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制药工艺学第一章绪论•制药工艺学概述•天然提取制药技术发展•化学合成制药技术发展•生物技术制药发展•制药工业发展•制药技术展望一、制药工艺学概述•制药工艺学的研究对象•制药工艺学的研究内容•制药工艺学的类别一、制药工艺学概述

1.1制药工艺学的研究对象➢制药链（pharmaceuticalpipeline）➢药物生产：工艺过程和辅助过程——药典和药品生产质量管理规范（GMP）➢制药工艺学（pharmaceuticaltechnology）：研究药的工业生产过程的共性规律及应用，包括

制备原理、工艺路线和质量控制。一、制药工艺学概述1.2制药工艺学的研究内容•药物制造原理•生产技术•工艺路线与过程优化•工艺放大与质量控制制药工艺学化学工程单元操作机械设备生物一、制药工艺学概述工业生产：改造

、设计和开发药物的生产工艺。小试研究•工艺路线设计选择、反应与产物合成的动力学及影响因素、质量控制标准与方法学中试研究放大技术及其影响因素、工业化生产工艺研究与优化工业化生产研究•制定或修订生产工艺规程、工艺验证

、产品的安全有效生产制造一、制药工艺学概述1.3、制药工艺的类别➢原料来源结合制造方法对药物分类化学合成药物（syntheticdrug）：小分子量生物合成药物（biosuntheticdrug）：高分子量聚合物中药（traditiona

lChinesemedicine）一、制药工艺学概述➢制药工艺过程分类及其特点•化学制药工艺——分为全合成（totalsynthesis）和半合成（semisynthesis）•生物技术制药工艺——以生物体

和生物反应过程为基础•中药制药工艺•制剂工艺➢路线最简捷、成本最低、最经济、效益最大化；三废必须处理并减少到最低，无污染、绿色环保。一、制药工艺学概述✓化学制药工艺品种多、更新快、生产工艺复杂；需要原辅材料繁多，而产量一般

不太大；产品质量要求严格；基本采用间歇生产方式；其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；“三废”(废渣、废水、废气)多，且成分复杂，严重危害环境。✓生物制药工艺生物药物：指利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物

化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗疾病的制品。一、制药工艺学概述•广义的生物药物包括：从动物、植物、微生物等生物体中制取的以及运用现代生物技术产生的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。由于抗生素发

展迅速，已成为制药工业的独立门类，所以生物药物主要包括除抗生素以外的天然生化药物、生物制品和生物技术药物。海洋生物药物富含足量不饱和脂肪酸，以DHA-EPA、DPA、角鲨稀，经现代高科技工艺加工而成的营养食品。DHA二十二碳六烯酸二十碳五烯酸(EPA)•自身免疫

缺陷。存在于鱼油中的Ω-3脂肪酸（包括EPA）已经证实能减少有害的免疫反应，并对治疗由自身免疫缺陷引起的炎症有效，例如风湿性关节炎。•循环系统的健康。Ω-3脂肪酸已经被证实能促进循环系统的健康和防止胆固醇

和脂肪在动脉壁上积聚。补充鱼油也能使糖尿病患者减低高血压。•生长发育。保持身体里的Ω-3脂肪酸含量处于一个适当平衡的位置对正常的生长和发育是十分必要的。营养专家建议婴儿应从日常饮食和补充剂中吸收各种类型的Ω-3脂肪酸。根据这些建议的要求，婴儿在日常饮食中吸收的EPA

应少于0.1%。•其他的情况。Ω-3脂肪酸，包括EPA在内，对肺病、肾病、2型糖尿病、大肠溃疡和节段性回肠炎的治疗都会起到积极的作用。DPA（二十二碳五烯酸）•DPA（二十二碳五烯酸）是人类初乳中才有的

长链不饱和脂肪酸，它同样是人脑组织的、神经细胞的主要组成成份，婴儿失去母乳就失去了DPA，特别是对婴幼儿神经系统和视力的发育、大脑的形成、记忆力的增强是必不可少的补充品，它会使您的小宝贝更聪明、更伶俐、更健康。•DPA-药物作用•DPA在人乳和海狗油中含量高

，是鱼油及各种食物中缺乏的。DPA功效高出EPA10－20倍，它可以促进和提高人体的免疫能力。DPA与DHA起协同作用，对II型糖尿病，类风湿性关节炎，牛皮癣，哮喘病，溃疡性大小肠炎等有较大治疗作用。海洋生物药物-鲨烯鲨鱼族群中以蓝鲨肝脏的鲨烯含量最高，主要存在于鲨鱼的肝脏，鲨烯亦是

人体生成的物质之一，分布在人体内膜、皮肤、皮下脂肪、骨骼肌肉、心脏、肝脏、肾脏、脑部等多处，而其中以皮下脂肪组织的含量最高，约占10%，是维护皮肤光滑细致的必要元素。镇定，止痛、镇静、凝血、血压、平滑肌等胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素(InsulinHuman)A链有

11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共26种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。此外A链中A6

(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键人胰岛素一、制药工艺学概述✓中药制药工艺•中药制药工艺是指以中医药理论为指导，根据中药处方，运用现代工业化生产将中药材饮片制成一定规格制剂的技术过程。•中药制剂和西药制剂不同，有它的

特殊性。药材经炮制加工成饮片，再依处方制成制剂。中药制剂原料绝大多数来自植物、动物及矿物，经采集加工成药材。一、制药工艺学概述植物药材有根、茎、叶、花、果实、种子不同药用部位；动物药料有皮、骨、角、甲、心、脑、肺、肝甚至“全体”；矿物药料有矿种、晶格等区别。•

再加工炮制包括挑捡、浸泡、切制、蒸、炒、炙、煅等工艺步骤，将药材制成适于入药(主要为汤剂)的“饮片”。加工炮制的目的是保留或增强“药性”、除掉或减弱非“药性”成分。中药现代饮片的含义是指凡在中医理论指导下，符合中医处方入药要求，将药材经过炮制(主

要是切制)提取出的含有效成分的浸膏、有效部位或单体。中药饮片的现代化是中药制剂发展的方向。药材与饮片的种类和规格繁多，质地及性质差别很大，故中药制剂的制备工艺复杂，标准化存在相当的难度。一、制药工艺学概述中药材板蓝根和颠茄紫河车制剂工艺与生产技术的现代化是相当关键的环节。近年来，采用了超临界

流体萃取技术、微波协助萃取、中药澄清技术（包括澄清剂的使用、机械分离技术）、中药分离纯化工艺（包括大规模制备色谱的应用和大孔吸附树脂的应用）以及一些中药制剂新技术（如制粒技术、薄膜包衣技术）等，这些都大大加快了中药现代化的进程。另外，超临界流体的快速膨胀过程、超临界反

萃取过程等也可应用于中药生产领域。一、制药工艺学概述二、天然提取制药技术发展➢天然提取制药•早期：煎煮提取•19世纪：提取分离纯的有效化学物质——吐根碱、奎宁、阿托品、可卡因等。•20世纪50年代后：单一特异性组分的生化药物制剂——猪（牛）胰岛素、

前列腺素及辅酶、激素等。二、天然提取制药技术发展➢部分天然原料提取制药三、化学合成制药技术发展➢起源——中国古代炼丹术3.1全合成制药19世纪末，开创了化学合成制药：对乙酰氨基酚、磺胺类药物。20世纪，人工合成606、百浪多息（prontosil）、磺胺类药

物（里程碑）。3.2半合成制药20世纪60年代新型半合成抗生素工业崛起。三、化学合成制药技术发展大量半合成青霉素：氨苄青霉素、羟苄青霉素、苯咪唑青霉素20世纪70年代，合成药物品种和产量迅速增长，出现：钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）、3-羟基3

-甲戊二酰辅酶A（HMGCoA），治疗高血压和心血管疾病。20世纪70年代，诺氟沙星正式用于临床，引发喹诺酮类抗菌药物研究热潮，开发了环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星等。三、化学合成制药技术发展3.3手性制药20世纪50年代

，沙利度胺（Thalidomide，反应停），引发对手性制药的认识。20世纪90年代之前，外消旋体药物之后，手性药物快速增长，在世界最畅销药物中占有很大比例——前100、300或500种药物，分别占有51%、51%、52%。四、生物技术制药技术发展4.1生物技术药

物✓生物技术制药：生物技术制造药物✓生物技术药物（biotechnologymedicine）✓生物药物（biopharmaceutical）制药领域，生物技术药物、生物技术产品（biotechnologyproduct）、生物技术制品（productofpharmaceu

ticalbiotechnology）可互换；法规中，经常用到生物制品（biologics，biologicproduct，中国，美国）或生物反应修饰剂（biologicalresponsemodifier，美国）

、生物医药产品（biologicalmedicinalproduct，欧盟）。四、生物技术制药技术发展✓生物制品的定义是直接使用病源生物体及其代谢产物或以基因工程、细胞工程等技术制成的，主要用于人类感染性疾病的预防、诊断和治疗的制

品，包括各种疫苗、抗毒素、抗血清、单克隆抗体等。✓生物制药利用生物体或生物过程在人为设定的条件下生产各种生物药物的技术，研究的主要内容包括各种生物药物的原料来源及其生物学特性、各种活性物质的结构与性质、结构与疗效间的相互关系、制备原理

、生产工艺及其质量控制等。四、生物技术制药技术发展•现代生物技术是现代生物药物生产的主要技术平台，基因工程、细胞工程、酶工程和发酵工程的应用，蛋白质工程的发展，不但改造了生物制药旧领域，还开创了许多新领域。如

：人生长素的生产因有了基因工程，不再受原料来源的限制，可为临床提供有效的保障；利用蛋白质工程修饰改造的人胰岛素具有了更稳定的性质，提高了疗效；利用植物可生产抗体；利用酵母细胞生产核酸疫苗等。✓微生物发酵制药➢酶工程技术制药➢细胞培养

技术制药➢基因工程技术制药四、生物技术制药技术发展4.2微生物发酵制药早期：酿酒制醋，用酒曲治疗胃病19世纪后期和20世纪初：初级代谢产物为主体的工业发酵产品1940-1946年：抗生素的黄金时代，以抗生素为代表的次级代谢产物的工业发酵四、生物技

术制药技术发展4.3酶工程技术制药20世纪20年代，出现酶工程（enzymeengineering）在制药工业上主要应用：手性药物制备、生物催化与转化四、生物技术制药技术发展4.4细胞培养技术制药✓动植物细胞培养（cellculture）✓应用：病毒疫苗、

单克隆抗体、重组基因工程产品20世纪50年代：脊髓灰质炎疫苗20世纪60年代：腮腺炎、麻疹、风疹疫苗1964年，幼仓鼠肾（BHK21）细胞生产口蹄疫1986年，淋巴瘤细胞系（Namalwa）生产抗生素杂交瘤生产治疗性抗体OrthocloneOKT3上市19

87年，第一个CHO细胞表达产品tPA上市1998年，CHO细胞表达第一个融合蛋白药物Enbrel上市四、生物技术制药技术发展至2004年，FDA批准约60种动物细胞表达系统生产的生物技术药物。美国Genentech公司用SV40载体生产乙肝疫苗。约70

%批准的蛋白质药物由哺乳动物细胞系统表达制造，且数目还在不断增加。4.5基因工程技术制药✓基因工程（geneengineering）✓应用1973年，重组DNA技术建立，科学技术史上的里程碑1976年，Genetech公

司建立，开始了现代生物技术产业发展的新纪元1982年，EliLilly公司，生产了世界上第一个基因工程药物重组人胰岛素，获得FDA批准，并推向市场四、生物技术制药技术发展至2004年，FDA批准的重组蛋白、核酸和疫苗类生物技

术药物共79种。至2003年底，欧盟EMEA除了批准了65种与美国FDA类似的生物技术药物，还有几种尚未在美国获准的药物。✓通过基因工程技术，实现大肠杆菌、酵母和哺乳动物细胞表达蛋白质药物、疫苗、治疗性抗体等基因重组药物五、制

药工业的发展5.1国外制药工业➢发展✓19世纪和20世纪之交，4种药物：洋地黄、奎宁、吐根碱、水银✓19世纪末，诞生化学制药公司✓20世纪30年代，制药工业大发展，发现并能合成磺胺类药物✓20世纪40年代，大规模生产青霉素，建立领头制药企业✓20世纪70年代以后，现代生物技术制药公司2

制药工业的发展状况时间药物特点实例19世纪初从植物中分离有效成分吗啡、奎宁、阿托品20世纪初药物合成阿司匹林(乙酰水杨酸)和水杨酸苯酯20世纪初人工合成药物扑热息痛、磺胺1940年抗生素青霉素20世纪50年代甾体类药物、维生素类氯丙嗪20世纪60年代半合成抗生素用化学或酶法

通过对先天的有抗菌作用的化合物进行再加工而制成的有着广泛抗菌作用，对多数细菌有效的抗生素20世纪70年代治疗心血管疾病钙拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)时间药物特点实例20世纪80年代抗菌药物喹诺酮20世纪70~90年代生物技术的应

用20世纪80年代PCR现代生物技术90年代基因组计划重组人胰岛素、干扰素及集落刺激因子、人生长素五、制药工业的发展➢世界制药行业特征✓药物类型——癌症、心血管、中枢神经系统、感染、内肠道等重大疾病✓研发投入加大✓企业

并购与重组✓重磅炸弹药物数量增加✓生物技术药物发展迅速从1982——2004年，FDA批准的生物技术药物和化学药物共296种2004年，美国生物技术公司进入临床III期的药物达365种，药物评价与研究中心（CDER）批准通用名药474个五、制药工业的发展2005、2006年

，FDA批准一类治疗性药物分别为2种和4种，新分子实体（NME）各18个2006年，美国和欧洲批准了第一个肺吸入性重组人胰岛素Exubera，并上市；欧洲医药评审局（EMEA）批准GTC生物治疗公司研发的人类抗凝血酶通用生物药

物：2005年，澳大利亚批准重组人生长激素的通用生物药物Omnitrope，2006年被欧盟和美国批准➢国际生物药品市场占有率较高的：红细胞生成素（２８％）、重组人胰岛素（１８％）、干扰素和集落刺激因子（各１５％）、纤维溶酶原激活剂（４％

）五、制药工业的发展5.２中国制药工业➢发展✓1951年，第一批结晶青霉素✓1958年，生产抗生素为主的华北制药厂建成投产✓至1959年，中国建立起化学制药工业✓20世纪60-70年代，半合成抗生素研究发展迅速，首次在国际上合成胰岛素，合成抗疟疾药物，甾体激素药物工业发展到相当规模，抗肿瘤药物、维

生素类、心血管类、神经系统药的合成研究或结构改造都有了很大发展✓1982年，合成维生素E中间体——异植物醇新工艺✓1983年，完成青蒿素的全合成五、制药工业的发展✓1989年，重组人干扰素（rhuIFN）-α1b申报新药，1993年获批准试生产——我国第一个拥有自主知识产权

的上市基因工程药物✓p53基因药物、结合型灭活甲乙肝疫苗、流感疫苗、重组人血管内皮抑制素（恩度，rhEndostar）✓世界原料药第二大生产国，青霉素、内酰胺类药物、维生素的最大生产国和出口国六、制药技术展望6.1创新药物研究加大制药科研开发投入，研究并拥有自主知识产权的

药物和技术；预防、诊断与治疗性疫苗及基因治疗药物的开发✓重组蛋白类药物的改构技术基因工程技术改变重组蛋白类药物的结构✓生物药物的化学修饰技术改变药代动力学和生物利用度，延长半衰期提高疗效✓化学药物的生物分子修饰技术提高生物利用度和活性：白蛋白、透明质酸、几丁质六、制药技术展望

6.2抗体工程制药技术用基因工程技术对鼠源抗体进行改造，制备嵌合抗体、改型抗体、小分子抗体，乃至完全人源抗体，是抗体工程（antibodyengineering）的主要研究内容1981年，美国第一种单克隆抗体诊断试剂盒被批准进行商业化生产2006年，FDA批准4种生物制

品，2种为单克隆抗体药物单克隆抗体药物主要应用领域是癌症六、制药技术展望6.3制药工艺的新技术及其改造✓手性制药技术✓改造抗生素及氨基酸生产工艺化学工艺与生物技术有机结合✓提升大规模动物细胞培养制药技术✓清洁生产工艺思考题1-1分析制药工艺在整个制药链中的地位

与作用。1-2提取制药、化学制药、生物技术制药的工艺特点是什么，应用的产品范围是什么？1-3化学制药产品一定申报化学药物吗？生物技术制药产品一定申报生物制品吗？为什么？举例说明。1-5世界销售收入前十位的药

物是什么他们属于哪类药物？采取的制药工艺是什么？