【文档说明】镇痛药和镇咳祛痰药课件.pptx，共(30)页，561.216 KB，由小橙橙上传

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镇痛药和镇咳祛痰药优选镇痛药和镇咳祛痰药第一节镇痛药(Analgesics)1、吗啡及其衍生物（MorphineanditsDerivatives）❖1805年Sertümer从阿片中分离阿片中分离1927年，Gulland和Robinson确定结构❖1833年，用于临床❖1952年，Gate

s和Tschudi完成全合成❖1968年,完成绝对构型研究❖1970以后,揭示作用机理吗啡结构ONH3CHOOHAC13DEB11716151110248976531412B/C顺C/D反A/B平面C/E顺构效关系研究主目的：增加镇痛专属性，降低成瘾性等副作用研究点：C3-酚OH;

C6-仲OH；C7=C8；C4-C5-氧桥；N17-CH3*盐酸吗啡（麻）❖结构特点：部分氢化菲环的母核、哌啶环、呋喃环、五个稠杂环、5个手性碳原子(C5,C6,C9,C13,C14)、酚羟基(氧化)，叔胺酸碱性：两性药物光学活性：左旋体(

5个手性碳)❖稳定性：酸性溶液稳定，中性或碱性溶液氧化变质（酚羟基）HONH3COOH135789131417.HCl.3H2OABCDE*6❖氧化产物：伪(双)吗啡\N-氧化吗啡，毒性增大HOOOHHO

NH3COOH伪吗啡HONH3COOHON-氧化吗啡NCH3❖酸性溶液中加热，生成阿朴吗啡HONH3COOHHCl,H3PO4HOOHNH3COOHNH3C阿朴吗啡红色邻醌化合物*盐酸吗啡❖显色反应：FeCl3显紫色❖重氮盐偶合(黄色);亚硝化、氧化（黄棕色）❖甲醛硫酸

试液，显紫堇色（Marquis)；❖钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色2、吗啡半合成衍生物❖结构修饰：吗啡的3-，6-的羟基；7、8-双键；17-氮取代基HONH3COOH37817.HCl.3H2OABCDE*6C3；C6ONH3CH3CCOOOOCCH3可待因

63主镇咳毒性海洛因大禁用的麻醉品ONH3CH3COOH63C7、C8、C14-ONH3CRO双氢吗啡酮CH3H小876314R'HRH大作用强度（吗啡）10毒性3~5羟基吗啡酮优可达大1/2R'OOHC5、C6、C7、C83美托酮副作用和成瘾性小、制备难，妨碍应用(metopon)ONH3CHO

8765R'OCH3作用强度（吗啡）CH3N-上结构修饰羟吗啡酮衍生物，吗啡强拮抗剂，临床用于吗啡类药物中毒解救ONRHOR阿片受体部分激动剂作用强度（吗啡）拮抗烯丙吗啡OH镇痛作用极弱ONRHO（迟传金）-CH2纳屈酮纳

洛酮（刘懋勤）O拮抗剂OH-CH2CH=CH2-CH2CH=CH2盐酸纳洛酮❖结构：17-氮烯丙基、6-羰基、14-羟基❖酸碱性：水溶液酸性OHNOOCH2OH,HCl,2H2O61417盐酸纳洛酮❖*作用特点：阿片受体专一性拮抗剂❖应用：阿片类药物中毒的解毒

剂和戒毒剂❖研究吗啡受体的重要工具药物OHNOOCH2OH,HCl,2H2O61417二、吗啡的全合成代用品（SyntheticAnalgesics）❖化学结构类型：❖1、苯基哌啶类：*盐酸哌替啶(麻)、*枸橼酸❖芬太尼(麻)、❖2、苯基氨基酮类：*盐酸美沙酮(麻)❖3

、吗啡烃类：酒石酸布托啡诺❖4、苯吗喃类：喷他佐辛、氟痛新❖5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐酸布桂嗪、❖盐酸曲马多1、吗啡烃类吗啡烃（Morphinane）：吗啡分子除呋喃环NRR2R1RHHHHCH3HOHOCH3HHCH3CH3强度（吗啡）N-甲基吗啡烃吗啡烃左旋体：镇痛61

/5右旋体：镇咳右美沙芬优良镇咳药，无成瘾性和吗啡样副作用无镇痛活性N-甲基-3-羟基吗啡烃R1R2酒石酸布托啡诺结构特点：吗啡中去呋喃环（E）环、17-氮环丁甲基、14-羟基、酒石酸❖溶解性：溶于水和稀酸❖作用特点：激动-拮抗双重作用、（部分激动剂）；OHNOHOHOHOOOHOH,2、

苯吗喃类❖结构特点：除去C和E环，保留C环的残基❖成瘾性较小镇痛药，1996年WTO定位非麻醉性吗啡类镇痛药激动-拮抗双重作用，-受体的激动剂，µ-受体弱拮抗剂HONH2CABDCH3CH3CH3CH

3喷他佐辛H3C(CH2)3COF环佐辛氟痛新强效镇痛药，兼有安定及松弛3、哌啶类*盐酸哌替啶(麻)化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁结构特点：保留A环（苯环）和D环（哌啶环）、甲酸乙酯❖溶解性：水溶、乙醇、（碳酸钠试

剂）游离❖稳定性：吸潮，遇光变质、❖水解性小.HClNOCH3OCH3**盐酸哌替啶❖代谢：水解、N-去甲基化→葡萄糖醛酸结合排泄❖作用特点：活性小于吗啡，成瘾性弱，不良反应小；起效快，作用时间短，❖

应用：分娩止痛；解痉作用3、吗啡烃类：酒石酸布托啡诺代谢：水解、N-去甲基化葡萄糖醛酸结合排泄显色反应：FeCl3显紫色芬太尼(麻)、5、其他合成镇痛药：苯噻啶、盐酸布桂嗪、1952年，Gates和Tschudi完成全合成研究吗啡受体的重要工具药物二、吗

啡的全合成代用品（SyntheticAnalgesics）3、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面，以便与受体空穴部分相契合稳定性：吸潮，遇光变质、2、吗啡半合成衍生

物优选镇痛药和镇咳祛痰药*枸橼酸芬太尼(麻)❖N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐；❖结构特点：丙酰胺、哌啶环、苯乙基、枸橼酸盐❖作用特点：镇痛较快，持续时间短；NCH3NOHOOHOHOHOOO.*4、氨基酮类哌啶类开环物，通

式CCCHORCHNR1R2αβR=烷基或杂环α，β=H或-CH3NR1R2=叔氨基或杂环NNO右吗拉胺(Dextromoramide)镇痛作用>吗啡R=NR1R2=R=C2H5*美沙酮（Methadone）R1=R2=CH3镇痛2~3倍哌替啶α=H,β=CH3适用于各种原因引起剧痛

*盐酸美沙酮(麻)❖结构特点：无哌啶环，开链，高度柔性分子，3-庚酮、手性、❖理化性质：溶于水（酸性）、水溶液不稳定❖光学活性：C6为手性碳，左旋体镇痛>右旋体；临床用外消旋体❖代谢：N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基还原❖应用：戒除海洛因成瘾的替代疗法（成瘾性较小）,HClNCH3CH3

H3COH3C**右丙氧芬结构特点：氨基酮类、丙酸酯、2个手性碳❖光学特点：使用右旋体；轻、中度、止痛，左丙氧芬镇咳NCH3CH3OCH3CH3O**,HClNCH3CH3H3COH3C**盐酸美沙酮右丙氧芬NCH3CH3OCH3CH3ONOCH3OCH3,H

ClNCH3CH3H3COH3C*盐酸美沙酮*NCH3NOHOOHOHOHOOO枸橼酸芬太尼.HCl盐酸哌替啶*.***右丙氧芬5、其他合成镇痛药❖苯噻啶❖结构特点：七元环、噻吩、哌啶❖作用特点：H1受体拮抗剂，较强的抗组胺作用NSC

H3盐酸布桂嗪❖结构特点：哌嗪环、丁（布）酰胺❖临床：各种止痛,HClNNOCH3盐酸曲马多❖结构特点：3-甲氧基苯基与N，N-二甲氨基-甲基反式、手性❖使用消旋体；❖机理：抑制单胺重摄取阻断疼痛的

传导❖应用OCH3HHONH3CCH3.HCl**镇痛药的构效关系❖1、分子中应具有一个平坦的芳香结构可以和受体相应部位通过范德华引力相结合❖2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺氮原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表

面的阴离子部位结合❖3、碱性中心和平坦结构芳环应处于同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面，以便与受体空穴部分相契合❖4、芳环与一个季碳原子相连，通过季C原子与叔胺N原子之间的距离相隔两个C