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1ChungChowChan,Ph.D.陈松钊博士2溶出分析课程1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证•分析•自动化6.常见问题和解决方案3导言课程目标•溶出方法背景的理解•溶出的目的•影响溶出的规范•溶出方法的

验证•常见问题和解决方案4内容范围•合成的小分子药物•溶出方法的严正因阶段不同而不同•符合国际药品协调组织(ICH)申报规定的新药和简化药物5背景-1•五十年代中期—体外实验方法的建立，目标是建立药物的生物等效性标准•1970年

PERNARWOSKI提出的摇蓝法在美国药典中采纳•摇蓝法对某些剂型不适用•POOLE提出浆叶法作为一种可供选择的方法•从此溶出方法成为表征药物性能的一种很有价值的体外方法6背景-2•定义•溶出方法的功用•检察药物物化性质

的改变•检察药物在制剂和生产过程中的变化•IVIVC•可以了解不同剂型的药物释放速度7溶出方法课程1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证-分析-自动化6.常见问题和解决方案8容溶出装置-1•装置-1:也称为蓝子，该装置包含

一个带盖的用玻璃或者其它惰性透明的材料制作的容器、一个马达、一个金属驱动轴和一个筒壮的蓝子9溶出装置1(图示)10溶出装置2•溶出装置-2：也称作浆叶，与转蓝装置相同，但是包含一个由一个刀片组成的浆叶，轴则用于搅拌单元11溶出装置-2(图示)12溶出装置-3溶出装置：也称作往复

式圆缸，包含一套圆筒形状、扁平底部的玻璃容器，一套玻璃往复式圆缸、不锈钢配件（316类型或相当型号）、一些用不吸附和反应惰性材料制作并适合安装在往复式圆缸两端的视窗、一个使圆缸在玻璃容器内做往复运动的马达和驱动装置、以及水平附加在不同排的容器上的网复式圆缸。13溶出装置-3(图示)14溶出装置

-4•溶出装置-4：也称作穿流池，该装置包含一个容器和一个传输溶出介质的泵、一个穿流池和一个可以保持溶出介质在37±0.5°C.的恒温水浴。15溶出装置-4(图示)16溶出装置-5•溶出装置-5：也称作圆盘上置浆叶，是在溶出装置-2的基础上，增加一个

装载容器之下用来支撑透皮吸收系统的一个不锈钢圆盘。17溶出装置-5(图示)18溶出装置-6•溶出装置-6：也称做圆缸，在装置-1的基础上，把蓝子和轴用一个不锈钢圆筒状搅拌单元来取代，并在测试过程中保持37±0.5°C恒温。.

19溶出装置-6(图示)20溶出装置-7•溶出装置-7：也称作往复式承受装置，包含一套体积校正过的用玻璃或其它惰性材料制作的溶液容器、一个使圆缸在玻璃容器内做垂直往复运动并指示系统相对于不同排的容器的水平位置的马达和驱动装置、以及一套样品支撑装置。21溶出装置

-7(图示)22溶出分析课程1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证•分析•自动化6.常见问题和解决方案23装置的合格评价1/2❖合格评价的背景知识❖安装的合格性评价❖操作的合格性评价❖性能的合格性评价24合

格评价的背景❖确保溶出装置在使用中保持高度的一致性能和准确性能❖美国FDA-cGMP规定要求按照已经建立的书面程序对实验室仪器进行定期校正❖合格性评价系列内容➢安装的合格性评价➢操作的合格性评价➢性能的合格性评价25安装的合格性评价❖校正➢被校正装置中的特殊部位❖SOPs❖支

持系统❖计算机控制系统❖周边条件❖设备资讯26操作的合格性评价❖系统的适用性➢被校正装置中的特殊部件❖自动-手动程序27性能的合格性评价转速晃动轴中调节温度浆叶高度振动拆解片剂非拆解片剂尽管没有对“定期”或”合适的区间”

有精确定义，但是在药厂中普遍每6个月对仪器进行一次校正。28转速实际转速应该不超过设定转速的±4%。这可以用一个机械或光学测速表来检验。29晃动说明书要求每一个轴的中线不能超出溶出烧杯中的圆筒中线1毫米。

晃动产生的位移如果不超过2毫米就满足溶出装置的说明要求。30轴中轴中-转动的轴中线不应该超离溶出装置轴中线的±2毫米这可以用一般的测中仪检验。31温度每一个容器都需要保持37°C±0.5°C的恒温。这可以用校正过的NIST温度计来检测。32

浆叶/篮体高度浆叶或篮体高度应该以可同时容纳所有转轴的高度为准。注意要保持测表在一个垂直位置上。33振动采用稳定的实验台或桌子来减少振动。减少震动使用风扇、泵等振动部件的机械设备不应该放置在附近。34校正用药片分解片剂强的松片剂1

0毫克新版USP批号非分解片剂水杨酸片剂300毫克新版USP批号35校正过程的误差来源介质的不平衡（例如除气泡问题）使用即时平衡后的介质机械和振动问题搬离振动原如风善、泵等轴偏斜自动化经常进行相应的手动对比检验36校正过程的误差来源片剂把校正同用药片储藏在原装容器并放置在干燥的环

境参比标准使用最近批号的USP参比标准并适当干燥过滤不要使用离心立即过滤块状物浆叶和篮检查转轴和蒸发盖37美国药典装置-138美国药典装置-239溶出方法的建立•涉及一个”2步骤”过程•样品制备•样品分析•样品既或可直接分析,或在分析前进行进一步的处理•新化学实体药物(NCEs)通常制剂成片剂或

胶囊•线性拓延将用于评价更特殊的药物传输系统•标准胶囊和片剂使用常见的美国药典装置-1(浆叶装置)或装置-2(转篮装置)40样品制备总论-1•把500-1000毫升的溶出介质引入容器之中•保持温度37±0.5ºC•检测整个装置（转篮或

者浆叶）与转轴的协调•把装置调节到特定转速•按照法定程序，检测整个装置与转轴的接合•覆盖容器避免溶出介质蒸发41样品制备总论-2•使用转篮法时，样品需置放于干燥的篮中，并使篮与偶合盘协调，然后调低到特定位置并立即开始转

动•使用浆叶法时，样品可以浸入容器底部，并按照特定转速立即开动•如果需要使用浸泡器，样品先放入浸泡器中，并使得浸泡器可以浸入容器底部•小心收集样品，过滤然后分析滤出液•计算在特定时间内溶解的样品数量并按照百分比进行标定42浆叶法与转篮法的药典要求-1特点美国药典欧洲药典日本

药典溶解容器额定容积=1,2,和4升额定容积=1升额定容积=1升转轴位置不得偏离垂直中线2毫米不得偏离垂直中线2毫米不得偏离垂直中线2毫米轴转动允许偏差4%4%4%装置的底部到容器底部间距252mm252mm252mm43浆叶法与转篮法的药典要求-2特征美国药典欧洲

药典日本药典装置的适用度检测溶解校正仪分解与非分解类型无说明无说明溶出装置的温度370.5C370.5C370.5C44浆叶法与转篮法的药典要求-3特征美国药典欧洲药典日本药典溶出介质的添加剂纯化过的活性为每1

000毫升750,000单位的胃蛋白酶或纯化过的活性为每1000毫升10个美国药典单位的胰液素。不得使用易挥发性介质。无说明重量/体积比不超过1%的聚山梨醇酯80。45浆叶法与转篮法的药典要求-4特征美国药典欧洲药典日本药典样品抽出介质表面到转篮或浆叶刀片顶部一半

位置，距容器壁不得少于1厘米。介质表面到转篮或浆叶刀片顶部一半位置，距容器壁不得少于1厘米。介质表面到转篮或浆叶刀片顶部一半位置，距容器壁不得少于1厘米。允许使用的剂量单位浸泡器丝螺旋或其它有效的浸泡器合适的浸泡器，例如丝螺旋或玻璃螺旋规定的浸泡器246浆叶法与转篮法的药典要求-5特征美国药典

数据解释(IR制剂)6+6+12S-16每单位不低于Q+5%S-26S-1加S-2共12个单位平均等于或大于Q，任何一个单元不低于Q-15%S-312S-1、S-2加S-3共24个单位平均等于或大于Q，任何两个单位不得低于Q-15%,任何一个单位不得低于Q-

25%47浆叶法与转篮法的药典要求-6特征美国药典数据解释(ER剂型)6+6+12L16任何单个数值不得落在规定范围之外，也不得低于规定的数量L26L1+L2共12个单位的平均值落在规定范围，并且不低于规定数量，即：任何单个数值不得超出10%lc，或低于规定数量的10%lc。L312L

1+L2+L3共24个单位的平均值落在各自规定的范围，并且不大于规定的数量。任意2个单位不得超出固定规定范围的10%lc，且任何单位不得超出规定范围的20%lc或规定数量的2%lc。48浆叶法与转篮法的药典要求-7特征美国药典日本药典数

据解释6所有6个单位不得小于接受标准的乘积Q6+6所有前6个样品或12个中的10个满足特定要求49浆叶法与转篮法的药典要求-8注意事项:•美国药典允许1、2、4升的额定容积，欧洲药典和日本药典不允许•美国药典要求使用拆解和非拆解药

片来校正装置，欧洲和日本药典则不必•各药典允许的添加剂不一样•各药典要求的浸泡器不一样•按照法定程序测试整个装置相对于转轴的协调•数据解释：美国药典S1,S2,S3相对于欧洲/日本药典50浆叶法与转篮法的药典要求-9注意事

项:某些特征用于溶出装置的普通性能的系统检查。51根据制剂参数选择装置/介质-1制剂的自然属性决定溶出装置的类型药品的表态：片剂还是胶囊?需要浸泡器吧？在溶出介质中DS有多稳定？是IR剂型还是ER剂型？是透皮吸收贴片吗？52根据制剂参数选择装置

/介质-2美国药典1、2通常适用于IR剂型美国药典3通常适用于ER剂型、缓释规格（多重pH和时间点）低剂量DP可以通过低体积（例如100-200毫升容器）测试方法进行穿流分析一个装置一旦选定后且证明是合适的

，在验证过程中不需要做进一步的评价53根据制剂参数选择装置/介质-3常用介质：水、0.1NHCl,各种pH缓冲液水-常用，但是应该尽量避免使用原因：pH值易受制剂组分影响，致使数据改变0.1NHCl–常用原

因：可以模仿胃部的酸性环境54根据制剂参数选择装置/介质-4其它介质:pH4.5或6.8的缓冲液水–常用，但是应该尽量避免使用模仿病人（空腹或满腹）期望的胃部状况改进缓释数据和/或减少歧义表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)加入后以改进溶出特性55影响选择介质的因素DS的溶解度制剂剂型的自然属性

药物分子的化学结构DS物理化学结构56溶出介质的除气泡-1除气泡之所以重要是因为气泡可以影响DS的释放速度溶出方法原则上应该与除气泡无关减少除气泡的影响:需要通过实验来说明除气泡程度的不同将不会严重地改变结果表面活性剂不应

该除气泡3个技术:真空过滤、氦气驱气泡、加热和超声57溶出介质的除气泡-2真空：常在加热/非加热过滤后，采用水管吸气法建立低真空水压改变和抽真空时间的不同会影响除气泡效果氦气驱气泡:如同在HPLC仪器中驱赶和置换空气驱气泡

时间比较重要加热：很少采用。加热介质超过37°C并施以同时搅拌驱赶溶解的空气温度和时间区间很重要超声波58溶出介质的除气泡-3氧气水平可以用来指示除气泡的有效程度除气泡应该在介质使用前进行。如果无法在使用前进

行，需要建立一套氧气水平、除气泡和时间的试验数据。59转动速度篮子的转速可达每分钟1000转，浆叶常用每分钟5-75转。在验证期间，转速改变±10%以便测试可以方法的稳定性60样品收集-1需要考虑的因素从溶出容器中取等量的样品过

滤等量的样品自动取样相对于手动取样需要建立取样的等当性质在自动取样中从试管中转移取样时要把偏差控制在可以接受的水平。61样品收集-2根据程度不同，实施一个减少样品转移的过程方法。试管吸附会造成取样误差，因此可

以仅限于手工取样。取样管可以改变容器中的流体力学在比较自动和手动取样时需要考虑原则上，取样管只在取样时没入容器中62过滤不溶解辅料需要在分析前过滤掉应该进行并纪录适当的回收以检查偏差原因取样后应立即进行过滤63采用非美国药典做法的效应在方

法建立或验证过程中需要涉及一些非法定做法（例如采用非额定的容器和浸泡器）为什么一定要采用非法定装置需要加以说明和论证64清洗的验证通过使用”空白”操作来确定容器的清洗程序是恰当的独特的清洗程序需要在方法

建立和验证时鉴定并包括在最后的测试程序中65取样程式化-1实验设计可以用于最后的验证步骤将可以研究所有或部分前面讨论的参数通过表格4.4来说明总结实验设计数据66取样程式化-2JMP分析程式化小结表因素因

素范围p-值效应估计(溶出度%)除气泡是/不是0.00590.5介质浓度0.08–0.12N>0.050.1浆叶转速45–55rpm0.00020.9浆叶高度15–35mm>0.050.1浸泡器类型3-prong/spiral>0.050.3取样时间13–17min.0.00140.767溶

出方法的验证提纲目的和策略重要的严正参数溶出重要事项样品分析重要事项例子68溶出测试的目的❖检察制剂和过程的变化(质量控制)❖比较具有不同制剂和过程的药品(产品开发)❖溶出的速度(体外)应该可以反映高药物在人体(体内)释放/吸收的速度69溶出方法验证的策略-1•验证是对

一种设定的测试方法的性能进行评估•一套完整的数据结果可以支持该测试方法在其应用领域的适用性•需要一个明确设定的计划来确保获得有效的、完整的和没有偏差的一套验证数据•计划需要包括策略、实验和标准70溶出

方法验证的策略-2•策略•确定哪些性能特征药品需要评估•实验•如何评估每一个性能特征•标准•期望的最低性能标准是什么？71溶出方法验证的策略-3•验证方案•高度推荐首先定义实验和接受的标准•方案的实验•包括样品制备和样品分析的评估72验证要求特征要求特征要求准确度+检测极限-精确度

定量极限-重复性+中间态+1线性+专属性+范围++表示该特征通常需要评估-表示该特征通常不需要评估-1进行了重复性检查，中间态精确度就不需要做了73验证的重要参数溶出不同的除气泡方法pH对介质的效应不同的每分钟转数自动相对于手动取样（过滤方式）采用非美国药典做法

的效应(例如使用非额定容器、蒸发气帽、不同的浸泡器等)清洗74验证的重要参数高效液相色谱HPLC/紫外光谱UV分析线性准确度精确度范围稳定性专属性75验证参数分析线性使用新鲜的标准溶液来覆盖要测的浓度范围单时间点数据收集25%到125%响应对浓度作图视图检查、相关系数检查、剩余

误差平方和检查、Y轴截距检查76验证参数分析线性修改释放产物的溶出情况:在规定范围的+/-20%(例如，对于20%到90%的释放情况，线性范围应该在0%到110%之间)77验证参数分析准确度使用已知浓度的标准溶液进行溶出测试(例如安慰剂）确定因取样和分析溶液造成的任何偏差对于溶出情况，

需要在不同浓度下来确定准确度理论%78验证参数分析精确度重复性：六次重复使用相同的仪器（n=6)中间精度：使用不同的一起做不同的分析（2xn=6）不能区别方法差异与药片到药片的差异精确度最坏的情况（包含有药片到药片、取样和分析的差异）79验证参数分析精确度修改释放融溶出情况：确

定多时间点的数据收集标量化数据消除一个药片到另一个药片的偏差一个批号到另一个批号的偏差只能在研究阶段使用80验证参数分析标量化(以一个药片到另一个药片的偏差为例）时间%溶出百分比%t=%t%%%normali

zedtt==81验证参数分析标量化(一个批号到另一个批号的偏差)%%lotpotencynormalizedt=82验证参数分析适用范围:从数据结果的线性、准确度、精确度几个方面决定方法的适用范围单点溶出适用范围跨度

从25%到125%修改释放制剂的溶出情况下允许在规定范围的+/-20%83验证参数分析稳定性高效液相色谱（HPLC）分析柱子、流动相、波长类似于HPLC强度/相关物质纯度溶液稳定性在不同日子分析溶液在相同日子分析陈溶液和新鲜溶液84验证参

数分析RobustnessUVanalysiswavelengthaccuracy,wavelengthrepeatabilitydilutingsolvent(pH,concentration)solutionstabilitybubblefo

rmationinzipper85验证参数分析专属性HPLC分析:排除辅料和系统干扰所能达到的对药物的分辨率UV分析：安慰剂对UV的吸收与方法稳定性无关86进行方法验证前的注意事项溶出:使用哪种取样方法(自动

还是手动?)需要采用非美国药典方法吗?标明重要参数(如蒸发损失、除气泡方法）标明方法验证使用合适的样品批号（例如该批号样品含量具有一致性）87进行方法验证前的注意事项分析:方法的浓度范围（例如溶出范围）HPLC的峰高和峰面积标明重要验证参数HPLC:柱子和流动相的有机试剂百分比UV:波长准确

度/重现性标明合适的系统适用性参数单时间点或多时间点的数据精度88溶出方法验证analysis3111832425570808590comparisonofdissolutionprofile020406080100120051015202530hours

%release89负偏差的可能原因不同浓度具有不同偏差:浓度范围的非线性方法稳定性不够-方法变化在浓度范围出现持续的负偏差过滤器或试管的吸附影响HPLC柱子和进样器的的滞留强度变化(例如，稳定强度下降)90验证小结-1ICH验证特征ICH推荐数据

验证结果准确度3个浓度至少采用9个数据点来覆盖设定的范围,需要报告回收百分比平均回收百分比=100.39%相对标准偏差百分比（%RSD）=1.8%(n=9)精确度重复性对一个范围的剂量或至少6次重复的最差相对标准偏差(RSD)取样间隔1

5、30和45分钟的相对标准偏差百分比应落在2.1%-3.1%之间（n=36）中间精度取样间隔15、30和45分钟后平均溶出结果（n=6个剂量单位）的相对标准偏差百分比落在1/6%到2.6%之间（每次取样n=6个平均结果）91验证小结-2ICH验证特征ICH推荐数据验证结果重现性取样间

隔15、30和45分钟得到的平均溶出结果在不同实验室所允许的溶解百分比范围在2%到8%之间转属性用代表性的色谱图来说明专属性没有观察到来自介质或辅料的干扰，应该附上参照色谱图。线性从数据回归得到的相关系数

、Y轴截距、斜率、残差平方和作图相关系数=1.0000，截距=0.2040面积单位斜率=38.1669面积单位(g/mL)，残差平方和=84.6069，需要提供一个线性作图.适用范围确定可以接受的线性度、准确度和精度范围\根据线性和准确度确定测试浓度范围在25%到125%之

间92验证小结-3ICH验证指标ICH推荐数据验证结果系统稳定性重要因素包括浆叶高度与转速、介质浓度、浸泡器类型、介质除气泡和取样时间在评估的重要因素中，介质浓度、浆叶转速与取样时间只表现出统计意义上的效应(p<0.05).实际上上述因素都没有对

稳定性产生影响。上述评估都需要在工作标准和样品溶液稳定四天的情况下进行。931.导言2.溶出装置3.装置-1与装置-2的合格检查4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证6.常见问题和解决方案溶出课程94常见问题和解决方案analysis3111832

425570808590comparisonofdissolutionprofile020406080100120051015202530hours%releaseNegativeBias95负偏差可能原因不同浓度具有不同偏差:浓度范围的非线性方法稳定

性不够-方法变化在浓度范围出现持续的负偏差过滤器或试管的吸附影响HPLC柱子和进样器的的滞留强度变化(例如，稳定强度下降)96常见问题和解决方案-2正偏差comparisonofdissolutionprofile02040

60801001201400102030hours%release97造成正偏差的可能原因不一致的正偏差来自辅料的干扰(与释放成比例)介质的蒸发损失(改变释放中使用的24小时实验方法因时间长会导致该问题)98

常见问题和解决方案-3溶出设备的校正状态保持对溶出设备进行及时的校正是很重要的。校正状态的过期日期在每次进行溶出测试时都应该要注明。99常见问题和解决方案-4凝胶十字连接❖凝胶十字连接是一个化学过程，可以改变凝胶的结构使其变得更

加疏水。❖实际上，乙醛和酮在2-3ppb的低浓度水平就会形成双硫键，以至增加凝胶的分子量。❖上述改变能够大大影响制剂的溶出特征。该问题在硬和软凝胶胶囊和涂有凝胶的片剂中都可以观察到。100常见问题和解决方案-5凝胶十字连接(美国药典地2版Tier测试)❖对于与溶出说明不一致的硬和软凝胶胶

囊和涂有凝胶的片剂，重复如下溶出测试：❖在专集中已经说明水或介质的pH小于6.8的情况下，可以考虑向该介质中添加纯化的、活性不高于每1000毫升250,000单位的胃蛋白酶。❖在pH达6.8或更高的介质

中，可以考虑添加活性不高于每1000毫升1750美国药典单位的胰液素。