【文档说明】院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价培训教材课件.ppt，共(123)页，5.319 MB，由小橙橙上传

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院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价多模式镇痛大脑皮层丘脑边缘系统后根神经节交感神经节非甾体类抗炎药，激素类药神经阻滞经皮电刺激脊丘束硬膜外激素、局麻药三环类药物阿片类药物精神治疗有髓神经纤维无髓神经纤维交感神经纤维上行传导束下行传导束

伤害疼痛治疗的作用位点➢非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域；➢经皮电刺激对有髓神经纤维有作用；➢交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导；➢脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位；➢丘脑是阿片类药物的作用靶位。➢心理治疗干扰

对疼痛的理解则在大脑皮质水平。➢三环类药物和其它抗抑郁药物影响下传到脊髓后根的下行传导束，也作用于脊髓后根神经节药物疗法是疼痛治疗的基础持续性慢性疼痛患者状况的评估Pharmacotherapy行为疗法有创治疗物理疗法宣教疼痛治疗药物•解热镇痛药/非甾类抗炎药•阿片类镇痛药。•局麻药。•糖皮质激素

。•神经修复/营养药物。•辅助药物包括镇静药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗心律失常药。•其它（曲马多、NMDA受体抑制药、α2肾上腺素能受体激动药、改善微循环药物、高乌甲素、中药等）。疼痛治疗用药物NSAIDS解热镇痛药/非甾类抗炎

药（AntipyreticAnalgesics/NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs)•一类兼有解热、镇痛作用的药物，其中大多数还具有抗炎、抗风湿和抗血小板凝聚的作用。•该类药物化学结构各异，但均为非甾体类（区别于甾体激素类药物）•通过抑制中枢和

外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，减少由这些炎性介质引起的疼痛刺激想中枢传递达到镇痛效果。n=235n=2188克（水杨酸）,药动学参数不同。Costoftreatingarthritisan

dNSAIDrelatedgastrointestinalsideeffectsNNT:就NSAIDs而言,意为与安慰剂相比,可在4~6小时内使1例中~重度疼痛患者缓解≥50%时所需的例数.001与安慰剂和塞来昔布比较抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以预防和减少副作用发生,镇痛作用早于抗抑

郁效应的出现,常在35天内发生对于中、重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAID.ProcNatlAcadSciUSA.没有COX1介导的血小板功能的抑制作用(出血时间,血小板聚集)解热镇痛药/非甾类抗炎药

分类1AmericanCollegeofRheumatology这在其他药物发展史上是极为罕见的!!!适应症主要治疗癌性疼痛处方药和非处方药处方量最多的药物在5项临床试验中(n=2,742),服用西乐葆患者的溃疡发生率较服用传统NSAIDs患者降低71％T

hesefindingspersistedeventhoughASAwasadministered2hourspriortothedailydoseofibuprofen常用药物甲氧异丁嗪，为吩噻嗪类唯一具有镇痛作用的药物(10~20mg=10mg吗啡)However,itisli

kelythathigherdoses,particularlywhenadministeredtwicedaily,increasethecardiovascularriskassociatedwithcelecoxib

.具有消炎、解热、镇痛作用，主要用于抗风湿消炎。解热作用可增强机体散热，降低发热者的体温。而对正常人的体温则没有影响。镇痛作用中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。无成瘾性。主要作用部位是在外周。抗炎作用可抑制白三烯等炎性介质合成，具有消炎、抗风

湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛药/非甾类抗炎药疗效与传统的NSAIDs相当Hernader-Diaz:ArchInternMed2000;160:2093内镜下溃疡(无症状):1525％;丙酸类：布洛芬、萘普生Septem

ber30,2004;FreudenheimM.JAMA2006;296;1633~1644塞来昔布（西乐葆）的COX2抑制效应为COX1的375倍NSAIDs致GI反应多多具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。重申成人每日剂量不得超过400mg.在鼠的盲肠和远端小肠有

高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多。减少因抑制COX1引起的胃粘膜副作用的发生传统NSAIDs(治疗剂量)新研制的S(+)氯胺酮将再次引起人们对该药及其使用方面的关注。NSAIDs引起胃肠黏膜损害的流行病学如

何合理使用COX2抑制剂本品1985年首次在意大利上市,国内于1995年首次进口。JUrol.Simonetal.不良反应主要为胃肠道反应。如何合理使用COX2抑制剂Forschetal.三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助药,而其他类抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定双磷酸盐和降钙素可以

抑制骨吸收和高血钙，从而减轻骨痛，并减少镇痛药的用量。Thismedicationisusuallyappliedfor60to90days;处方药和非处方药处方量最多的药物临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物

28(1)HeftLa1987.硬膜外氯胺酮脊髓毒性仍令人担忧。对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%40%)，以中枢作用为主，“COX3”。Drugs2000Sep;60(3):555-574解热镇痛药/非甾类抗炎药分类1NaSSA：瑞美隆具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林

。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)。TheyshowedthatNSAIDusewasassociatedwithanapproximately22%incre

asedriskofEDregardlessofage(p<.COX1为结构型，而COX2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂

多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1β）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。非甾体抗炎药与勃起功能障碍花生四烯酸胃肠道肾血小板发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞非选择性COX抑制剂前列腺素前列腺素COX-1(主要为基础性)

COX-2(主要为诱导性)选择性COX-2抑制剂NSAIDs的最重要作用机制环氧化酶1（COX1）组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶2（COX2）诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PG

E1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。环氧化酶COX-1和COX-25%oftotalUSmedicalcareexpenditureswerespentontreatingpatientswiththisdisease.目前研究热点主要在与

NMDA受体的非竞争性结合，认为是其麻醉和镇痛作用的唯一机制。NaSSA：瑞美隆镇痛作用中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。5%oftotalUSmedicalcareexpenditureswerespentontreatingpatientswitht

hisdisease.COX2特异性抑制剂塞来昔布、罗非昔布适应症主要治疗癌性疼痛具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。AmJEpidemiol1995;141:539-45Theyshowedtha

tNSAIDusewasassociatedwithanapproximately22%increasedriskofEDregardlessofage(p<.该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。%病人胃镜下溃疡胃肠道不良反应TheNewYorkTimes.结

论:这些数据说明日常使用NSAID与ED相关且相关性大于预期的年龄和共病因素。机理:增强GABA受体激动作用，使GABA能神经元的传递增加*患者服用的NSAIDs：神经病理性疼痛治疗思路和药物双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对OA(膝)疗效的Meta分析September30,2004;Freu

denheimM.的作用在对维持黏膜完整性发挥作用。的作用在对维持黏膜完整性发挥作用。4%使用标准剂量),究其原因，人们对PGs和COX1与COX2的作用知之甚少,如抑制COX的程度多大为最合适？对内皮功能和NO的影响如何？药物彼此间差异的原因是什么？等等,

均是未知数。处方药和非处方药处方量最多的药物COX1和COX2•1991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX1和COX2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。重要区别在于第523位氨基酸，COX2为分子量较小的缬氨酸。•COX1为结构型，而COX2为诱导型，其结合在几

种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1β）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。•用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和肺COX2表达

高，乳腺、子宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑块中，COX2在巨噬细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。解热镇痛药/非甾类抗炎药分类1•水杨酸类阿司匹林•吡唑酮类保泰松、安乃近•芳基烷酸类•乙酸类：双氯酚酸、吲哚乙

酸（消炎痛）•丙酸类：布洛芬、萘普生•甲酸（灭酸）类：甲芬那酸•昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康•乙酰苯胺类：扑热息痛、非那西丁•非酸性类：萘丁美酮（瑞力芬）•磺酰苯胺类：尼美舒利•昔布类：塞来昔布、罗非昔布解热镇痛药/非甾类

抗炎药分类2•COX1特异性抑制剂小剂量阿司匹林•COX非特异性抑制剂布洛芬、双氯酚酸等•COX2选择性抑制剂美洛昔康•COX2特异性抑制剂塞来昔布、罗非昔布传统NSAIDs酸类NSAIDs•酸类NSAIDs都是高脂水极性,pka3.55.5,蛋白结合率高(9095%以上)，剂量自几毫克（氯诺

昔康）到0.8克（水杨酸）,药动学参数不同。•解热镇痛有封顶效应。•临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物•酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环

境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。水杨酸和乙酰水杨酸乙酰水杨酸/阿司匹林①化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸②作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。还

可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。③副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最强的PG合成酶抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用

，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。甲芬那酸（meffnamicacid，扑湿痛）、氯芬那酸(chlorfenamicacid，抗风湿灵)具有消炎、解热、镇痛作用，主要用于抗风湿消炎。不良反应主要为胃肠道反应。布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）具有较强

的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。吡罗昔康(piroxicam，炎痛喜康)抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点血浆半衰期长、用药量小。有机酸类对乙酰氨基酚•化学

名N（4羟基苯基）乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。•具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。对乙酰氨基酚•对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。•对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%40%)，以中枢作用

为主，“COX3”。•抗炎作用较弱。但可与其他NSAIDs以及阿片类药物合用，有相加或协同作用。•对胃肠道、肾脏和血液系统不良作用小，副作用主要表现在肝脏毒性，严重副作用发生率低，单用剂量不超过4克/天，合剂不超过2克/天

。NSAIDs的副作用•胃肠道损伤胃十二指肠糜烂、溃疡以及威胁生命的胃肠穿孔和出血，还有腹痛、恶心、消化不良等•对血液系统的影响•对肝肾功能的影响•对心血管系统的影响长期使用可增加心血管意外事件的发生率•其他副作用如神经系统、水肿等•其中对胃肠道、心

血管的影响受到重点关注。NSAIDs━让我欢喜让憂▪药物史最悠久;▪临床应用最多;▪不良反应较严重;▪被FDA召回最多;▪作用机制未全明;▪使用要求更严格;NSAIDExampleSalicylates

AcetylatedAspirinNonacetylatedSalsalate,trisalicylate,AcetamonophenNonsalicylatesNonselectiveNSAIDsIbupro

fen,naproxen,sulindac,ketoprofen,ketorolac,flurbiprofen,diclofenac,indomethacin,piroxicamPartiallyselectiveNSAIDsEtodolac,nabumetone,melox

icamSelectiveCOX-2inhibitorsCelecoxib,rofecoxib,valdecoxibLumiracoxib,Valdecoxb,ParecoxbEtoricoxib广义NSAIDs及其分类

Theseagentsconstituteoneofthemostwidelyusedclassesofdrugs,withmorethan70millionprescriptionsandmorethan30billionoverthecountertabletssolda

nnuallyintheUnitedStates.ArthritisRheum1995;38:518.NSAIDs——处方药和非处方药处方量最多的药物副作用明显的药物━NSAIDs▪EachyearintheU

S:▪NSAIDshavebeenpotentiallyimplicatedin~16,500deathsand~100,000hospitalizationsforadverseevents;mostare

duetoGIbleedsorrenalimpairment▪Theseadmitscostthehealthcaresystem~$2billion.▪TreatmentofNSAIDrelatedgastrointestinalsideeffectsacco

untsforonethirdofthecostofarthritistherapy▪EventhoughadvancedageiswellknownfactorforadverseGIandrenalevents,overhalfofpatientsover65

havebeenprescribedNSAIDs.在过去的20多年内,有7个NSAIDs召回:❖1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、❖1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、❖1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、❖1998年11个月的溴芬

酸(Bromfenac)❖2004年9月上市4年的罗非昔布(Rofecoxib;万络)❖2005年~2008年伐地昔布,鲁米昔布这在其他药物发展史上是极为罕见的!!!近20年已淘汰7个NSAIDs胃肠道不良反应——制约NSAIDs广泛应用的最大瓶颈NSAIDscauseanincreasedris

kofseriousgastrointestinaladverseeventsincludinginflammation,bleeding,ulceration,andperforationofthestomachorintestines,whichcanbefa

tal.Theseeventscanoccuratanytimeduringuseandwithoutwarningsymptoms.Elderlypatientsareatgreaterriskforseriou

sgastrointestinalevents.NSAIDs引起胃肠黏膜损害的流行病学GI损害:发生率＞50％消化不良(内镜阴性):1525%,1.52fold;内镜下溃疡(无症状):1525％;有症状溃疡:GU1531%,DU58%

;溃疡并发症:每年12%,4fold;在RA和OA中的发生率相同每年有107,000人住院.1.SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:11

•Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-9•FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-45Hernader-Diaz:ArchInternMed2000;160

:2093Laine:Gastroenterology2004;127:395Ofman:ArthritisRhoum2003;49:508JRheumatolSuppl1998;51:8-165%oftotalU

Smedicalcareexpenditureswerespentontreatingpatientswiththisdisease.非甾体抗炎药与勃起功能障碍Ofman:ArthritisRhoum2003;49:508每年有107

,000人住院.局部注射后20～30min起效，作用时间为3～4h。NNT(Thenumberneedtotreat)是循证医学中的一个指标,意为“获益一例需要治疗患者的数量”;牛津同盟表(OxfordLeagueT

able)是借用NNT作为评价镇痛药的新客观指标:Thenumberofpatientswhoneedtoreceivetheactivedrugforonetoachieveatleast50%reliefofpainco

mparedwithplaceboovera4to6hourtreatmentperiod.其镇痛效应机制可能是通过对肾上腺素能的抑制而产生作用。曲安奈德,又名曲安缩松、去炎舒松、康宁克通A，为超长效的糖皮质激素。从而结束这场历时3个月的大风波!G

roupsdidnotdifferforsystemicadverseevents.－有冠状动脉堵塞的患者包对于中、重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAID.适应症主要治疗癌性疼痛解热镇痛抗炎药的基本作用BaueretalP

osterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008解热镇痛药/非甾类抗炎药分类2200400mg60%-80%的消化道并发症并无预警症状Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527–532.Singh,

etal.ArchInternMed.1996;156:1530–1536.无症状有症状42%58%19%81%NSAIDs导致溃疡的特点无症状性溃疡NSAIDs的胃肠道副作用•COX1抑制剂在美国每年造成1500016500人的死亡，在英国因COX1抑制剂导致的消化

道出血每年有2000人，一篇来自对250000名使用NSAIDs的报告指出，连续用药两个月，20％患者将发生内窥镜下消化道溃疡，70名患者中有1名将发生症状性溃疡，150名患者中将有1名发生出血性溃疡，120

0名患者中有1例发生致死性出血性溃疡。NSAIDs致GI反应多多Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)2008;59:1058–1073AmericanCollegeof

Rheumatology英、美、加三国NSAIDs年处方量,住院人数及死亡人数在美国NSAIDs致死占患者死因的第3位NSAIDs因GI事件而致死者多于其他因素致死者(加拿大,1998)不同的NSAIDs致GI反应之比较每年用于治疗

关节炎的经费中约1/3是用于防治其GI反应CostoftreatingarthritisandNSAIDrelatedgastrointestinalsideeffectsIn1987,theestimated$17.5billiondevotedtotreatingarthritisand

thesideeffectsofitstreatmentmeant,thatapproximately2.5%oftotalUSmedicalcareexpenditureswerespentontreatingpatientswiththisdisease.C

OX2!?:从实验室到临床实践199019921994199619982000发现COX-2异构体进一步完善COX-2理论美洛昔康上市塞来昔布罗非昔布上市1971SirJohnVane发现COX理论2004

罗非昔布撤市三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助药,而其他类抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定不对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体不良反应主要为胃肠道反应。(Ibuprofen:upto80%inhibitiontha

twastransient;NotseenwhenASAwasadministeredpriortoibuprofen).这是一项为期3年的临床研究，目的是研究“罗非昔布25mg能否预防结直肠息肉的复发”。2011年5月20日，SFDA通知再次修改说明书

,限用于12岁以上儿童.NSAIDs导致溃疡的特点无症状性溃疡昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康TreatmentofNSAIDrelatedgastrointestinalsideeffectsaccountsforonethirdofthecostofarthritist

herapy局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微,JClinInvest，1996，95：2076-2085氯胺酮：NMDA受体拮抗剂患有严重心脏病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。通常包括局麻药、激素、抗病毒药、神经营

养药具有镇痛、镇静和减少麻醉药物用量等作用，目前已广泛应用于疼痛治疗和临床麻醉。评价镇痛药的新客观指标━NNTLumiracoxib,Valdecoxb,Parecoxb局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAI

Ds)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)。COX2特异性抑制剂塞来昔布•塞来昔布（西乐葆）的COX2抑制效应为COX1的375倍•疗效与传统的NSAIDs相当•减少因抑制COX1引起的胃粘膜副作用的发生•没有C

OX1介导的血小板功能的抑制作用(出血时间,血小板聚集)选择性COX-2抑制剂消化道安全性明显优于传统NSAIDs前列腺素前列腺素传统NSAIDs抗炎镇痛传统NSAIDs在抗炎镇痛的同时造成消化道损伤和血小板功能抑制西乐葆®（治疗剂量）前列腺素正常分泌前列腺素西乐葆®抗炎镇痛西乐葆®

选择性抑制COX-2的活性，与传统NSAIDs相比显著降低胃肠道损伤和血小板功能抑制花生四烯酸COX-1COX-2(主要为生理性)（主要为病理性）花生四烯酸COX-1COX-2(主要为生理性)（主要为病理性）ProcNa

tlAcadSciUSA.1994April12;91(8):3228–3232.消化道损伤血小板功能抑制消化道、血小板功能正常传统NSAIDs(治疗剂量)00.511.52西乐葆上消化道安全性:治疗3个月,内镜下溃疡发生率较传统NSAIDs降低71%*患者服用的NS

AIDs：双氯芬酸75mgbid，萘普生500mgbid或布洛芬800mgtid.在5项临床试验中(n=2,742),服用西乐葆患者的溃疡发生率较服用传统NSAIDs患者降低71％以传统NSAIDs的溃疡发生风险为对照值1西乐葆镜下溃疡发生风险0.29(95％CI0.21to0.41)风险度(9

5%Cl)Source:Deeksetal.BMJ.2002;325:619-623.2004年9月30日:APPROVe试验中止•这是一项为期3年的临床研究，目的是研究“罗非昔布25mg能否预防结直肠息肉的复发”。•研究发现•罗非昔布的心脏病发

作和卒中风险是安慰剂的2倍。•使用罗非昔布18个月以上的患者心血管系统风险显著增加。•接受“药物安全监督委员会”的建议，该试验被提前中止。APPROVe=AdenomatousPolypPreventi

ononVIOXX.（万络对腺瘤样息肉的预防作用）Merckpressrelease.September30,2004;FreudenheimM.TheNewYorkTimes.October1,2004;C

1-C4.NSAIDs的心血管副作用为糖皮质激素的长效制剂，肌注后8h达血浆高峰浓度，作用时间为72hr。Nature，1995，378：406-409Etodolac,nabumetone,meloxicam关于尼美舒利风波(2011,2)解热镇痛药/非甾类抗炎药

分类2双磷酸盐（福善美、固令等）NSAIDs引起胃肠黏膜损害的流行病学加巴喷丁300～3600mg/日普瑞巴林25～150mg/日200400mg硬膜外氯胺酮脊髓毒性仍令人担忧。从药名不知含有对乙酰氨基酚者交感神经阻滞可以阻

断交感神经的疼痛传导；其中对胃肠道、心血管的影响受到重点关注。VGCC被传送到背角的神经末梢AmJEpidemiol1995;141:539-45Theseagentsconstituteoneofthemostwidelyusedclasseso

fdrugs,withmorethan70millionprescriptionsandmorethan30billionoverthecountertabletssoldannuallyintheUnitedStates.局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NS

AIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)。结论:这些数据说明日常使用NSAID与ED相关且相关性大于预期的年龄和共病因素。(Ibuprofen:upto80%inhibitionthatwastransient;NotseenwhenASAwasa

dministeredpriortoibuprofen).Source:Deeksetal.不对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体0001,respectively).基于大量临床研究,估计美国从1999~2003年可能有8,8991

4,000人因服用NSAIDs、主要是COX2抑制剂而受到心血管事件的伤害,(如仅罗非昔布可能使>27,758例发生心肌梗死和心脏猝死,其中53.4%使用标准剂量),究其原因，人们对PGs和COX1与COX2的作用知之甚少,如抑制COX的程度

多大为最合适？对内皮功能和NO的影响如何？药物彼此间差异的原因是什么？等等,均是未知数。CLASS研究:塞来昔布的心血管安全性与传统NSAID相似.制约NSAIDs广泛应用的另一瓶颈━心血管严重不良反应塞来昔布与心血管事件Asystematicreviewofobservatio

nalstudiessuggeststhatcelecoxib,incommonlyuseddoses,doesnotsignificantlyincreasecardiovascularrisk.However,itislikelythathigherdoses,particularlywhen

administeredtwicedaily,increasethecardiovascularriskassociatedwithcelecoxib.JAMA2006;296;1633~1644BMJJune2005;Volume330B

lackBoxWarningforALLNSAIDsAUGUST1,2005–FDAGivesBlackBoxWarningtoALLNSAIDs❖CardiovascularRisk❖GIRisk为什么

COX2ICOX2心血管反较多?机制:前列腺素平衡学说:当过多抑制COX-2,使血栓素A2与白介素B4大量生成,从而导致心血管事件增多(PGI2andTXA2imbalancetheory)过度抑制COX2的风险可乐定，又名可乐宁、氯压定，为α2

激动剂。西乐葆®选择性抑制COX-2的活性，与传统Drugs2000Sep;60(3):555-574选择性COX-2抑制剂消化道安全性Allowedrecoveryofthromboxanesynthesisandplateletaggregation非甾体抗炎药与勃起功能障碍不良反应主

要为胃肠道反应。001forallsubgroups).新研制的S(+)氯胺酮将再次引起人们对该药及其使用方面的关注。目前研究热点主要在与NMDA受体的非竞争性结合，认为是其麻醉和镇痛作用的唯一机制。September30,2004;FreudenheimM.

n=235n=218静脉使用小剂量氯胺酮(小于20μg／(kg·min))对术后镇痛有效，可减轻阿片类用药量50%。为什么乙醇与对乙酰氨基酚不能同服?SmalleyWE,etal.布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）现有产品用至2014,1,14日为止;的作用在对维持黏膜完整性发挥作用。好发

于负重大、活动多适应症针刺样或阵发性神经性疼痛综合症、癌性患者的慢性神经性疼痛、疼痛恶性循环中产生的肌肉痉挛。三环类抗抑郁药阿米替林2FDA对COX2I应用采取的措施1,要求企业修改说明书,并加黑框警告和使用指南;2,开展对病人和医(

药)师的教育;3,限制面向病人或医(药)师的广告;4,修改巳批准的适应证,并作为二线药物使用;5,限于部分病人使用,用前应有知情同意书;6,进行其他上市后研究和临床试验;7,完成在批准时承诺的上市后研究;8,推迟上市或立即撤出市场;

9,限制剂量与疗程;10,成立新的药物安全监督委员会。注意划清几个界线v国外报告NSAIDs(选择性COX-2抑制剂)致心脑血管事件,均是在新用途、高剂量、长疗程试验条件下发生的;v18种非选择性NSAIDs中,除萘普生外均无循证资料证实可致心脑血管事件,目前认为是NSAIDs的“类效应

”,是为了患者用药安全,FDA采用了一刀切的措施,以后根据循证资料再进行修改;v处方药的ADR与非处方药(OTC)的ADR不能等同对待。如何合理使用COX2抑制剂FDA提出下列患者禁用:－心脏搭桥术后的患者－有冠状动脉堵塞的患者包括有胸部疼痛和心绞痛的患者－曾有过中风或者近期患有一过性脑

缺血的患者http://www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html对COX-1和COX-2的再认识ChinJRheumatol，August2000,Vol.4,No.4COX-1COX-2以前的认识要素酶诱导酶产生生

理保护功能的介质产生炎性前列腺素新的认识既是要素酶也是诱导酶既是诱导酶也是要素酶参与炎症，并有加重炎症在正常胃肠组织也有表达，的作用在对维持黏膜完整性发挥作用。对肾的正常发育，稳定肾的内环境，维持肾血流和血压，及调节水钠平衡等方面发挥重要作用。关于尼美舒利风波(2011,2

)▪2月中旬全国媒体大量报导,称“在去年11月于北京召开的“2010年儿童安全用药国际论坛上，有专家引用中国药物不良反应中心的数据，称尼美舒利在最近6年里，已出现数千例不良反应，还有6例死亡案例”。▪本品1985年

首次在意大利上市,国内于1995年首次进口。仿制药1997上市，2008年对说明书进行了修改，对其适应证、用法用量等作了严格限制。如禁用于1岁以下婴幼儿;用于儿童退热，疗程不得超过3天，每天剂量应按患儿体重5mg/kg计算,但一日最大剂量不得超过100mg，总量应分2~3次服。▪循证表明其

诱发急性肝损伤的发生率仅为1/10万!而肝脏毒则是不合理使用的恶果!▪2011年5月20日，SFDA通知再次修改说明书,限用于12岁以上儿童.从而结束这场历时3个月的大风波!AmJEpidemiol1995;141:539-45通常包括局麻

药、激素、抗病毒药、神经营养药以前的认识要素酶诱导酶解热镇痛药/非甾类抗炎药分类2非甾体抗炎药与勃起功能障碍Source:Deeksetal.双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂与口服片剂的疗效比较多种危险因素影响NSAIDs的全身应用!NSAIDs外用剂型日益重要Simonet

al.NSAIDs外用剂型日益重要NSAIDsadministeredtopicallypenetrateslowlyandinsmallquantitiesintothesystemiccirculation;bioavailabilityandmaximalplasmaNSAIDconc

entrationaftertopicalapplicationaregenerallylessthan5and15%,respectively,comparedwithequivalentoraladministration.仿制药1997上市，2008年对说明书进行了修改，对其适应证、用法用量

等作了严格限制。三环类抗抑郁药阿米替林2内镜下溃疡(无症状):1525％;NSAIDs━让我欢喜让憂该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。过度抑制COX2的风险4%报告使用过NSAID，29.非甾体类抗炎药，激素类药Bauereta

lPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008非甾体抗炎药与勃起功能障碍❖本研究纳入的超过80,966位男性中，有47.4%报告使用过NSAID，29.3%报告有中度至严重ED。❖接触NSAID人群的总体E

D发生率(35.2%)高于不接触人群(24%)，这一关联存在于所有的年龄组中。❖严重ED与NSAID使用关联的未校正比值比为2.40；根据混杂因素进行调节后仍维持正相关（校正后比值比为1.38）(p<.001).。❖TheyshowedthatNSAIDusewasassociate

dwithanapproximately22%increasedriskofEDregardlessofage(p<.001forallsubgroups).❖结论:这些数据说明日常使用NSAID与ED相关且相关性大于预期的年龄和共病因素。JUrol.2011;

185:138893非甾体抗炎药与勃起功能障碍ClinicalMedicine&Research2007;5:19-34上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。Groupsdidnotdifferforsystemicadversee

vents.酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，其副作用主要发生在上述脏器。多种危险因素影响NSAIDs的全身应用!对于

中、重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAID.没有COX1介导的血小板功能的抑制作用(出血时间,血小板聚集)ThemosteffectivedrugswouldhavealowNNTofapproximately2.In1987,theestimated$17.Inaddition,mark

edinterindividualvariabilitywasnotedinallstudies;percutaneousabsorptionmaybestronglyinfluencedbyindividualskinproperties.Forschetal.选择性COX-2抑制剂消化

道安全性%病人胃镜下溃疡胃肠道不良反应WeighRisk/Benefit;从而结束这场历时3个月的大风波!丙酸类：布洛芬、萘普生对COX-1和COX-2的再认识疼痛药物治疗其他（辅助?）药物FDA多次就对乙酰氨基酚的安全性再次发出警戒FDA严格限制

对乙酰氨基酚的用量▪2011,1,13日通知自2012年1月1目日起,勿论单方或复方制剂中每片(晈袁)所含对乙酰氨基酚的量不得超过325mg;▪现有产品用至2014,1,14日为止;▪重申成人每日剂量不得超过400mg.(

2600mg)▪不要重复、超量、长期朋服用;▪不耍与乙醇(酒精)戍含有酒精的飲料同服我囯现有>325mg的品规328种从药名不知含有对乙酰氨基酚者多达1519个品种!为什么乙醇与对乙酰氨基酚不能同服?FDA对NSAIDs应用的忠告WeighRisk/Benefit;l

owestdoseandfortheshortestduration!评价镇痛药的新客观指标━NNTNNT(Thenumberneedtotreat)是循证医学中的一个指标,意为“获益一例需要治疗患者的数量”;牛津同盟表(OxfordLeagueTable)是借用

NNT作为评价镇痛药的新客观指标:Thenumberofpatientswhoneedtoreceivetheactivedrugforonetoachieveatleast50%reliefofpaincomparedwithplaceboovera4

to6hourtreatmentperiod.ThemosteffectivedrugswouldhavealowNNTofapproximately2.Thismeansthatforeverytwopatie

ntswhoreceivethedrug,onepatientwillgetatleast50%reliefduetothetreatment(theotherpatientmayormaynotobtainreliefbutitdoesno

treachthe50%level).ClinicalMedicine&Research2007;5:19-34双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂与口服片剂的疗效比较Drugs2000Sep;60(3):555-574评价镇痛药的新客观指标━NNT▪NNT:就NSAIDs而言,意为与安慰

剂相比,可在4~6小时内使1例中~重度疼痛患者缓解≥50%时所需的例数.▪当然,最有效NSAID的NNT应为≤2!;如另一NSAID的NNT为5,则此药疗效仅是前者的1/5;由此可知,NNT越小,疗效越好!口服镇痛剂的NNT比较(OxfordLeagueT

able)局部应用NSAIDs局部应用NSAIDs的机制与优点优点:方便,安全,效果好,几无相互作用,性/价比高72骨关节炎诊治指南(2007年版)中华医学会骨科学分会OA以中老年患者多见，女性多于男性。60岁以上的人群中患病率可达50％，75岁的人群则

达80％。该病的致残率可高达53％。OA好发于负重大、活动多的关节，如膝、脊柱(颈椎和腰椎)、髋、踝、手等关节。73骨关节炎诊治指南(2007年版)中华医学会骨科学分会❖局部药物治疗对于手和膝关节OA，在采用口服药前，建议首先选择局部药物治疗

。❖局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)。❖局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微,❖药物相互作用少。❖对于中、重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAID

.74骨关节炎诊治指南(2007年版)中华医学会骨科学分会多种危险因素影响NSAIDs的全身应用!Topicaldiclofenacimprovedpainandphysicalfunctionwithnosystemic

sideeffectsinprimaryosteoarthritisofthekneeMainResultsTD(topicaldiclofenac)ledtomoreimprovementinpain,stiffness,paininwalking,physi

calfunctionWOMACscores,andPGAthandidVC(vehiclecontrol)orplacebo(table).Minorskindrynessorflakinessattheapplicationsiteoccu

rredmoreintheTDgroup(36%)thanintheVC(14%)orplacebo(1%)groups(p=0.001andp=0.0001,respectively).Groupsd

idnotdifferforsystemicadverseevents.CMAJ2004;171:333–8CMAJ2004;171:333–8NSAIDS局部使用的一些临床经验适应症软组织疼痛关节疼痛

包括关节扭伤、骨性关节炎、风湿类风湿性关节炎、痛风等颈源性头痛缺血性疼痛双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对OA(膝)疗效的Meta分析patientglobalassessment(PGA)双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软组织损

伤等疗效的Meta分析1双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软组织损伤等疗效的Meta分析2Mainpharmacokineticparametersfordiclofenacobtainedinplasma(totaldrug)

andsubcutaneousandskeletalmuscletissue(freedrug)ofthethighin12healthymalesafterthefinaldoseofa3daymultipledoseregimenofeithertop

icalapplicationofMIKADiclofenacSprayGel4%ororaladministrationofVOLTAREN®50mgentericcoatedtabletsBritishJournalofClinicalPh

armacology8April2005转变观念按需使用外用剂型NSAIDs外用剂型日益重要▪世界老龄化日趋严重,患RA或OA者日益增多,据新近统计50%的口服NSAIDs用于老年OA,而随之而来的严重GI不良反应的风险更加突出,Odds比为2.74,

>60岁则高达5.5,为此,临床必须考虑口服与外用NSAIDs的性/价比;▪在美国,口服NSAIDs所致严重GI不良反应占住院患者42%,为防治ADR所支出医药费用,占全部诊治RA或OA总支出的1/3!;▪未来应研发、应用更多、更佳的外用制剂!Drugs2000Sep;60(3):

555-574OralversusTopicalNSAIDsinRheumaticDiseases❖NSAIDsadministeredtopicallypenetrateslowlyandinsmallqu

antitiesintothesystemiccirculation;bioavailabilityandmaximalplasmaNSAIDconcentrationaftertopicalapplicati

onaregenerallylessthan5and15%,respectively,comparedwithequivalentoraladministration.Productformulationma

yhaveadramaticimpact,notonlyonabsorptionratesbutalsoonpenetrationdepth.▪Comparedwithoraladministration,topicalapplicatio

nleadstorelativelyhighNSAIDconcentrationsinthedermisConcentrationsachievedinthemuscletissuebelowthesiteofapplicationarevariab

le,butareatleastequivalenttothatobtainedwithoraladministration.▪NSAIDsappliedtopicallydoreachthesynovialfluid

,buttheextentandmechanism(topicalpenetrationversusdistributionviathesystemiccirculation)remaintobedetermined.Inaddition,markedinterindividualvar

iabilitywasnotedinallstudies;percutaneousabsorptionmaybestronglyinfluencedbyindividualskinproperties.Drugs2000Sep;60(3):555-574O

ralversusTopicalNSAIDsinRheumaticDiseases▪Significantvariabilityinpercutaneousabsorptionandresponseratesbetweenpatients.O

verallefficacyratesattributabletotopicalNSAIDsinpatientswithrheumaticdisordersrangedfrom18to92%oftreatedpatien

ts.TopicallyappliedNSAIDs▪haveasuperiorsafetyprofiletooralformulations.AdverseeffectssecondarytotopicalNSAIDapplicationoccurinapproxi

mately10to15%ofpatientsandareprimarilycutaneousinnature(rashandpruritusatsiteofapplication).GIadversedrugreactionsarerar

ewithtopicallyappliedNSAIDs,comparedwitha15%incidencereportedfororalNSAIDs.Availableclinicalstudiessuggest,butdonotdocument,equivalentefficac

yoftopicaloveroralNSAIDsinrheumaticdiseases.Drugs2000Sep;60(3):555-574使用注意事项▪Afteryouapplydiclofenactopicalgel,waitatleast10min

utesbeforedressingandatleast1hourbeforeyoubatheorshower;▪usually2timesdailyorasdirectedbyyourdoctor.Thismedicationisusua

llyappliedfor60to90days;▪Totaldoseshouldnotexceed32gperday,overallaffectedjoints;双氯芬酸不影响ASP的抗血小板作用▪MultipleDailyDosesofibuprofen

antagonizedtheantiCOX1effectsofASA▪Allowedrecoveryofthromboxanesynthesisandplateletaggregation▪Thesefindingspersistedeve

nthoughASAwasadministered2hourspriortothedailydoseofibuprofen▪Thiseffectwasnotseenwithdiclofenac▪NEJM2001;345:18091817NSAIDsadministeredtopicallyp

enetrateslowlyandinsmallquantitiesintothesystemiccirculation;bioavailabilityandmaximalplasmaNSAIDconcentrationaft

ertopicalapplicationaregenerallylessthan5and15%,respectively,comparedwithequivalentoraladministration.FDADrugBull1989;19:3不

对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体适应症主要治疗癌性疼痛新研制的S(+)氯胺酮将再次引起人们对该药及其使用方面的关注。一类兼有解热、镇痛作用的药物，其中大多数还具有抗炎、抗风湿和抗血小板凝聚的作用。2004年9月30日:APPROVe试

验中止在5项临床试验中(n=2,742),服用西乐葆患者的溃疡发生率较服用传统NSAIDs患者降低71％昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康TheyshowedthatNSAIDusewasassociatedwithanapproximately22%incr

easedriskofEDregardlessofage(p<.肌注后数h内起效，经1～2日达最大效应，作用可维持2～3周。ThemosteffectivedrugswouldhavealowNNTo

fapproximately2.%病人胃镜下溃疡胃肠道不良反应Circulation2007;115:1634~1642001andp=0.每年有107,000人住院.新的认识既是要素酶也是诱导酶既是诱导酶也是要素酶激素首选地塞米松，亦可用泼尼松龙、得宝松；4,修改巳批准的适应证

,并作为二线药物使用;明显优于传统NSAIDs降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。地塞米松可局部注射，亦可经关节腔，硬膜外腔，骶管腔给药，每次2～5mg，2～3日一次。长期服用ASP的关节炎患者怎么办?▪CommonlyusedOTCdosesofNSA

IDsmayinhibittheantiplateleteffectsofaspirinviacompetitivebindingtoCOX1.▪Patientswhouseaspirinforcardi

ovascularprophylaxisandselfmedicatewiththeOTCanalgesicibuprofenmayriskreducingaspirin’santiplateleteffe

ct.(Ibuprofen:upto80%inhibitionthatwastransient;NotseenwhenASAwasadministeredpriortoibuprofen).▪Acetaminophen、diclofenacandnaproxendonotappeartoshare

thispropertyandmaybetakenwithaspirinwithoutaffectingitsantiplateleteffects.▪NEJM2001;345:Circulation2007;115

:1634~1642美国疼痛协会与FDA制定的使用规范合理选用的原则使用NSAIDs应高度警惕:任意加量,长期服用,重复用药,与酒同服。NSAIDs的ADR限制其疗效颈源性头痛▪颈部软组织炎症、肌肉紧张均可刺激椎动脉、C23神经、枕大小神经等，产生头痛、头晕、视物不清感▪症状较轻者，局部外

用NSAIDs、活血化瘀药物以及热疗等，可有良好效果；▪对症状严重者，也可以作为软组织松解或椎间盘微创治疗的辅助治疗方法缺血性疼痛▪目前用于缺血性疼痛的效果较好的NSAIDs有凯纷和局部外用扶他林乳胶剂，其

他药物应受到血供影响，效果均不佳▪凯纷有靶向性作用，但全身用药必须考虑到副作用问题胃肠道、肝肾功能、对凝血功能的可能影响、以及合并用药等▪局部外用NSAIDS提供了一种良好的选择直接到达炎症部位而不受血供影响疼痛药物治疗其他（辅助?）药物神经

病理性疼痛治疗思路和药物脊髓背角周围神经脑Na+利多卡因贴剂、恩纳加巴喷丁、普加巴林卡马西平、奥卡西平本妥英钠、美西律拉莫三嗪VR1辣椒素加巴喷丁普加巴林奥卡西平氯胺酮右美沙芬托吡酯美散酮Ca2+通道拮抗剂NMDA拮抗剂去甲肾上腺素5-羟色胺内源性阿片TCAs：

阿米替林SNRIs：文拉法辛、度洛西汀NaSSA：瑞美隆曲马多：奇曼丁阿片类：奥施康定、美施康定巴氯芬可乐定苯甲二氮卓类α2受体GABA可乐定酚苄明胍乙啶交感神经对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。氯胺酮：N

MDA受体拮抗剂在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多。TheyshowedthatNSAIDusewasassociatedwithanapproximately22%inc

reasedriskofEDregardlessofage(p<.近20年已淘汰7个NSAIDs适应症主要治疗癌性疼痛CardiovascularRisk疗效与传统的NSAIDs相当解热镇痛药/非甾类抗炎药（AntipyreticAnalgesics/Non

steroidalAntiinflammatoryDrugs)局部外用NSAIDS提供了一种良好的选择直接到达炎症部位而不受血供影响抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。其中对胃肠道、心血管的影响受到重点关注。Themosteffectivedrugs

wouldhavealowNNTofapproximately2.COX-1COX-2AmJEpidemiol1995;141:539-45Lumiracoxib,Valdecoxb,ParecoxbAmeri

canCollegeofRheumatology为三叉神经痛首选药物。接受“药物安全监督委员会”的建议，该试验被提前中止。ChinJRheumatol，August2000,Vol.患有严重心脏病，青光眼、前列腺肥大以

及尿潴留者禁用。昔布类：塞来昔布、罗非昔布曲马多摘自《中国药理学通报》1994;10(5)不对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体化学结构曲马多二种同分异构体摘自《中国药理学通报》1994;10(5)曲马多•人工合成的中枢性镇痛药。•

独特的双重镇痛机制，兼有弱阿片和非阿片两种性质。•弱阿片机制为阿片受体的完全激动剂，但亲和力低，仅为吗啡的1／6000。•非阿片机制通过调节神经递质(NE和5HT)的释放和吸收，增强中枢神经系统对疼痛的下行传导抑制作用。•镇痛作用较弱，效价为吗啡的l/10，镇痛作用时间长。•治疗

量不抑制呼吸，不影响心血管系统，无致平滑肌痉挛作用，较少引起便秘及排尿困难。•起效迅速，口服20～30min起效，30～45min达峰值，作用时间为4～5h。曲马多镇痛作用机理激动阿片受体阻断疼痛感觉抑制NA和5HT的再摄取加强抑制痛觉的下

行传导C.RhodaLee,etal.,Drugs46(2):313-340.1993.曲马多的镇痛作用•Arzneim.Forschetal.,DrugRes.28(1)HeftLa1987.三环类抗抑郁药•三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助

药,而其他类抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定•临床作用改善心境、增强阿片类药物的镇痛效果、有直接镇痛作用。•三环类抗抑郁药抑制单氨神经递质(去甲肾上腺素和5－羟色胺)在突触前膜的再摄取，增加这些递质在突触部位的浓度和作用时间，影响由内啡肽介导的疼痛调节通路，从

而促进下传性抑制疼痛通路的作用。三环类抗抑郁药•慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%22%),但无抑郁患者使用抗抑郁药也有镇痛协同作用•适应症伴有精神心理障碍的治疗后神经痛、糖尿病性神经痛、关节炎、偏头痛、张力性头痛以及癌痛伴慢性神经性疼痛等连

续性感觉异常的慢性疼痛性疾病。•抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以预防和减少副作用发生,镇痛作用早于抗抑郁效应的出现,常在35天内发生•常用药物阿米替林25～150mg/日三环类抗抑郁药阿米替林1•阿米替林为三环类抗抑郁药，通过减少NE和5HT的重吸收，阻断乙酰胆碱

毒蕈受体和组胺受体，达到镇静、抗抑郁、抗焦虑等作用。•抗抑郁药的金标准•口服后8～12h血药浓度达高峰，作用时间为24～48h。三环类抗抑郁药阿米替林2•镇痛治疗剂量25～150mg/日，一般从小剂量开始，而后根据病情和耐药情况逐渐增加。•口干、嗜睡、便秘、视力模

糊、排尿困难、心悸是阿米替林常见的不良反应，此外，阿米替林偶可引起体位性低血压、肝功能损害及迟发性运动障碍。•患有严重心脏病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。孕妇及哺乳期妇女应慎用抗惊厥药物•该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电

的作用。抗癫痫药加巴喷丁和普加巴林抑制NMDA受体活性和提高脑内GABA受体效应水平。•此类药物对治疗神经源性疼痛，特别对有爆发性疼痛的疾病，具有重要意义。•抗惊厥药如作用在钠离子通道的卡马西平和作用在钙离子通道的加巴喷丁和普瑞巴林对神经病理性疼痛,尤其是电击样痛

可能有突出疗效•常用药物卡马西平200～600mg/日苯妥英钠300～500mg/日•加巴喷丁300～3600mg/日普瑞巴林25～150mg/日卡马西平（酰胺咪嗪）【药理作用】1.抗癫痫谱较广，对精神运动性发作疗效较好2.为三叉神经痛首选药物。3.还具有抗躁狂作用。【作用机制】1.

降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。2.可能与增强GABA神经元的突触传递功能有关。VGCC被传送到背角的神经末梢IncreasednumbersofVGCCIncreasedCalciuminfluxIncreasedN

euronalExcitabilityINCREASEDPAINSENSITIVITY普瑞巴林和a-2-d结合，抑制VGCC的传送XXBaueretalPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008神经损伤损伤导致VGCC增多苯二氮卓类药物机理:增

强GABA受体激动作用，使GABA能神经元的传递增加适应症针刺样或阵发性神经性疼痛综合症、癌性患者的慢性神经性疼痛、疼痛恶性循环中产生的肌肉痉挛。常用药物氯硝安定－－阵发性神经痛，自1mg/qn起阿普唑仑－－癌症神经痛

安定等－－－减轻肌肉痉挛精神抑制剂•包括治疗精神病和其他精神障碍的强安定药•其镇痛效应机制可能是通过对肾上腺素能的抑制而产生作用。•适应症主要治疗癌性疼痛•不抑制胃肠蠕动，故对那些已对阿片类药物产生耐药的病人，或因顽固性便秘等副作用使

药物应用受限时，换用或合用此类药物可达到镇痛作用。•常用药物甲氧异丁嗪，为吩噻嗪类唯一具有镇痛作用的药物(10~20mg=10mg吗啡)神经阻滞用药•通常包括局麻药、激素、抗病毒药、神经营养药•局麻药首选布比卡因0.125%—0.75%；心

脏疾患者和运动神经可用罗布卡因；•激素首选地塞米松，亦可用泼尼松龙、得宝松；•抗病毒药常用利巴韦林；•神经营养药常用VB12或甲钴胺局部麻醉药•局部麻醉药通过阻断神经的冲动传导而起局部麻醉作用，主要用于神经阻滞疗法。•临床上使用的局部麻醉药种类较多，常用的有利多卡因、布比卡因和罗哌卡因。普鲁卡

因丁卡因利多卡因罗哌卡因布比卡因强度毒性时效普鲁卡因丁卡因利多卡因罗哌卡因布比卡因普鲁卡因丁卡因利多卡因罗哌卡因布比卡因常用局麻药作用比较神经破坏药物(neurolyticdrugs)•神经破坏药指能对周围神经具有破坏作用，能毁损神经结构，使神经细胞脱水、

变性、坏死，导致神经组织的传导功能中断，从而达到较长时间的感觉和运动功能丧失的一类化学性药物。常用的主要有无水乙醇、苯酚、阿霉素和甘油。氯胺酮：NMDA受体拮抗剂氯胺酮的作用机制涉及多种受体，包括NMDA和非NMDA谷氨酸盐受体、烟碱、毒蕈碱胆碱能受体以及阿片受体。目前

研究热点主要在与NMDA受体的非竞争性结合，认为是其麻醉和镇痛作用的唯一机制。NMDA受体参与一种特殊的中枢神经系统的敏化状态即上扬作用，反复刺激背角C纤维后即可产生该作用，因而引起了人们对氯胺酮在预先镇痛中的作用之兴趣。氯胺酮

疼痛治疗的应用•术前硬膜外联合使用氯胺酮、吗啡和局麻药具有预先镇痛作用。硬膜外氯胺酮脊髓毒性仍令人担忧。•静脉使用小剂量氯胺酮(小于20μg／(kg·min))对术后镇痛有效，可减轻阿片类用药量50%。•新研制的S(+)氯胺酮将再次引起人们对该药及其使用方面的关注。糖皮质激素•糖皮质激素的

药理作用广泛，具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克作用以及能对代谢、中枢神经系统、血液和造血系统等产生影响。疼痛治疗中主要是利用其抗炎和免疫抑制作用。•常用的激素有甲基强的松龙、泼尼松龙、地塞米松、利美沙

松、曲安奈德、得宝松泼尼松龙•泼尼松龙，又名氢化泼尼松、强的松龙，为人工合成的中效糖皮质激素，其特点是抗炎和调节糖代谢作用较强，调节水、盐代谢作用较弱。•为不溶于水的晶体，其注射用制剂为混悬液。•局部注射后20～30min起效，作用时间为3～4h。•在神经周围注射时应慎

重注射原药液(25mg/ml)或稀释液(5mg/m1)入神经内膜下，立即形成块状晶体，4～6周后还可见其结晶体与组织紧密粘连，同时，神经结构也发生病变，轻者髓鞘松散脱落，重者轴突变性，发生华勒样病变。地塞米松•为糖皮质激素的长效制剂，

肌注后8h达血浆高峰浓度，作用时间为72hr。•地塞米松主要用于炎症性疼痛，如各种关节炎，软组织炎症；免疫性疼痛，如各种结缔组织炎，筋膜炎以及创伤性疼痛，如创伤、扭伤、劳损等。•地塞米松可局部注射，亦可经关节腔，

硬膜外腔，骶管腔给药，每次2～5mg，2～3日一次。曲安奈德•曲安奈德,又名曲安缩松、去炎舒松、康宁克通A，为超长效的糖皮质激素。•曲安奈德的特点是药理作用强，效力比可的松强20～30倍，抗过敏和抗炎作用强而持久，•肌注后数h内起效，经1～2日达

最大效应，作用可维持2～3周。α2肾上腺素激动剂•为多功能镇痛药。•其作用机理尚未完全清楚，推测α2肾上腺素受体作用于中枢神经系统中非肾上腺素疼痛调节系统的通道。•对于持续性疼痛的镇痛机制可能在于抑制中枢交感神经。•适应症慢性头痛、慢性神经痛、癌症相

关神经痛、非神经性及非恶性疼痛综合症等。•常用药物可乐定α2激动剂可乐定•可乐定，又名可乐宁、氯压定，为α2激动剂。•具有镇痛、镇静和减少麻醉药物用量等作用，目前已广泛应用于疼痛治疗和临床麻醉。•其镇

痛的可能作用机制是激动突触前膜的α2受体，抑制脊髓后角水平伤害性刺激的传导，明显减弱伤害性神经元的放电，从而产生长时间强效镇痛作用。•口服后30min起效，2～4h达高峰，持续6～8h。辣椒素为辣椒中的活性成分。作用于辣椒素受体，可消耗传出神经元中的小肽类，包括P物质等

，从而有效缓解一部分病人的神经性疼痛。适应症主要为神经性疼痛，如疱疹后神经痛、治疗后神经痛、乳腺切除后神经痛等。常用0.025%软膏，涂于疼痛部位每日3~4次，疗程至少4周效果最佳。抑制骨破坏药物•用于破骨细胞活性增加导致骨吸收而引起的重度骨痛，包括癌症骨转移，骨质疏松及病理性骨折等。

•双磷酸盐和降钙素可以抑制骨吸收和高血钙，从而减轻骨痛，并减少镇痛药的用量。•常用药物•双磷酸盐（福善美、固令等）•降钙素（鲑鱼/鳗鱼降钙素）谢谢观看！