN测量范围1-10<70严重性x发生的可能性x可测性71-99>100RPN范围❖危害性:最高10分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果

有可能有对病人造成直接严重的影响❖发生的可能性:在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞-频繁=每小时大于1次→8-10-较小的频率=每小时少于1次→4-7-不频繁=每班少于一次→1-3❖可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风

险-对关键区域进行歇的人工检测→8-10-对关键区域间歇的使用探头自动检测→4-7-对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测→1-3RPN:风险优先数量等级判定风险评估❖确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何

时候进行评估时所得的数据❖风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。❖风险分析:严重性,发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的

事件进行风险评价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)⚫三个风险等级用于评价判定总体RPR,并输入«RPR»一栏中，并决定是否接受风险(不包含降低风险)填写在«riskaccepted»一栏中可发现性高(不太有可能的失败会发现)中低(发现失败的

机率高)高高中高发生的可能性高高中中中中低低风险评估模型基于….采取措施后的等级建议采取的行动风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEV1.危害性2.发生的可能性3

.可发现性4.风险优先等级西林瓶冻干后扎盖的风险评估❖目的:由于预期到监管要求将有更改(EUGMP修订版附件12008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGr

adeA,inforceMarch2010)对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装&胶塞压半塞(A级)西林瓶装载到托盘中(A级)冻干胶塞清洗（硅化），灭菌西林瓶清洗，灭菌胶塞，西林

瓶和铝盖的接收来料质量单元铝盖存放和处理(非A级)打开冻干机托盘转运轧盖100%目检结束工艺描述(1)❖冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；❖手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到扎盖区；❖在轧盖的进口没有探测

胶塞位置的装置；❖轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。工艺描述(2)❖轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的❖对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准

范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认❖培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程❖西林瓶加塞和轧盖后要100%进行物理外观检查西林瓶冻干后扎盖的风险评估采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控

制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEVN/A直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败打开冻干柜1MLMH在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)不认可HH过程中胶塞位置的确认的控制程

序M胶塞挤出或遗失H缺少无菌操作的保证从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机2MMLH在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)2aLLLH结合措施#2和#2a2b西林瓶冻干后轧盖的风险评估RPR可发现性现行的控制发生的可能性原因/程序工

艺失败危害性危害工艺步骤Ref#缺乏无菌保证使用轧盖机对西林瓶进行轧盖3a工艺描述和流程图应当按照对工艺原理的理解进行审核从而判定危害西林瓶冻干后轧盖的风险评估RPR可发现性现行的控制发生的可能性原因/程序失败严重性危害工艺步骤R

ef#HH设备&灌装密封线设置程序(起因)M(中)在轧盖过程中胶塞挤走又处理.(起因:轧盖阶段胶塞太高半压不够).H(高)缺乏无菌保证轧盖使用轧盖机3a西林瓶冻干后扎盖的风险评估采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPR

DET现行的控制OCC原因/程序失败SEVRef#RPRDETOCCSEVMHLH升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和轧盖压力除去原因无(被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)HH设备&灌装密封线设置程序(原

因识别)M在轧盖时胶塞被挤走.(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成).H3aMLMH对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险)3b采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET可发现性现行的控制OOC发生的可能行原因/程序失败SEV危害性危害工艺步骤操作单元参

考编号#RPRDETOCCSEVMHLH轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险)3cLLLH结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险)3d西林瓶冻干后轧盖的风险评估确定高风险和会对风险造成影

响的系统❖运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面❖确定将会对高风险过程产生影响的所有系统❖确定需要被检查的关键系统❖确定关键系统内的高风险步骤❖根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）主要目标次要目标次要目标以主要目标和次要目标为基础进行检查主要目标和次要

目标❖主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域▪如：无菌检测及围绕它的相关系统❖次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区▪如：记录没有同步填写▪设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等高风险一般缺陷关键缺陷中低风险一般缺陷主要目标次要目标基于质量风险管理的

检查系统的定义:•一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。功能例：无菌分装的一些相关系统和风险分级无菌分装EMPX确定子系统•系统举例:•洁净室的消毒•消毒剂的验证和挑战试验•消毒剂的相容性•轮换使用消毒剂•消毒剂配制的SOPs•

消毒剂高压灭菌•消毒剂使用频率•消毒剂的记录•消毒程序的培训•消毒剂供应商的评估•监测－环境监测例：确定无菌分装的子系统子系统系统X无菌分装EMP子系统风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验H√消毒剂的相容性M轮换

使用消毒剂H√消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率M消毒剂的记录M消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估M监测－环境监测H√举例:洁净级别房间的消毒子系统风险等级评定例：无菌分装系统系统和评级系统和风险评级X无菌分装E

MP应用质量风险管理的理念进行检查准备风险PS-DAsepticfillingprocessHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素⚫高中低⚫高中低⚫高中低⚫高中低⚫高中低无菌分装系统对子系统的元素进行分级消毒剂验证&挑战性试验元素风险分级(高H,中M,低L)检查计划中的检查重点确定可能污染洁

净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）H√SOPs/BPR体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序MEMP和趋势分析H√消毒剂残留的年度评估L•例：用天平称量化学试剂•校验及有效期•验证（确认）及有效期•使用前的确认•用标准

砝码确认砝码—合格•天平使用记录•操作人员怎样使用天平的培训记录•确认天平的称量范围和称重重量•天平使用操作和维护保养的SOP例：子系统的元素子系统的元素例：其他系统/子系统风险等级评定子系统风险等级高，

中，低(H,M,L)首要检查目标校验及有效期H√验证（确认）及有效期H√使用前的确认和用标准砝码确认砝码—合格H√天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记录M确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护

保养的SOPH√检查时应关注质量体系的有效性❖趋势分析❖变更控制❖偏差调查对所有工艺和分析参数的100%汇编产品质量方面的总结药品活性成分趋势分析的定义应运趋势分析的概念趋势分析趋势分析图表平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围标准标准不用采取行动调查

并确定出根本原因带有问题嫌疑的产品不合格产品趋势分析中的限度内控限度纠偏限趋势分析与GMP观念的成熟度及其合规程度病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。前瞻型公司：我们积极应对自己存在的问

题并积极采取措施。自觉型公司：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常的生活方式。趋势分析和GMP观念与一致性的成熟度自觉型公司前瞻型公司反应型公司病态型的公司平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围标准标准例子1:对于WFI的总微生物计数的趋势分析TRE

NDANALYSISOFTMCFORWFI02468101/10/20072/10/20073/10/20074/10/20075/10/2007DATECFU/100MLGenerationGenerationHeaderAtDistributionUP1UP2UP3UP4UP5

UP6UP7UP8AlertLimitAcceptanceCriteria(NMT)TodifferentiatebetweenAlertandActionLimit接受标准纠偏限警戒限例子1:微生物计数❖有两个用水点的结果达到了警戒限其他的用水点结果都在限度以内

。❖可能造成该情况的原因是:1.硅胶软管被污染了2.取样出现问题.3.残余的微生物生长.药品生产企业验证产品实现(生产)技术转移产品开发建立并维护一种受控状态如何保持?受控状态一致性纠正措施和预防措施(CAPA)系统变更管

理系统监控产品质量(年度产品回顾APR)监控工艺性能(趋势分析)为什么要注意变更?❖变更可能会影响期望的受控状态。▪可能影响产品有效性和安全性。❖变更可能为制品带来风险/对制品的风险也可能会给生命安全造成隐患。变更的原因变更改进内部引起的法律规定目标成本有效性可利用性陈旧过时C

APA(纠正与预防措施)定义❖变更控制：一个正式的系统。通过此系统，有适当专业背景的有资质的代表对提议的或实际的可能影响到设施、系统、设备或工艺验证状态的变更进行审核。目的是确定保证和记录系统维持验证

状态所需采取的措施。(WHO/PICs)❖变更控制：是一项书面规程。说明了当药品生产、包装和检测中涉及到对厂房设施、原材料、设备和工艺的变更，或出现其他任何可能对产品质量或支持系统产生影响的变更时所应采取的行动和措施。(加拿大卫生部)(HealthCanada)❖变更管理：提出、评估

、批准、执行及审核回顾变更的系统性方法。(ICHQ10)变更控制的质量风险管理❖质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。❖提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。❖应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。❖在变

更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并确定管理这些风险的策略。变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更定期回顾

所有变更正式系统/书面规程(SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？批准变更请求确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总

体风险。在检查变更处理时应关注的方面❖影响评估(验证、稳定性)❖评估变更可能产生的风险❖降低风险所采取的措施，❖负责审批(QA)❖变更执行日期以及变更批准日期❖变更对一直以来的工艺性能造成何影响（年度产品回

顾分析、OOS、偏差、调查、CAPA）❖向药监部门递交的补充申请偏差管理❖偏差：未能达到某一关键限度或已批准的程序的要求，认定为计划外变更。❖任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。❖应有正式的偏差报告、调查

和批准程序。❖偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进行评估，确定可能对制品/患者造成的风险。怎样调查关键偏差❖关键偏差应当被调查并且调查的过程和结论应以文件的形式记录下来❖关键偏差应当被调查和解决❖关键偏差应当被调查并且结论应被记录;❖关键偏差或或非一致

性事件和相关的调查;❖关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围对那些可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进行调查PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3⚫QC⚫生产⚫包装⚫库房⚫QA⚫环境监测检查结果质疑“完美”结果❖取样位置

:尘埃粒子计数，取样管长度❖布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理参考资料❖PDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理PDATechnicalReport#44,QualityRiskMangementfor

AsepticProcess❖PDA技术报告#28，药品化学品无菌半成品工艺模拟测试PDATechnicalReport#28,processsimulationTestingforsterileBulkPharma

ceuticalChemicals❖ISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstructionforPharmace

uticalIndustry❖ICHGuideline–PharmaceuticalQualitySystemQ10.June2008❖ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQualification,

ValidationandChangeControlActivitiesWithinGMPAndPharmaceuticalRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPCompliance,July2006,Volume10,

Number4❖FailureModes:SimpleStrategiesforImprovingQualitativeQualityRiskManagementExercisesduringQuali

fication,Validation,andChangeControlActivities-JournalofValidationTechnology,February2007,Volume13,Nu

mber2❖RiskManagementforPharmaceuticalChangeControl.WilliamHarclerodeandChristopheNoualhac.AmericanPharmaceuticalReview.2007,10(6),1-4.❖FDAGuidan

ceforIndustry-ChangestoanApprovedApplicationforSpecifiedBiotechnologyandSpecifiedSyntheticBiologicalProducts–July1997❖HeathCanadaGuidanceDoc

ument–Post-NoticeofCompliance(NOC)Changes:QualityDocument.EffectiveDate:September2009❖InspectionofUtilities-AideMemo

ire-PICS❖TRS929,Annex3WHOGoodManufacturingPractices:waterforpharmaceuticaluse.参考资料❖TRS937,Annex4Supplementaryguidelinesongoodman

ufacturingpractices:validation▪Appendix1Validationofheating,ventilationandair-conditioningsystems▪Appendix2Validation

ofwatersystemsforpharmaceuticaluseRiskManagementforPharmaceuticalChangeControl.WilliamHarclerodeandChristopheNoualhac.AmericanPharmaceut

icalReview.2007,10(6),1-4.❖ICH三方协调指导原则，质量风险管理，Q9ICHHARMONISEDTRIPARTITEGUIDELINE,QUALITYRISKMANAGEMENT,Q9❖WHOGMPTRS908An

nex7–ApplicationofHazardAnalysisandCriticalControlPoint(HACCP)methodtopharmaceuticals.❖PICsGMPSep.2009,Annex20Quality

RiskManagement参考资料❖谢谢！