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正性肌力药物概述课件正性肌力药洋地黄类地高辛非洋地黄类磷酸二醋酶抑制剂拟交感胺类左西孟坦增加Ca+敏感性•增加Ca+浓度洋地黄类正性肌力药物洋地黄类药物的历史⚫自从18世纪末，英格兰医师、植物学家w·威瑟灵论述洋地黄的药理特性后，洋地黄作为治疗心力衰竭药物已有二

百余年历史⚫由于洋地黄甙类药物具有治疗量与中毒量相差不大、长效制剂中毒的危险性高、临床处理困难，长效洋地黄药物已被中、短效药物替代⚫地高辛可明显缓解心力衰竭患者的临床症状，减少再住院率，提高运动耐量，增加心排血量，并不增加病死率。洋地黄作用机制新认识⚫抑制心肌细胞膜Na+／K+_ATP酶⚫

抑制非心肌组织Na+／N+_ATP酶⚫影响心肌细胞电生理特性⚫通过自主神经系统作用于心肌洋地黄使用方法及临床常见问题⚫传统的“洋地黄化”用法由于中毒率高达6O%已不再应用目前常用维持量和负荷量方法。⚫目前观点认为，洋地黄疗效与剂量相关，剂量与中毒相关，中毒与死亡相关。研究表明：地高辛对心室功能和神

经激活的有益作用出现在较低血清地高辛水平⚫片面理解相对禁忌导致洋地黄应用不足⚫对适应证认识不足导致洋地黄治疗范围扩大⚫忽视洋地黄中毒高危人群及不同病理状态的剂量调整⚫忽视药物相互作用关于洋地黄2项临床研究•“AFFIRM”研究AssociationofSerumDigox

inConcentrationandOutcomesinPatientsWithHeartFailureJAMA.February19，2003;289(7):871-878.JAMA.February19，2003;289(7):871-878Kaplan-MeierSurvivalAnal

ysisforAll-CauseMortalityAll-CauseMortalityRatesbySerumDigoxinConcentrationGroups结果•较高地高辛浓度与病死率增高有关，

对于心力衰竭LVEF45%或更低有效的地高辛浓度最佳在0.5to0.8ng/mL，较低地高辛浓度可从神经激素方面获益，并获得与正性肌力药相关最小风险“AFFIRM”研究--服用地高辛人群死亡率增高Numberofpatien

tsondigoxinvs.notondigoxinatcriticaltimesofthestudy.EuropeanHeartJournal(2013)34,1481–1488Kaplan–Meiercurvesforall-causemortalit

ybasedondigoxinuseatbaseline.•服用地高辛组全因死亡率高于未服用组41%，All-causemortalitywas41%higherinpatientsondigoxin.Thisef

fectwasconsistentacrossallHFstrata.EuropeanHeartJournal(2013)34,1481–1488“AFFIRM”结果不论性别，不论有无心力衰竭，在所有房颤病人，经校正过临床特征及并存病，地高辛与全因死亡率升高明显相关

,地高辛在房颤病人中地位是否要重新审视EuropeanHeartJournal(2013)34,1481–1488非洋地黄类正性肌力药物左西孟坦、米力农、多巴胺比较INDIANPEDIATRICSVOLUME46__JULY17,非

洋地黄类正性肌力药⚫多巴胺及多巴酚丁胺是20世纪70年代中期开发并应用于临床治疗心力衰竭的药物，为静脉用药⚫多巴胺最为广泛应用难治性心力衰竭患者，然而有证据表明它能增加心律失常及副反应发生率，因此限制它的常规应用非洋地黄类正性肌力药•米力农在抗急性心力衰竭方面具有起效较快，改善症

状明显等优点，但它不能降低(甚至增加)心力衰竭的死亡率；在心血管方面具有降低血压及抗心律失常等作用，但用于心功能不全的病人有诱发致死性心律失常的可能•磷酸二酯酶抑制剂短期应用可改善心力衰竭症状，但大规模前瞻性研究证明，长期应用米力农可增加慢性心力衰竭

患者病死率。因此，此类药物仅限于短期应用非洋地黄类—左西孟坦概述⚫2003年，瑞典首次批准左西孟坦用于急性心力衰竭(AHF)治疗⚫2008年，ESC指南推荐左西孟坦用于AHF治疗⚫左西孟坦是第一个和安慰剂对比

对病人生存时间有积极意义的正性肌力药物⚫然而左西孟坦还未被美国FDA批准作用机制⚫第一点是钙离子敏感作用。该药与肌钙蛋白结合的特点为钙依赖式⚫激活ATP敏感钾通道，促进ATP依赖的钾通道的开放，作用于血管平滑肌，引起血管扩

张；作用于心肌细胞，有潜在保护心肌细胞的作用作用机制新认识•无符合剂量下，左西孟坦能够提高AHFNYHAclass及左室功能，therapy,withoutloadingdose,improvesNYHAclassandventricularfunc

tioninpatientswithacuteHF;webelievethattheseprolongedhemodynamiceffectsareduetoactivemetabolitiesofL.(CardiolJ2011;18,5:532–537)•有证据表

明左西孟坦有抗炎、抗凋亡特性，从而防止心脏毒性，并有助于积极的血流动力学反应，可能还有抗心律失常作用thereareevidencesthatlevosimendanhasadditionalanti-inflammatoryandanti-apoptoticproper

tiesthatpreventcardiactoxicityandcontributestopositivehemodynamicresponseofthedrug.levosimendanmighthaveanti-•arrhythmiceffects（IntJCli

nPract.2010Jul;64(8):1148-54•）DosageandadministrationofLevosimendanHF病人首先Theusualdosageofintravenous

levosimendanused•inclinicaltrialsofpatientswithheartfailureis6to•12μg/kgloadingdoseover10minutesfollo

wedby•0.05to0.2μg/kg/minasacontinuousinfusion.superiortootherinotropicdrug⚫Notincreasedincidenceofmyocardialischemia

andarrhythmias,⚫hasnoeffectonoverallmortality,cardiovascularmortality,lengthofstay,orreadmissionratesforheartfail

ureinhospitalizedpatientswithclinicaldecompensation.•Theinclusionofthisadditionaltherapyinthetherapeuticarma

mentariuminCHFshouldbecarefullyreviewed,andtheexpectedclinicalbenefitandcosttopatientsandthehealthcaresystem.issuesneedattenti

on⚫Levosimendaniswelltolerated,withmostadverseevents(e.g.,headache,hypotension)beingdoserelatedandarisingfromt

hevasodilatoryactionsofthedrug.Inordertoavoidunduehypotensionitmaybeprudenttotemporarilystopmilrinoneandothervasodilatorswhenadministeri

ngthisdrug⚫PatientsreceivingbetablockerswhoneedinotropictherapyshouldbepreferablytreatedwithPDEinhibitorsorlevosimendan,whichdonotinteractdirectlywit

hbetaadrenergicreceptors关于左西孟坦临床研究1、“SURVIVE”随机试验2、左西孟坦与多巴胺对DHF左房功能影响的比较3、meta-analysis4、小型单中心研究-晚期心

力衰竭病人间歇性左西孟坦输注对心功能影响TheSURVIVERandomizedTrialJAMA.2007;297(17):1883-1891“SURVIVE”结果尽管左西孟坦组较多巴胺组明显降低BNP水平，左西孟坦并未显著减少180天内全

因死亡率、未显著影响任何一个次要临床事件1、“SURVIVE”随机试验2、左西孟坦与多巴胺对DHF左房功能影响的比较3、meta-analysis4、小型单中心研究-晚期心力衰竭病人间歇性左西孟坦输注对心功能影响左西孟坦与

多巴胺对DHF左房功能影响的比较CanJCardiolVol25No10October2009左西孟坦与多巴胺对DHF左房功能影响的比较CanJCardiolVol25No10October2009结果左西孟坦与多巴胺都可

改善失代偿性心力衰竭病人左室收缩功能，然而左西孟坦较多巴胺更显著改善神经激素激活，同时改善左室舒张功能及左房功能1、“SURVIVE”随机试验2、左西孟坦与多巴胺对DHF左房功能影响的比较3、meta-analysis4、小型单中心

研究-晚期心力衰竭病人间歇性左西孟坦输注对心功能影响ForestplotfortheriskofmortalityintheoverallpopulationHuangetal./JZhejiangUniv-Sc

iB(Biomed&Biotechnol)201314(5):400-415ForestplotfortheriskofmortalityinthestudiesincludingsomepatientswithischemicHFHua

ngetal./JZhejiangUniv-SciB(Biomed&Biotechnol)201314(5):400-415•和多巴胺相比，左西孟坦在整个人群中提高获益，也在行心脏手术及缺血性心力衰竭子亚人群中提高获益Hu

angetal./JZhejiangUniv-SciB(Biomed&Biotechnol)201314(5):400-415Forestplotfortheriskofmortalityinthecardiacsurgerysetting在不良反应发生上，

诸如低血压，室上性及室性心律失常，左西孟坦与多巴胺比没有显著差异Huangetal./JZhejiangUniv-SciB(Biomed&Biotechnol)201314(5):400-4151、“SURVIVE”随机试验2、左西孟坦与多巴胺对DHF左房功能影响的比较3、meta-an

alysis4、小型单中心研究-晚期心力衰竭病人间歇性左西孟坦输注对心功能影响晚期心力衰竭病人间歇性左西孟坦输注：对左室功能、神经激素平衡、一年生存率产生有利影响JCardiovascPharmacolVolume60,Number5,Novemb

er2012左西孟坦长期累计对超声心动图与BNP影响结果⚫晚期心力衰竭病人间断性左西孟坦输注可提高左室功能，调节神经激素活性，改善病人临床状态，对与预后相关变量产生有利影响⚫与安慰剂对照1年病死率降低⚫晚期心力衰竭病人间断性左西孟坦是安全的JCardiova

scPharmacolVolume60,Number5,November2012小结•theeffectivenessofdigoxintherapyinmenwithheartfailureandaleftventric

ularejectionfractionof45%orlessmaybeoptimizedintheSDCrangeof0.5to0.8ng/mL.•digoxinprovidesaneurohormonalbenefitwithminimalinotropic-ass

ociatedriskatlowerSDCs•whencomparedwithdobutamine,levosimendanimprovedbenefitintheoverallpopulation,aswellasinthesu

bpopulationsofcardiacsurgeryandischemicHF小结•IntermittentLevosimendanInfusionsinAdvancedHeartFailure:Favoura

bleEffectsonLeftVentricularFunction,NeurohormonalBalance,andOne-YearSurvival•thereisstillnoconvincing•evidenced

emonstratingthatlevosimendan•canimprovetheprognosisofpatientswithAMIwhen•comparedwithdobutamine.Itshoul

dbecautiousto•treatAMIwithlevosimendan.