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中国医药设备工程协会制药用水及蒸汽指南－－－良好的工程管理规范中国医药设备工程协会北京嘉华特咨询服务有限公司2009.02.北京2中国医药设备工程协会引言适用范围水的质量标准不同级别的水在药品生产中的应用制水系统的设计储罐及环路的设计制药用水材料及安装工艺要求水系统的试运行与验

证水系统的日常监控水系统日常运行及维护保养实验室用水取样制药用蒸汽目录3中国医药设备工程协会引言适用范围水的质量标准不同级别的水在药品生产中的应用制水系统的设计储罐及环路的设计制药用水材料及安装工艺要求水系统的试运行与验证水系统的日常监控水系统

日常运行及维护保养实验室用水取样制药用蒸汽目录4中国医药设备工程协会引言：新理念，新模式“以风险为基础的”概念与原则Q8Q9Q105中国医药设备工程协会什么是ICH?InternationalConf

erenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse以人用药品注册为目的的有关技术

需求的国际协调机构6中国医药设备工程协会ICH成员●注册机构EMEA–欧盟MHLW–日本FDA–美国●贸易协会EFPIA–欧洲JPMA–日本PhRMA–美国7中国医药设备工程协会ICH技术议题-质量(化学及制剂QA)如：Q1,稳定性考察-安全性(体外及临床前体内试验

)S1,致癌性试验-效价(人体临床研究)E6,GCP-跨学科研究(交叉学科)M1,医学术语8中国医药设备工程协会ICH质量专题检索Q1-Stability稳定性Q1A(R)StabilityofnewDrugs

&ProductsQ1BPhotostabilitytestingQ1CStabilitytestingforNewDosageFormsQ1DBracketing&matrixingdesignsforstabtestingQ1EEva

luationofstabilitydataQ1FStabdatapackforregistrationQ2-AnalyticalValidation分析验证Q2AValidationofanalytical

proceduresQ2AMethodologyQ3-Impurities杂质Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B(R)ImpuritiesinNewDrugProductsQ3CImpurities:ResidualsolventsQ

4-Pharmacopeias药典Q4PharmacopeialharmonizationQ4B(Project)PharmacopeialInterchangeabilityQ5-BiotechnologicalQuality生物技术质量Q5AViralsafetyevaluati

onQ5BGeneticstabilityQ5CStabilityofproductsQ5DCellsubstrateQ5EChangesinmanuf.processQ6-Specifications质量标准Q6AChemicalsubstances–De

cisiontreesQ6BBiotechnologicalsubstancesQ7-GMPQ7AGMPforActivePharmaceuticalIngredientsQ8-Development研发Q8DevelopmentQ9-Qual

ityRisk风险评估Q9QualityRiskManagementQ10-QualitySystems质量体系Q10(2007)Qualitysystems9中国医药设备工程协会近年来新增的指南性文件（Q8-Q9-Q10）药物开发(Q8)之前:数据转移/产出不是固定的现在:知识转移/以科学

为基础的/产出是一致的质量风险管理(Q9)之前:经验之谈且没有严格的定义现在:提供一定的思维模式，综合思考药物质量体系(Q10)之前:GMP检查表现在:质量体系贯穿产品的整个生命周期10中国医药设备工程协会Q8、Q9和Q10相互结合Q10药品质量体系

Q8药品研发低低高高Q9质量风险管理的应用来自制造过程的风险产品／工艺风险11中国医药设备工程协会引言适用范围水的质量标准不同级别的水在药品生产中的应用制水系统的设计储罐及环路的设计制药用水材料及安装工艺要求水系统的试运

行与验证水系统的日常监控水系统日常运行及维护保养实验室用水取样制药用蒸汽目录12中国医药设备工程协会饮用水饮用水的质量，在WHO的饮用水指南、ISO标准，各国和地区标准中都有规定。在我国，饮用水应该符合《中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准》（GB5749-200

6）的相关规定。表１：生活饮用水水质常规指标及限值表２：生活饮用水中消毒剂常规指标及要求表３：生活饮用水水质非常规指标及限值13中国医药设备工程协会纯化水纯化水通常由饮用水通过离子交换、反渗透、蒸馏及其它合适的方法制备。我国药典与欧美在制备方法的表述上有些区别，但基本原

则是相同的，即在符合所在国药典质量标准化学和微生物限度的同时，应保护纯化水的储存及使用过程中免受污染并防止微生物繁殖。14中国医药设备工程协会纯化水电导率（符合规定）步骤1：选择通常测量纯化水电导率的方法,不需要温度补偿；步骤2：当步骤1检测所得值超过标准时，采用温度补偿

，测量温度和电导率；步骤3：当步骤2检测所得值超过标准时，测定pH值，并对照查对应的电导率值。总有机碳（ＴＯＣ）15中国医药设备工程协会注射用水注射用水（WFI）至少由饮用水制备，它是药典收载的最高质量等级的水。不同的药典在W

FI的质量标准中规定了它的纯化技术。例如，欧洲药典规定，只能将蒸馏作为WFI的最终纯化步骤。中国药典（2005版）对此也作了规定：“本品为纯化水经蒸馏所得的水”。美国药典既没有规定制备WFI的原水必须是纯

化水，也没有规定制备工艺必须是蒸馏，而是“可采用与蒸馏法去除化学及微生物污染能力相同或更优的纯化工艺”，且可“以饮用水为原水”，提法比较灵活。16中国医药设备工程协会其它级别的水WHO药品质量保证指南第二版，第二更新

版中（2006），提到药品生产可能采用的5种水：饮用水Drinking-water；纯化水Purifiedwater；高纯水Highlypurifiedwater；注射用水Waterforinjections；其它级别的水Othergradesofwater。在高纯水中提

到，高纯水的化学质量指标（包括细菌内毒素）同注射用水，但水处理的方法不如蒸馏可靠。除国家法规规定的用水要求以外，当某一生产工艺要求使用一种特殊的其它级别的水时，例如，某中药成分的提取须采用去离子水，其质量指标介于饮用水与纯化水之间。则应详细说明理由并有相应文件和记录，证明所定内控标准能够满足特

殊工艺步骤的特殊要求。在原料药生产中，也可能存在类似的情况。总之，水的质量必须符合特定产品的工艺要求。17中国医药设备工程协会引言适用范围水的质量标准不同级别的水在药品生产中的应用制水系统的设计储罐及环路的设计制药用水材料及安装工艺要求水系统的

试运行与验证水系统的日常监控水系统日常运行及维护保养实验室用水取样目录18中国医药设备工程协会USP31在通则《1231》为各类水质及其在制药企业的应用提供了参考建议19中国医药设备工程协会水（级别）微生物处理方式（必要时）取样点分配系统使用建议

饮用水氯化或臭氧处理原水进入点或使用的关键点。单一管道原料药1.所有步骤的工艺：如果原料药或者使用该原料药的药品不需要无菌或无热原。2.原料药最终分离和纯化前的工艺步骤：如原料药或者使用该原料药的药品需要无菌或无热原。制

剂如药品容器的粗洗特定工艺用水（如，一级反渗透水）氯化，臭氧或其他可行的方式原水进入点，最差环境取样点和关键工艺使用点。如果是氯化或臭氧化使用单一管道，其他环路系统纯化水前道为纯化处理。后道采用热储存循环，或室温储存循环及臭氧消毒等方式参照第十二章中的取样方法循环回路原料药最后的

分离和纯化，如果原料药符合--无菌，肠胃道给药制剂--非无菌，但是要用在无菌的注射产品中--非无菌，但是用在无菌的注射药品中*制剂--非无菌配方或非无菌配方的最后冲洗--与无菌药品接触的表面的最初冲洗--注射用水的源水注射用水蒸馏处理，并且热存储和分配参照第十二章中

的取样方法循环回路原料药无菌无热原的原料药的最后分离和纯化制剂无菌配方，与无菌药品接触的表面的最后冲洗各类水质及其在制药企业的推荐应用20中国医药设备工程协会引言适用范围水的质量标准不同级别的水在药品生产中的应用制水系统的设计储罐及环路的设计制药用水材料及安装工艺要求

水系统的试运行与验证水系统的日常监控水系统日常运行及维护保养实验室用水取样制药用蒸汽目录21中国医药设备工程协会水处理方式与去污染的有效性预过滤去离子吸附反渗透超滤除菌过滤蒸馏可溶性无机物单价离子多价离子＋＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋可溶性有机物分子量>300分子量>50,000分子量>80,000＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋胶质0.1微米0.1微米＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

＋＋＋＋颗粒＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋微生物达到无菌减少数量＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋热原＋＋＋＋＋＋＋＋＋气体＋＋＋＋＋22中国医药设备工程协会应用在第四章列出非药典的特定工艺用水（有

不同的质量要求）蒸馏注射用水纯化水对当地水质情况调查，选择合适的纯化工艺）前处理例如过滤，氯化处理生活饮用水药典要求用水处理如脱氯，软化，反渗透，超滤，去离子，电法去离子（EDI）,中空纤维超滤（UF）高纯水（

欧洲药典、WHO）23中国医药设备工程协会总的设计：纯化水及注射用水的设计应考虑以下各方面的因素（１）：采用卫生级的分配管道、储罐和热交换器；管线应指定详细的方向和坡度，从最高点到指定的排放点，斜度应是连续的，以方便排水；分配管路及储罐的倾斜度：短管道可取1厘米／米；长

管道则可取0.5-1厘米／米；内表面光滑便于清洁、消毒；分配系统的持续循环；在线持续监控设备，以求及时发现系统的偏差；连续或间歇性消毒的流程；避免盲管/死角；有适当的防污染措施，如空气阻断、卫生级阀门、单向阀

，防止水系统出现虹吸倒流导致系统污染；在每一个水处理段后及使用点，设置取样点；24中国医药设备工程协会总的设计：纯化水及注射用水的设计应考虑以下各方面的因素（２）：阀门、泵及其连接和固定等应符合卫生要求；不得使用螺纹式连接；焊点经清洁、抛光、钝化处理；安装的垫片与管道孔径吻

合，适于工作温度；所有与制药用水接触的材质在工作温度范围内不应有浸出物，并且耐受工作温度及压力；如管道系统通常采用316L或316Ti；一个全新的分配系统须采用连续循环系统；带疏水性呼吸滤器的热系统储罐，过滤器的设置应能防止

冷凝水的产生（如：采用夹套蒸汽加热的滤壳或电加热的滤壳）；使用充氮保护的储罐，应经疏水除菌滤器过滤，并控制压力；从水分配系统到工艺罐的管道应配有排空支路，或能用过滤的氮气或压缩空气吹干；阀门不使用时，应能完全排

空；在储罐底部应有排水口便于排空及清洁；25中国医药设备工程协会总的设计：纯化水及注射用水的设计应考虑以下各方面的因素（３）：在分配系统中保持正压；循环泵应能变频运行，以满足用水需要；在水系统正常运行时，水循环应保持湍流状态，并在高峰用水期间，仍有足够的流速回流到储罐；使用静止或旋转喷淋球时，应保

持足够的流速，以维持其正常工作；如果有插入式的管或者仪表从上封头插入，可能需要多喷淋球设计，以避免被长管挡住，出现喷淋不到的盲区；应在水系统中安装控制系统来保证合格的水质进入下一道处理工序；系统每一次重新启动，

重新制备的水须按规程要求排放一段时间；在线紫外灯可以在纯化水的制备和循环系统中，用来降低微生物水平；对于不能自身消毒的水系统，应采用蒸汽、过热水、80℃以上的水、臭氧、化学再生剂或化学钝化等方法，经验证确认后对系统定期消毒，在水系统正式使用前，应检测并控制化

学消毒剂残留量在可接受的范围以内。26中国医药设备工程协会总的设计：盲管和死角在制药用水（除饮用水以外）的设计中，常常会碰到如何认定盲管和死角的问题，确切点说是一个水的滞流区的标准问题。由主管的靠近支管的内壁起算到支管的端头为L，支管的内径为D。L/D应控制在

什么水平上，这在企业及学术界尚有不同的见解。正式的国内外GMP检查中，一般掌握的标准是L/D<6。FDA高纯水检查指南1993中提到的标准是L/D<6，WHOGMP培训材料中提到：“应无过长的滞留点。因为，水的滞留有利于生物膜的形成，并造成微生物的污染。目前尚无

关于滞留点的官方要求。判断是否是滞留点并不容易，因为它的形成涉及到管径和流速这两方面的因素。一般企业认为L/D<2。”本指南认为，应将注意力放在系统长期监控最终的结果上，如果L/D控制在6以内，而系统微

生物及细菌内毒素均能有效受控，就应予认可，不必将现行管路按L/D<2的标准全部更新。但在新设计的水系统中，尽可能按新的目标去努力，采用更为严格的限度标准。水冲刷盲管盲管部分<6D清洁阀门DL27中国医药设备工程协会纯化水常见的纯化系统可以由以下部分组成：多介质过滤、软化器、去氯装置、保

安滤器、反渗透和电法去离子装置（EDI）通常在系统的后道用紫外和臭氧来控制微生物污染水平。水的预处理可以有多种不同的步骤，设计应以原水的分析数据为依据。在预处理的每一步之后，应设置取样阀，以考察和监控系统每一步的

处理能力。28中国医药设备工程协会水预处理系统从原水起步(永远是饮用水)需要一个预处理过程来去除水里的污染物，更利于最终的纯化阶段能产生符合药典要求的水(PW,HPW,WFI)29中国医药设备工程协会水处理系统典型的水预处理系统抽气塔氯化装置沙洗，活性炭，沸石过滤软化柱去氯装置反渗透离子交换去离

子设备微过滤30中国医药设备工程协会水处理系统沙滤、碳滤、离子交换去离子机、微滤、UV灯31中国医药设备工程协会水系统常见的功能段的简要说明过滤碳滤软化反渗透电法去离子（EDI）紫外灭菌离子交换系统双床去离子（审核现有双床去离子系统的关键点）混合床离子交换系统常见的问题32中国医药

设备工程协会呼吸过滤器呼吸过滤器呼吸过滤器总有机碳原水反渗透水去离子UVPW储罐UV往使用点方向回水TOC2μm氯化罐砂滤中间储罐中间储罐反渗透絮凝剂加氯热交换器R1R2R3软化器活性炭纯化水系统－A流程图33中国医药设备工程协会一级反渗透O3呼吸过滤器UVP

W储罐UV使用回路回水原水UVO3加氯5μm絮凝剂软化器活性炭5μm1μm二级反渗透O3O3R1R2石英沙无烟煤纯化水系统－B流程图34中国医药设备工程协会纯蒸汽发生器和蒸馏水机与注射用水系统直接相关的重要设备包括纯蒸汽发生器和蒸馏水机，后者按工作

原理，又可分为多效蒸馏水机和热压式蒸馏水机。多效蒸馏水机又有重力分离式蒸馏水机和螺旋分离式蒸馏水机之分。蒸馏水机有三种分离形式：螺旋分离（cyclone）、重力分离（GravitationalSeparation），还有一种应用较少的复合分离方式，来实现汽（纯蒸汽）-水分离。纯蒸汽经冷凝得到注射

用水。一般蒸馏水机通常可使细菌内毒素下降3个对数单位以上。如有更高的内毒素控制要求，应在URS（用户技术要求）中明确提出。35中国医药设备工程协会工业蒸汽冷凝水纯蒸汽进水泵分离柱液位控制汽水重力分离蒸发器压力控制安全阀疏水器排污纯蒸汽发生器工作原理图36

中国医药设备工程协会工业蒸汽进口排污口料水入口纯蒸汽出口冷凝水出口取样器蒸发柱分离柱分离柱蒸馏柱控制柜带取样器的蒸汽发生器带冷凝器的蒸汽发生器37中国医药设备工程协会注射用水－热压与多效蒸馏热压式蒸馏水机低投资更多的维护（压缩机）冷水生产多效蒸馏水机高投资低消耗低噪音和维

护效级越多，成本越高，但消耗也越低38中国医药设备工程协会重力分离式多效蒸馏水系统示意图39中国医药设备工程协会螺旋分离式蒸馏水机汽-水分离示意图螺旋板被分离水微粒热原等螺旋板=导流板=汽水分离板40中国医药设备工程协会进水E101换

热器E103换热器不冷凝性气体出口呼吸过滤器蒸馏柱容积压缩机电阻工业蒸汽工业蒸汽冷凝水P101E102浓水换热器WFI出水P100WFI泵浓水排放主冷凝器静压柱D100S100ST100液位器C100热压式蒸馏水机示意图41中国医药设备工程协会注射用水－－能否降低内毒素是对蒸馏水机和

纯蒸汽发生器的挑战更多情况下，没有很好地处理原水，以至于内毒素降不下来。许多蒸馏器厂商只能承诺能将内毒素含量降2.5-3log值。因此，就不奇怪有时原水值会升至250EU/ml时，WFI的内毒素值就不合格。例如，最近三个蒸馏厂

家，包括两级多效蒸馏，阶段性发生内毒素值大于0.25EU/ml。蒸馏的前处理包括只是去离子，没的UF，RO或蒸馏。除非工厂有很令人满意的预处理系统，就很难保证系统经过验证的考虑到进水里的内毒素水平，这点已成为FDA关注的问题，因为蒸馏装置完全阻止液滴夹带进入蒸馏水。所

以问题的答案是“FDA在一定程度上同时关心进水和下游进入蒸发器水的内毒素水平“42中国医药设备工程协会引言适用范围水的质量标准不同级别的水在药品生产中的应用制水系统的设计储罐及环路的设计制药用水材料及安装工艺要求水系统的试运行与验证水系统的日常监控水系统日常运行及维护保养实验室用水取样

制药用蒸汽目录43中国医药设备工程协会系统设计标准设计及材质(第七章)关键工艺参数的控制与记录温度电导率流速压力总有机碳便于监控的设计仪器取水点44中国医药设备工程协会系统设计标准关于生物污染控制技术方面应考

虑的问题持续保持水分配系统内湍流循环的流动的方式可以减少生物膜形成的倾向湍流因子“LOOP”环路：连续循环系统典型流速为1-2米/秒.在系统确认时应证实能保持这样的流速.然而,系统应设计为能够证明水流永不会停止、

倒流或压力丢失，这就意味着：注意“使用点同时开启的影响”控制回路最小流速在贮罐内安置喷淋球45中国医药设备工程协会系统设计标准应当考虑因素之温度因素采用热系统或室温系统定期用热水清洁消毒定期用过热水或蒸汽对系统进行消毒处理定期用臭氧等化学消毒剂进行消毒。使用化学消毒剂时应重点考虑在重

新使用前要去除这些因子46中国医药设备工程协会系统设计标准其它应考虑的因素贮罐上的呼吸滤器滤器应可截留细菌，除菌级的，疏水性的以及可以在线进行／离线完整性测试的-滤器加热（仅WFI）-滤器灭菌（仅WF

I）控制回路电导率47中国医药设备工程协会系统设计标准旨在控制/减少微生物污染48中国医药设备工程协会典型的纯化水储存及分配环路模式原水储罐UV杀菌器纯化水RO1RO1RO2RO2使用循环回路二级RO一级RORO泵RO泵原水泵中间水泵纯水泵原水絮凝剂装置加NaOH装置反洗泵

5μ软化器1软化器23μ活性炭过滤器多介质过滤器原水贮罐5M3中间水箱保安滤器保安滤器巴氏消毒巴氏消毒换热器2储罐49中国医药设备工程协会纯化水储存及分配系统设计需关注的共性问题：任何情况下，建议不使用塑料材质的储罐；储罐顶部应设有0.22μm疏水性呼吸滤器。呼

吸器应具备足够的空气流通量，防止用水高峰时，污染空气通过个别使用点进入储罐，或因负压导致储罐吸瘪或产生变形。纯化水储存及分配系统的设计取决于系统的服务对象—产品和工艺，此外，还应考虑产水能力、主要使用点的温度要求等，通常可选择热系统

和室温系统。50中国医药设备工程协会在使用臭氧的地方，应考虑的几方面因素储罐用臭氧日常消毒的，臭氧浓度须控制在~20ppb；整个系统消毒时，应采用的浓度在~100ppb；目前用于检测臭氧水平的仪器只能精确到10ppb，应监测这二个不同要求的臭氧水平，并将其

与微生物污染的监测结果相关联（建立二者的相关性）；呼吸过滤器的材质、系统中使用的垫片和在线监控装置、消毒阀门应能耐受臭氧的作用；应考虑安全和工艺等因素，规定纯化水系统各使用点可以接受的臭氧残留水平。在水系统投入生产运行前，应对臭氧残留进行检测；TOC装置应能经受臭氧的作用；应在臭氧生成和可

能释放的地方，安置监控臭氧水平的设备，特定情况下，在设计臭氧系统时，应咨询当地安全健康机构。对使用臭氧的水系统而言，应控制生产用水中臭氧的残留，否则可能氧化产品。加热，或在室温下用紫外灯可破坏臭氧。紫外灯的功效应足够大，以确保达到允许的臭氧残留限度。紫外的波

长为254nm，一般来说，一年内紫外灯的功效可能衰减40%，甚至更多，因此，应有实际使用时间的记录装置，也可采用带紫外强度%显示的紫外灯，应注意检查紫外灯的发光强度并在必要时更换。51中国医药设备工程协会典型的注射

用水储存及分配环路模式（１）注射用水储罐S1蒸汽加热P4P5P6P2P1P30.22μ使用循环回路TTDE温度探头电导探头呼吸滤器纯蒸汽循环泵检修孔S2PG压力PG压力纯化水CT冷凝器CT电导电导多效蒸馏水机示意图5个

热交换器：略工业蒸汽中国医药设备工程协会回路上热交换器保持回水的温度及清洁状态.带有冷却装置的次级环路能在用户点提供冷水典型的注射用水储存及分配环路模式（２）53中国医药设备工程协会储罐特征储罐呼吸滤器中国医药设备工程协会储罐特征DIPPI

PETRI-CLAMP中国医药设备工程协会储罐特征中国医药设备工程协会储罐特征管口设计57中国医药设备工程协会过程检测与控制应对以下参数进行连续记录并配有报警装置：进入储罐的电导率；储罐液位；储罐及分配系统的温度，如：热交换器、储罐、循环的回水点等；储罐及分配系统的压力，如储罐、环路

、热交换器；建议在储罐附近的回路上安装在线TOC检测仪；如果使用紫外灯，应使用光度计和／或运行时间记录装置等手段控制；安装爆破隔膜的地方，应考虑有排放/泄压的措施；使用卫生级安全阀门，并在其开启时显示状态；在臭

氧消毒的水循环分配环路中至少在紫外灯的入口及出口处应检测臭氧水平；水系统分配的流速或回路末端最小压力数值。58中国医药设备工程协会对注射用水的特别要求蒸馏装置应配有合适的仪器来确保蒸馏水机出现故障时能及时报警，以对局

部进行维护，而不需涉及整个系统。进入蒸馏水机的水的电导率须检测、控制并有记录；蒸馏水机出口的温度、TOC、电导率须检测、控制和记录；推荐使用卫生级安全阀门，并在其开启时能显示状态。加热储罐采用呼吸滤器

时，推荐使用温度监控装置，以防止冷凝水影响疏水性过滤器的正常运行。59中国医药设备工程协会引言适用范围水的质量标准不同级别的水在药品生产中的应用制水系统的设计储罐及环路的设计制药用水材料及安装工艺要求水系统的试运行与验证水系统的日常监控水系统日常运行及

维护保养实验室用水取样制药用蒸汽目录60中国医药设备工程协会与制药用水接触的材料（１）兼容性应耐受系统所使用的温度或化学物质；无浸出物所有与制药用水接触的材质运行温度范围内不应有浸出物；耐腐蚀高温注射用水是高腐蚀性的物料。为了防止系统损坏和水被污染，应选择

适当的材料，必须小心地控制联接方法，所有配件必须与所用管路相匹配。符合相关卫生标准的塑料、橡胶和不锈钢材料可以用于制药用水系统。WFI应使用不锈钢，其级别应为316L。系统在初始安装和改动之后，应该进行钝化。

在钝化前，应该先对系统进行彻底的清洗，钝化过程应符合明确的书面规程；内表面抛光水在纯化后，很容易受微生物污染；如果采用室温储存和分配系统，则很容易形成生物膜。抛光有助于降低内表面的粗糙度和裂缝的产生。裂缝往往是易发生腐蚀的位置。建议参照

ASMEBPE-2005标准（美国机械工程师协会，生物加工设备-2005的国家标准），内部的抛光应确保轮廓算术平均偏差取Ra<0.6µ。使用不锈钢材料时，可使用机械和电解抛光技术。电解抛光可提高不锈钢材料表面的耐腐蚀性；61中国医药设备工程协会与制药用水接触的材

料（２）连接材料应能容易地通过焊接在受控状态下连接。对这个过程的控制应至少包括操作工的资质确认、焊接测试部件、焊接日志以及预定比例的焊接部位的目检，根据情况决定内表面检查量在20%到100%之间。轨道焊接时，应对每台机器开始工作时取样；只有在无法轨道

焊接的前提才能进行手工焊接。手工焊接时，应对每段直径的起始端进行取样。并且对内表面进行100%检查，必要时要经过X－射线探伤；法兰连接的设计如果使用法兰连接，应采用卫生联接件。应进行适当的检查以确保采用正确的密封材料并连接紧密；材料证明

所有的系统部件都应有足够的书面文件，并有材质证书的原件或其有效复印件；材料建议使用以下材料作为系统的卫生部件，如316L不锈钢、聚丙烯（PP）和聚四氟乙烯（PTFE=Polytetrafluoroethylene）。其他材料如不加增塑剂的聚氯乙烯（uPVC）可以用于低纯度水的处理设备，如离子

交换器和软化器。对新系统推荐使用不锈钢材质。此外，PVC不能用于分配系统。因为热稳定性、可焊接性差等因素，本指南也不推荐聚偏二氟乙烯（PVDF=PolyvinylideneFluoride）材质。62中国医药设备工程协会清洁与钝化在钝化前

，系统必须经过有效的清洁，去除任何表面的污垢、油脂或机械抛光的残渣等。任何清洁方法所用材料都应与被清洁设备材料有良好的兼容性。平滑、无缝、无凹槽、表面的氧化层，对不锈钢的防腐性能至关重要。因此，在验证前通常需要进行抛光及钝化。钝化通常采用硝酸或柠檬酸。不锈钢电化抛光流程及方法示例如下：化学去油

→水洗→酸洗→水洗→化学抛光→水洗→电抛光→水洗→钝化→水洗→烘干→检验。钝化的标准可参考美国材料实验协会ASTMA967-05不锈钢零件的化学钝化处理的技术规范。63中国医药设备工程协会“红锈”现象“红锈”现象可以发生在热的水制备、储存和分配系统中；即使经电抛光的设备，如WFI热水储罐

的表面会有一些颜色的变化，迄今为止尚没有证据表明它们对水的质量有什么影响，但是某些情况下“红锈”可能会从表面剥落。因此，对WFI储罐类设备，一般一年需进行一次人工清洗。参见ISPEBaselineGuide,Water

andSteamSystems（ISPE水和蒸汽系统的基本指南）相关论述。64中国医药设备工程协会HSE及其它设计经过核准，所有管道到储罐、循环泵和其它主要设备的连接须用卫生连接。所有连接方式，均应仔细考虑安全性因素—防止出现滞留。室温

分配系统中循环泵、紫外灯的热量可能导致局部升温过高，这些因素圴应在设计和设备选型中加以考虑。应注意到，当水温超过50℃时，对人员可能有某种危害。设计过程中，应有适当安全措施，注意人员的劳动保护。65中国医药设备

工程协会引言适用范围水的质量标准不同级别的水在药品生产中的应用制水系统的设计储罐及环路的设计制药用水材料及安装工艺要求水系统的试运行与验证水系统的日常监控水系统日常运行及维护保养实验室用水取样制药用蒸汽目录66中国医药设备工程协会实验室用水水由一个独立的、小型的实验室纯化水制备储存循环系统。此类系

统需要验证。水通常只会分配到几个使用点。根据美国药典，欧洲药典的要求，检验用水需要达到“WaterR”要求，相当于纯化水的标准，因此，要根据GMP的要求管理这类小系统的运行。小型实验室纯化水系统供货商往往会提供较完整的验证

文件，企业有责任参与IQ、OQ和PQ过程，形成的验证文件应经质量部门审核、批准。与生产采用同一个水系统，这时，实验室即作为水系统的使用点来管理。也有的实验室采用一个小的储罐，与主循环回路之间有空气“阻断”，不构成循环回路，因此，应评估这类水的水质对检验或开发产品的影响。6

7中国医药设备工程协会引言适用范围水的质量标准不同级别的水在药品生产中的应用制水系统的设计储罐及环路的设计制药用水材料及安装工艺要求水系统的试运行与验证水系统的日常监控水系统日常运行及维护保养实验室用水取样制药用蒸汽目录68中国医药设备工程协会

取样规程为确保所取样品的代表性，应注意以下各项：根据系统P&IDs图，设定合理的监控点并在监控点有明晰的标识；有经QA批准的取样计划及规程，阐明每个监控点的取样频率、取样程序、取样容器的准备、检验时限或贮存要求等；取样容器应有清晰的标识。如果标签是预先打印好的，要避免混淆。取

样容器应在合适的地方清洗、灭菌和去热原（必要时）；应对负责取样的员工进行必要的培训，经质量部门考核，批准后才能上岗；取样阀的设置应便于取样，不应借用梯子或贴着地面取样；取样时应能保持取样瓶的垂直状态；取样阀应能保证取样操作时不易

受污染，最好采用无死角的隔膜阀；取样计划及规程，应足够详细，准确地描述：对于使用点的取样，取样程序必须反映整个取水过程。例如如果取样点经常使用软管，取样也必须在软管末端；如果SOP要求水在使用前须进行冲洗，这时取样也应同样方式的冲洗后进行。考虑到取样阀的设计和回路上的设备的位置，采取不同的形式来保

证取样的代表性。样品应及时送检并且在当天完成检测，这点对微生物检测尤为重要。如果不能在当天完成，通常采用冷藏的办法，并有验证数据支持。此外，热水、臭氧处理过的水和蒸汽的取样，必须特别小心，应有适当的防护措施；69中国医药设

备工程协会快装卡箍冷却水出口冷却水入口WFI快装卡箍便携式纯蒸汽发生器取样器70中国医药设备工程协会水样标识至少应包括以下内容：－取样点编号－日期－时间－样品种类（如饮用水、纯化水、注射用水）和各项检测要求－取样点的位置（编号）和－取样人71中国医药设备工程协会不同水

质微生物警戒限和纠偏限示例水的类型警戒限纠偏限备注饮用水>50cfu/ml>80cfu/ml国标准规定为100cfu/ml，及不检出大肠杆菌。同一取样点3个样品的结果连续超过警戒限时，应调查处理。有一个取样点超过纠偏

限时，也应调查处理。特定工艺用水>30cfu/ml>50cfu/ml按注册批准的技术标准纯化水>30cfu/ml>50cfu/ml其它参照饮用水备注注射用水>5cfu/100ml>10cfu/100ml,在万

级洁净区WFI热循环系统，水样检测的结果通常为“不检出”，但在储罐的非控制区取样存在污染的风险，有可能检出微生物。注意在WFI热交换器冷注射用水的出水点取样。72中国医药设备工程协会引言适用范围水的质

量标准不同级别的水在药品生产中的应用制水系统的设计储罐及环路的设计制药用水材料及安装工艺要求水系统的试运行与验证水系统的日常监控水系统日常运行及维护保养实验室用水取样制药用蒸汽目录73中国医药设备工程协会蒸汽在制药领域的应用-能量转换-加湿-工艺或灭菌蒸汽的种类74中国医药设备工程协会蒸

汽等级德国(DIN58950)-加热用蒸汽-灭菌用蒸汽-制药用纯蒸汽蒸汽质量要求75中国医药设备工程协会HeatingSteam加热用蒸汽SteamforSterilisationPurposes灭菌用蒸汽PharmaceuticalPureSteam

制药用蒸汽Usedfor用途IndirectHeating非直接加热Materialsbesterilized待灭菌物料GroupIGroupIIFiltration(m)过滤Non-CondensableGases不冷凝气

体ml/kgEvaporationresidue残余挥发物mg/lpHConductivityS/cmEndotoxine<=300---------------<=10<=40<=10mg/l6-8<10---<=2<=40WFIWFIWFIWFI

欧洲内适用：根据DIN58950制定的蒸汽质量要求76中国医药设备工程协会根据DIN58950要求的蒸汽质量和待处理物料SteamQualityGroupIGroupIIParenteralsSolutioninClosedContainers封密容器内注射用溶液Pri

maryPackagingforParenteralsandOpthalmics注射制剂和眼科用药的初级包装材料Garments工作服CleanRoomGarments洁净服ExamplesMaterialstobesterilizedPackaged

BandagingMaterial包扎用物料ProductcontactedSurfacesVesselsPipesFillingParts与产品接触的表面、容器、管道和分装配件77中国医药设备工程协会蒸汽等级UnitedKingdom英国(HTM20

31/HTM2010)-工业蒸汽-工艺蒸汽-清洁蒸汽蒸汽质量要求78中国医药设备工程协会根据HTM－2031蒸汽质量的分类SteamQuality蒸汽质量Description描述SterilizerApplications灭菌柜的应用Process

Steam公用蒸汽All-purposesSteamsupply,notoptimizedforsterilization所有蒸汽需要点，不适于灭菌Fluidsterilizerswithvalidatedclosuresystems.L

abortatorysterilizers(make-safecycles)液体装载灭菌柜，装载物为经验证的密封系统，实验室灭菌柜（安全性循环）CleanSteam清洁蒸汽SteamwhosecondensatemeetsthespecificationforcleansteaminT

able(SterileWaterforInjection)蒸汽的冷凝水满足Porousload多孔装载,unwrappedinstrument,LTSandLTSFsterilizersprocessingmedicaldevices处理医疗设备的LTS

和LTSF型灭菌柜.Fluidsterilizerswithoutvalidatedclosuresystems.液体装载灭菌柜，装载物为未经验证的密封系统，Ethyleneoxidesterilizersprocessingmedical

devices(steamforhumidification)处理医疗器械的环氧乙烷灭柜（蒸汽加湿）LaboratorySterilizers(loadsvulnerabletocontamination)实验室灭菌柜（装载易污染物）79中国医药设备工程

协会纯蒸汽注册标准的产生纯蒸汽（清洁蒸汽）通常用于灭菌流程通常经过清洁蒸汽发生器内的蒸发及分离过程制得清洁蒸汽，要求制备过程须能去除所有进水的热原质一直到2005年4月，清洁蒸汽的质量要求没有收编到任何一本药典中，但对冷凝后的水质要求做了规定，即蒸汽一旦冷凝，其

水质须符合注射用水的标准80中国医药设备工程协会纯蒸汽定义:纯蒸汽旨在用于湿热灭菌多孔装载程序及设备和其它诸如“清洁”的工艺流程；其冷凝物直接与设备或物品表面接触，或者接触到用以分析待检品性质的物料。纯蒸汽注册标准的产生PURESTEAMI

NTHEU.S.A.SINCEAUGUST2005(USP28)USP31<1231>WaterforPharmaceuticalPurposes制药用水–PureSteam纯蒸汽81中国医药设备工程协会纯蒸汽注册标准的产生PURESTEAMINTHEU.S.A.SINCEAUGUST20

05纯蒸汽还可用于洁净厂房的空气加湿，在这些区域内相关物料直接暴露在相应净化等级的空气中USP31<1231>WaterforPharmaceuticalPurposes–PureSteam82中国医药设备工

程协会纯蒸汽注册标准的产生PURESTEAMINTHEU.S.A.SINCEAUGUST2005什么是纯?使用这一质量要求蒸汽的首要目的在于，确保暴露在这一洁净级别空气的物料不受蒸汽中残余物质的污染。USP31<1231>Waterfor

PharmaceuticalPurposes–PureSteam83中国医药设备工程协会纯蒸汽注册标准的产生PURESTEAMINTHEU.S.A.SINCEAUGUST2005纯蒸汽是如何制备的?纯蒸汽通过以下方式制备:1.经过处理的原水,同纯化水及注射用水相同的要求2.经去

雾处理的蒸发3.在规定的压力条件下分配到用户点USP31<1231>WaterforPharmaceuticalPurposes–PureSteam84中国医药设备工程协会纯蒸汽注册标准的产生PURESTEAMINTHEU.S.A.SINCEAUGUST2005污染物的来源已知纯

蒸汽系统中的污染来源:✓水滴中夹带进来的微粒✓抗腐蚀蒸汽添加物✓蒸汽制备和分配系统内自身颗粒性物质因此，药典所述的蒸汽的属性须排除由以上来源产生的污染物。USP31<1231>WaterforPharmaceuticalPu

rposes–PureSteam85中国医药设备工程协会纯蒸汽注册标准的产生PURESTEAMINTHEU.S.A.SINCEAUGUST2005这些纯度特性通过对蒸汽冷凝物的检测得知，而不是检测蒸汽

本身。当然对于纯蒸汽冷凝水的产生的清洁度和采集过程也是至关重要的，因为它们能负面影响冷凝物的质量。USP31<1231>WaterforPharmaceuticalPurposes–PureSteam86中国医药设备工程协会纯蒸汽注册标准的产生PURESTEA

MINTHEU.S.A.SINCEAUGUST2005未被药典收入的其它蒸汽特性还包括:1.微量不冷凝气体的存在2.过热相的存在3.及蒸汽干燥度这些对于灭菌也是相当重要的.USP31<1231>WaterforPharmaceutic

alPurposes–PureSteam87中国医药设备工程协会纯蒸汽注册标准的产生PURESTEAMINTHEU.S.A.SINCEAUGUST2005随着蒸汽从气相到液相的转化（冷凝时的潜在热量），能量被大量释放，这是蒸汽灭

菌效果和效率的关键。总的来说，它是热量转化因子。如果因为蒸汽过热、干燥过度导致它不能完全被利用，这时相位的转化(冷凝)可能进行不了。USP31<1231>WaterforPharmaceuticalPurposes–PureSteam88中国医药设备工程协会纯蒸汽注册标准的

产生PURESTEAMINTHEU.S.A.SINCEAUGUST2005蒸汽中的不冷凝气体会在蒸汽灭菌柜内或装载物的某个位置聚集。这样这个位置就小范围地与蒸汽冷凝过程隔离开，因而不能经历灭菌过程中能量的转化过程。因此，除了保证蒸汽的理

化指标，这方面的特性对纯蒸汽的应用也是非常重要的。然而在纯蒸汽药典单行本里，这方面的内容并没有被体现。USP31<1231>WaterforPharmaceuticalPurposes–PureSteam89中国医药设备工程协会纯蒸汽注册标准的产生PURESTEAMINTH

EU.S.A.SINCEAUGUST2005不太纯的公共蒸汽可用于:✓非多孔装载蒸汽灭菌✓非产品接触的设备和物料的清洁和灭菌✓非生产区域的加湿，可作为非产品接触的热交换介质。✓在原料药生产中的应用USP31<1231>

WaterforPharmaceuticalPurposes–PureSteam90中国医药设备工程协会纯蒸汽注册标准的产生PURESTEAMINTHEU.S.A.SINCEAPRIL2006(USP29-1stSuppl.)2006年4月，

第一次将纯蒸汽单行本收入到美国药典第29版，明确规定了冷凝水须进行的检测项目:✓微生物限度，同制药用水限度✓电导，参考制药用水限度<643>;✓参考制药用水限度<645>;✓细菌内毒素(testmethod<85>

):0,25EU/ml(用于注射制剂时要求该项指标);，USP31-PureSteamMonograph91中国医药设备工程协会在HTM2010的第三部分描述了蒸汽质量试验•不冷凝气体含量•干燥度•过热值应用于多孔装载的灭菌柜,LTSF

型灭菌柜和LTS灭菌装置.蒸汽质量检测92中国医药设备工程协会蒸汽质量检测PDA-TR120073.3.3.1不冷凝气体不冷凝气体（如空气、氮气和二氧化碳）可以在蒸汽发生器出口夹在蒸汽中，将原本纯净的蒸汽、气相的水变成了蒸汽和气体的混合物。93中国医药设备工程

协会蒸汽质量检测PDA-TR120073.3.3.2干燥因素和干燥度指标干燥度指标（干燥因素的经验值）是检测蒸汽中携带液相水的总量，应用于饱和蒸汽工艺。一个0至100%水的指标对应1.0无液相水。除了引起装载物

过湿现象之外，蒸汽干燥度小于1时，其能量也明显小于纯的饱和蒸汽。干燥度值可以通过检测加以确定，所得的数值多为近似值。94中国医药设备工程协会蒸汽质量检测PDA-TR120073.3.3.3过热指蒸汽温度，在任何给定压力下高于水蒸发时的数值。就微生物灭活的半对数指

标，蒸汽须为饱和状态，即在特定压力下温度达到某一数值。过热时，微生物的致死率会低于在规定温度下应达到的数值。过热现象主要由以下因素引起：－在使用点附近压力突然下降；－灭菌柜夹套温度高于腔体温度。95中国医药设备工程协会不冷凝气体检测用设备(HT

M2010:Part3Section9.4Figure9)蒸汽质量检测NCG96中国医药设备工程协会过热值检测设备(HTM2010:Part3Section9.20Figure11)蒸汽质量检测SH97中国医药设备工程协会干燥值检测设备(HTM2010:Part3Section9.30Fi

gure12)蒸汽质量检测ＤＴ98中国医药设备工程协会检测标准不冷凝气体根据HTM2010第3部的规定，每100毫升置换水中非冷凝气体体积不超过3.5毫升；过热根据HTM2010第3部分给出的方法，过热值不超过25°C；干

燥值根据HTM2010第3部分规定的方法，干燥值不低于0.9(或，装载物为金属时，不低于0.95)。99中国医药设备工程协会Q/A进一步联系：wen.liu@sanofipasteur.com多谢！