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章化学治疗药物（优选）章化学治疗药物开创了化学治疗的新纪元———使当时死亡率较高的细菌性传染病得到了控制。提出了“代谢拮抗”学说————开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径，使人们认识到从体内代谢产物中寻找新

药的可能性。磺胺类药物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑。磺胺类抗菌剂§11.1磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂3➢1908年，德国化学家Gelmo合成对氨基苯磺酰胺。➢1932年，Domagk在研究偶氮染料的抗菌作用时，发现百浪多息的红色染料

可使鼠、兔不受链球菌和葡萄球菌的感染。➢1936年，法国特利弗尔等研究认为，百浪多息等染料的抗菌消炎作用，是由于它在体内分解为氨苯磺胺（简称磺胺）的缘故。（磺胺疗效与百浪多息相同；在服用百浪多息病人的尿液中检测到对乙酰氨基苯磺酰胺）发现：百浪多息对氨基苯磺酰胺对乙酰氨基苯磺酰胺NNSO2NH2H

2NNH2H2NSO2NH2HNSO2NH2O4作用机制：Wood-Fields——“代谢拮抗”学说代谢拮抗——设计与生物体内基本代谢物的基本结构具有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的利用，或渗入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成

，从而影响细胞的生长。设计代谢物的类似化合物，干扰基本代谢物的利用，从而影响细胞的正常生长。5二氢喋啶焦磷酸酯（DHPPP）二氢叶酸四氢叶酸辅酶FDHPPPNHCOOHCONH2NHGluCOOHH2NGlu

PABAPABAGluH2NSNHROO二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶DHPPPNHSNHROO为细菌DNA合成中必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位作用靶点NNNH2H2NOOO作用靶点作用机制（甲氧苄啶）二氢叶酸还原酶抑制剂，细菌体内的叶酸代谢受到双重阻断——抗菌作用增强。6

代谢拮抗——设计代谢物的类似化合物，干扰基本代谢物的利用，从而影响细胞的正常生长。抗代谢药物——通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的利用，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制，导致肿瘤细胞死亡的药物。作用机理（氟尿嘧啶）5-FU氟尿嘧啶脱氧核

苷酸FUDRPFUDRP-TSTS……5,10-次甲基四氢叶酸胸腺嘧啶(T)TDRP胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成受阻＋TS失活F原子半径与H接近误入歧途！HNNHOOF7SMZ抗菌谱广，抗菌作用强。磺胺甲噁唑(磺胺甲基异噁唑，SMZ，新诺明）H3CNHONSNH2OO8同

时具有抗革兰氏阴性菌和阳性菌的作用，对支原体、衣原体、军团菌和分枝菌亦有作用。7-位引入取代基可明显增加活性，次序为：哌嗪基>二甲氨基>甲基>卤素>氢。2-位引入取代基活性降低或消失。次序为：F>Cl>CN>NH2>H作用机制：——代谢拮抗（与磺胺类药物类似）天然核苷——五

种碱基（AGCUT）中的一种与核糖或脱氧核糖形成的核苷。氟尿嘧啶脱氧核苷酸FUDRP核苷——碱基＋糖两部分构成。按抗菌活性及其演化划分磺胺甲噁唑(磺胺甲基异噁唑，SMZ，新诺明）次序为：F>Cl>CN>NH2>H作用机制：——代谢拮抗（与磺胺类药物类似）抗菌增效剂—

—与抗菌药物一起使用，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和的药物。加上母核杂原子的变化，排列组合——十几万种化合物被合成。本品应用于敏感菌所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性

疾病。其中以乙基、氟乙基、环丙基取代较好；基本母核，必须与芳环或杂环稠合。第一代——萘啶酸（1962）磺胺甲噁唑的合成：OOOOC2H5C2H5H3COCH3H3COC2H5OOOH3COC2H5ONOOHH3COC2H5OHNOOHH3C

OC2H5ONOH3CNH2ONOH3CNH2ONH3CNHONSNHOCH3OOH3CNHONSNH2OO+1)C2H5ONa2)H+NH2OH.HCl−H2ONH3.H2ONaOClNaOHNaHCO3SNHOCH3OOCl1

)NaOH2)HClHofmann降解反应OOOOC2H5C2H5H3COCH3H3COC2H5OOO+ROOC2H5H2COCH3H3CROO+HOROR'NH2H2OR'HNRO9甲氧苄啶NNNH2H2NOOO具广谱抗菌作

用，与磺胺类药物联用，抗菌作用增强数倍至数十倍。作用机制（甲氧苄啶）——二氢叶酸还原酶抑制剂。与磺胺类药物联用时，使细菌体内的叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强，并使磺胺类药物具有杀菌作用。毒性低——甲氧苄啶对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力比对人和动物强60000～100000

倍，因此对人和动物影响小，毒性弱。活性高——活性较单独使用SMZ或甲氧苄啶强数倍至数十倍。临床上用于泌尿道和呼吸道感染、外伤及软组织感染、伤寒等。例如：复方新诺明（SMZ：甲氧苄啶＝5：1)10抗菌增效剂的各种类型：通过作用于同一代谢途径中不同的酶来增加抗菌作用——SMZ＋甲氧苄啶通过对

能使药物分解的酶的作用来增加药物的抗菌作用——克拉维酸＋青霉素通过作用于同一靶点，产生协同作用——抗结核药物异烟肼＋利福平通过降低药物从体内排泄速率来增加药物的抗菌作用——丙磺舒＋青霉素抗菌增效剂抗菌增效剂——与抗菌药物一起使用，所产生的治疗作用大于

二个药物分别给药的作用总和的药物。11§11.2喹诺酮类抗菌药NHOCOOH1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸（又称吡酮酸类）基本结构（特征）概述抗菌药物：化学治疗药（磺胺类）——抗生素——化学治疗药（

喹诺酮类，1962年问世）——每一次新抗菌药物的出现都具有划时代的意义按化学结构划分NNOCOOHCH3H3CNNOCOOHCH3OONNNOCOOHCH3NNOCOOHCH3NFHN（4）�喹林羧酸（1）�萘啶酸（2）�噌啉羧酸（3）�吡啶并嘧啶羧酸12按

抗菌活性及其演化划分第一代——萘啶酸（1962）抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用，易产生耐药性。活性中等，在体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性大。抗菌活性增强，抗菌谱从革兰氏阴性菌扩大到革兰氏阳性菌，

并且对绿脓杆菌也有活性。药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小。临床上主要用作泌尿道感染、肠道感染及耳鼻喉感染。化学结构中7-位引入哌嗪基。第二代——吡哌酸（1974）同时具有抗革兰氏阴性菌和

阳性菌的作用，对支原体、衣原体、军团菌和分枝菌亦有作用。化学结构特征为在分子中的6-位引入氟原子。第三代——氟喹诺酮（1978）第四代——加替沙星、莫西沙星在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性。（诺氟沙星、环丙沙星）——重点介绍13吡哌

酸1974年日本上市。与第一代喹诺酮药物比，最大的不同在于引入了碱性的哌嗪基，从而使得整个分子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加。NNNOCOOHCH3NHNNNOCOOHCH3H3C�萘啶酸14H2NH2NOOOOO

OOONNOOHOOHNNOOClClNNOOClNOONNClNOOONNClNOOONNNNOOOHN++CH3OHCH3ONaPOCl3t-BuOHt-BuONa1.Br22.HBrNHHNNaOHNHOO合成三

成分反应2脱HBrNNOOClNOONNClNOOOt-BuOHt-BuONa15到了控制。最大的一类抗真菌药物第一代——萘啶酸（1962）通过作用于同一代谢途径中不同的酶来增加抗菌作用——SMZ＋甲氧苄啶结核病——由结核杆菌引发的一类疾病，其中肺部结核最常见。化学结构

中7-位引入哌嗪基。具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。6-位取代基对活性影响很重要。毒性低——甲氧苄啶对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力比对人和动物强60000～10000

0倍，因此对人和动物影响小，毒性弱。具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。（磺胺疗效与百浪多息相同；3-位羰基和4-位羧基对活性必不可少。其中以乙

基、氟乙基、环丙基取代较好；抗菌增效剂的各种类型：氟尿嘧啶脱氧核苷酸FUDRP第三代——氟喹诺酮（1978）作用机制：——代谢拮抗（与磺胺类药物类似）副作用较大，对第八对脑神经有损害，致耳聋，易产生耐药性。次序为：F>Cl>CN>NH2>H最大的一类抗真菌药物诺氟沙星（氟哌酸）FN

NOOHOCH3HN第三代喹诺酮类药物。具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。本品应用于敏感菌所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等

感染性疾病。环丙沙星（环丙氟哌酸）抗菌谱与诺氟沙星类似，但对大肠杆菌、绿脓杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌等的活性明显优于前者。另外，环丙沙星显示对耐b－内酰胺类病源菌亦有效，使得环丙沙星在临床上广泛使用。FNNOOHOHN16合成催化量水解、脱羧降解环合C

lClFClClFOCH3ClClFOOHFClNOOHOFNNOOHOHNHNNHOCH3OOOCH3OFClClOCH3OOFClClOCH3OOCH3OFClClOCH3ONHOFClClAlCl3CH3COClNaOCl2.CH2(COOCH2CH3)2CH(OCH2CH3)3NaHNa

OHSO3HH3CNH21.SOCl217基本母核，必须与芳环或杂环稠合。3-位羰基和4-位羧基对活性必不可少。1-位由烃基、环烃基取代增加活性；其中以乙基、氟乙基、环丙基取代较好；以2,4-二氟苯基替代环丙

基活性增加。2-位引入取代基活性降低或消失。5-位NH2或CH3取代，抗G－菌活性增加8-位引入Cl、F、OCH3或与1-位N形成环状取代取代活性增加7-位引入取代基可明显增加活性，次序为：哌嗪基>二甲氨基>甲基>卤素>氢。

哌嗪基最佳。6-位取代基对活性影响很重要。次序为：F>Cl>CN>NH2>H基本母核，必须与芳环或杂环稠合。几乎所有位置都可以进行取代基置换；加上母核杂原子的变化，排列组合——十几万种化合物被合成。构效关系FNNOOHOHN3-位羰基和4-位羧

基对活性必不可少。13681-位由烃基、环烃基取代增加活性；其中以乙基、氟乙基、环丙基取代较好；以2,4-二氟苯基替代环丙基活性增加。2-位引入取代基活性降低或消失。5-位NH2或CH3取代，抗G－菌活性增加8-位引入

Cl、F、OCH3或与1-位N形成环状取代取代活性增加7-位引入取代基可明显增加活性，次序为：哌嗪基>二甲氨基>甲基>卤素>氢。哌嗪基最佳。6-位取代基对活性影响很重要。次序为：F>Cl>CN>NH2>HEnd18§11.3抗结核药物结核病——由结核杆菌引发的一类疾病，其中肺部结核最常见。结

核杆菌为一种有特殊细胞壁的耐酸杆菌，其细胞上富有类脂，具有高度亲水性，因此对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。抗结核药物按化学结构分：合成抗结核药物抗结核抗生素19合成抗结核药对氨基水杨酸OHCOOHH2N主要用于耐药性、复发性结核的治疗，曾在临床上被广泛使

用，但由于较严重的胃肠道反应，降低了其应用价值。作用机制：——代谢拮抗（与磺胺类药物类似）与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌无法生长和繁殖。20异烟醛硫代缩氨脲NCONHNH2N

COOHNCH3NCHOH2NCSNH2HN异烟肼NNNHSNH2基于药物合成中间体发现先导化合物21OHHNNHOHNH2NHNHH2NOHOCHOHOH3COR'RHOHOOO抗结核抗生素氨基糖苷类——链霉

素由链霉胍、链霉糖和N－甲基葡萄糖三部分组成，后二者合称为链霉双糖胺。链霉胍链霉糖N－甲基葡萄糖副作用较大，对第八对脑神经有损害，致耳聋，易产生耐药性。链霉素发明于1944年。它的抗结核杆菌的特效作用,开创了结核病治疗的新纪元。OHNR1R2NH2H2NHOOOOOHHOCH3NHH3CN

H2庆大霉素22大环内酰胺类——利福霉素及其半合成衍生物R=R1=利福霉素B利福霉素——链丝菌发酵液分离出的物质，仅利福霉素B得到纯品。——抗菌作用弱特征：27个C组成的大环，环中含一萘核OONHOOHOHHOOH3COCH3CH3OHCH3CH3OROH3CCH3C

H3CH3R1OCH2COOHH利福霉素SV——对结核杆菌的作用较利福霉素B强，已用于临床。——口服吸收差利福霉素SVOHH利福平——利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙，抗结核活性比前者强32倍。——较快出现耐药性；食物干扰其在肠道的吸收——空腹服用。利福平NNNCH3O

H利福喷汀——利福平的链－环改造产物，活性比前者强2～10倍。利福喷汀NNNOH23§11.4抗真菌药物抗真菌药物：主要用于浅表真菌感染治疗OOH3COCH3H3COClOOCH3OOHH3CHCH3HCH3CH3O灰黄霉素廯可宁CH3OOOHOHOHOH3CHOH3COHOHCOOHHOHOH

OCH3OHNH2OOH两性霉素B治疗深部真菌感染，通常含有4～7个共轭双键组成的单元。非多烯类多烯类氮唑类非氮唑类最大的一类抗真菌药物24发展于20世纪60年代后期，按化学结构可进一步细分为咪唑类和三氮唑类。(氮)唑类结构通式：XNN(CH2)nRArR'I.分子结构中至少含有一个

唑环，可以是咪唑，也可以是三氮唑。II.唑环的1－位N原子通过中心C原子与芳环相连接。III.芳环基Ar一般为一卤代或二卤代取代苯环。NNClNNOClClClClNNClClOClNNNFFOHNNN克霉唑咪康唑益康唑氟康唑25咪唑类代表性抗真菌药物——

益康唑NNClClOCl最早用于临床的合成抗真菌药物之一。ONNClClClCl咪康唑合成：ClClClClOClClClHOClClClHONNClClONNClHNNClClClCH2COClAlCl3LiAlH4CH3ONa26三氮唑类代

表性抗真菌药物——氟康唑NNNFFOHNNN从咪唑结构通过生物电子等排改造而得。抗真菌谱广，对多种真菌病有治疗作用。可透过血脑屏障，适于治疗脑内感染疾病。合成：HONNNNNNNNNMgClFFOO+方案一2

7格氏反应ONClMgNONH+,H2OOHNNPhNCPhMgBrH+,H2ONPhCPhNNHOCH3H3CH3CCH3NH2NCH3H3CH3CCH3OHNNCH3H3CH3CCH3NHNCH3H3CH3CCH3H+,H2O−NH3NOCH3H3CH3CCH328临床

上主要用作泌尿道感染、肠道感染及耳鼻喉感染。作用机理（氟尿嘧啶）几乎所有位置都可以进行取代基置换；另外，环丙沙星显示对耐b－内酰胺类病源菌亦有效，使得环丙沙星在临床上广泛使用。化学结构中7-位引入哌嗪基。具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌，如

绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。临床上用于泌尿道和呼吸道感染、外伤及软组织感染、伤寒等。三氮唑类代表性抗真菌药物——氟康唑结核杆菌为一种有特殊细胞壁的耐酸杆菌，其细胞上富有类脂，具有高度亲水性，因此对醇、酸、碱和某些消毒剂高度

稳定。阿苯达唑（肠虫清）——苯并咪唑类作用机制：——代谢拮抗（与磺胺类药物类似）抗真菌谱广，对多种真菌病有治疗作用。次序为：F>Cl>CN>NH2>H5-位NH2或CH3取代，抗G－菌活性增加第二代——吡哌酸（1974）Wood-Fields——“代谢拮抗”学说通过对能使药物

分解的酶的作用来增加药物的抗菌作用——克拉维酸＋青霉素三氮唑类代表性抗真菌药物——氟康唑第一代——萘啶酸（1962）第三代——氟喹诺酮（1978）天然核苷——五种碱基（AGCUT）中的一种与核糖或脱氧核糖形成的核苷。FFBrMg(C2

H5)2OFFMgBrFFClClOHNHNNOClCl碱TM方案二HONNNNNNNNNMgClFFOO+ROOC2H5H2COCH3H3CROO+HOROR'NH2H2OR'HNRONNNCH2RONN

N29§11.4抗病毒药物分类III——按药物的结构：（1）金刚烷胺类；（2）核苷类；（3）非核苷类；（4）其它。30核苷类抗病毒药核苷——碱基＋糖两部分构成。天然核苷——五种碱基（AGCUT）中的一种与核糖或脱氧核糖形成的核苷。人工合成核苷——天然核苷的

类似物，抑制病毒（或宿主细胞）的DNA或RNA聚合酶的活性，阻止DNA或RNA的合成，抑制病毒复制。化学修饰“代谢拮抗”设计代谢物的类似化合物，干扰基本代谢物的利用，从而影响细胞的正常生长。合成抗菌药——磺胺类药物抗结核药物——对氨基水杨酸抗肿瘤药物——抗代谢药物抗病毒药物——核苷类

31HNNOOCH3HOON3齐多夫定（AZT）——胸腺嘧啶类似物糖基修饰阿昔洛韦（无环鸟苷）——鸟嘌呤的类似物NHNOH2NNNOOH第一个上市的非糖苷的核苷类抗病毒药，治疗疱疹病毒感染首选药物，广泛用于治疗乙肝。鸟嘌呤核苷糖基替换32利巴韦林（三氮唑核苷，病毒唑）NNNNH2OOOHOHHO

碱基替换33金刚烷胺类（三环胺类）NH2NNNN应用较早的一类抗病毒药物。对A型流感病毒、痘病毒和疱疹病毒有抑制作用。非核苷类抗病毒药34§11.5抗寄生虫药物驱肠虫药抗血吸虫药抗疟原虫药（抗疟疾药）抗寄生虫药物35三氮唑类代表性抗真菌药物——氟康唑5-位NH2或CH3取代，抗G－菌活

性增加作用机制：——代谢拮抗（与磺胺类药物类似）次序为：F>Cl>CN>NH2>H第一代——萘啶酸（1962）活性中等，在体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性大。加上母核杂原子的变化，排列组合——十几万种化合物被合成。芳环基Ar一般为一卤代或二

卤代取代苯环。氟尿嘧啶脱氧核苷酸FUDRP次序为：F>Cl>CN>NH2>H第三代——氟喹诺酮（1978）主要用于耐药性、复发性结核的治疗，曾在临床上被广泛使用，但由于较严重的胃肠道反应，降低了其应用价值。第一代——萘

啶酸（1962）化学结构中7-位引入哌嗪基。基本母核，必须与芳环或杂环稠合。作用机制（甲氧苄啶）——二氢叶酸还原酶抑制剂。抗真菌谱广，对多种真菌病有治疗作用。作用机制：——代谢拮抗（与磺胺类药物类似）驱肠虫药阿苯达唑（肠虫清）——苯并咪唑类N

HNSH3CNHOCH3O广谱驱肠虫药，对钩虫、蛔虫、蛲虫的虫卵和成虫均有良好的抑制作用。此类药物有胃肠道副作用，个别还有致畸和致胚胎毒性。NHNNHOONHNNHOOSNNHNNHOOHSNHNNHOOSNaSCN,A

cOH,Cl220~30度，4hNa2S,H2OCH3CH2CH2Br,EtOHref.,1.5h合成：硫氰化钠36