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原料药注册生产使用营销要点目录一.基本概念二.原料药注册管理(一）国内注册（二）国际注册三.原料药生产管理四.原料药使用要点五.原料药经营管理一.基本概念1.原料药2.制剂3.医药中间体4.起始原料1.原料药1-1.概念：ActivePharmaceuticalIngredient从天然原料

经过化学合成，脱氧核糖核酸重组技术，发酵，酶反应而提取出来的药物。原料药只供生产制剂之用，不可直接供医用。1-2.英文名称：ActivePharmaceuticalIngredient(API)，DrugSubstance1-3.分类如下：1-3-1.按来源分类1-3-2、按用途分：无菌

原料药，非无菌原料药1-4.在国内原料药必须有批准文号+GMP证书,原料药要接受cGMP的管制，即所有的药物的制造，加工，包装，均要严格符合cGMP要求。化学合成原料药无机合成药原料药氢氧化铝、三硅酸镁有机合成原料药莫西沙星、依帕司他天然化学原料药生物化学原料药右旋糖酐、果糖二磷酸钠、肝

素钠植物化学原料药曲可芦丁2.药物制剂1-1.概念根据药典或药政管理部门批准的标准,以原料药为原料,为适应治疗或预防的需要,加一定的赋形剂制成具有一定剂型的药剂，称为药物制剂.可直接供医疗用。1-2.制剂类型：符合质量标准的原料药----附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）形剂、稀释

剂-----不同的制剂.按照中国药典（2010年版）二部（21种）片剂注射剂酊剂栓剂胶囊剂软膏剂眼用制剂丸剂植入剂糖浆剂气雾剂膜剂颗粒剂口服溶液剂散剂耳用制剂鼻用制剂洗剂搽剂凝胶剂贴剂1-3.英文名称：DrugPr

oduct，PharmaceuticalpreparationsFinishedpharmaceutical，Finishedproduct,Finishdosageform3.医药中间体（Pharmaceuticalintermediates)：3-1.概念：用于药品合成工艺过程中

的一些化工原料或化工产品。3-2.管理：3-2-1.不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。3-2-2.药厂需要GMP认证，而医药中间体为药品合成的原料，非药品，所以相对来说要求比药品低，生产厂不需要药品GMP认证。4.起始原料（Thestarti

ngmaterial）4-1.是指一种原料、中间体或原料药，用来生产另一种原料药，并且以主要结构片段的形式被结合进原料药的结构中。4-2.特点：特定的化学结构和特性。4-3.来源：外购+自制4-4.质量：严格的质量标准，制备工艺备案，结构确证二.原料药注册管

理A.国内注册（一）法律依据（二）新药定义和注册分类（三）注册类型（四）注册程序（五）技术审评（六）申报资料内容及格式（七）现场检查(八）注册检验（九）注册结论B.国际注册与认证A.国内注册（一）法律依据1.《中华人民

共和国药品管理法》（主席令45号）（2001-02-28发布，2001年12月1日起实施）2.《中华人民共和国药品管理法实施条例》（主席令45号）（2002-08-15）3.《药品注册管理办法》局令28号）（2007

-07-10发布，2007年10月1日起实施）(二）指导原则(二）指导原则1.化学原料药制备研究指导原则2.化学原料药结构确证研究指导原则3.化学原料药杂质研究指导原则4.化学原料药残留溶剂研究指导原则5.化学原料药质量标准建立的规范化规程指导原则6.化学原料药

质量控制分析方法验证技术指导原则7.化学原料药稳定性研究技术指导原则8.已由国家标准化学原料药研究技术指导原则9.手性药物质量研究技术指导原则10.已上市药物变更研究技术指导原则11.化学药物综述资料撰写技术指导原则12.化学品CTD格式申报资料撰写要求（三）新药定义和注册分

类1.新药定义未曾在中国境内上市销售的药品（药品管理法实施条例）新药管理范畴化学药品注册分类2.化学药品注册分类注册分类内容化药1类未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新

的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。化药2类改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂

化药3类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。化药4类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。化药

5类改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。化药6类已有国家药品标准的原料药或者制剂。（四）注册类型1.概念：药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性

、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。2、注册类型：2-1.新药申请：是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。2-2.仿制药申请：是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；2

-3.进口药品申请：是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。2-4.补充申请：是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请2-5.再注册申请：是指药品批

准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。3.注册管理注册分类具体内容注册管理化药1类未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药（2）天然物质中提取或者通过发酵

提取的新的有效单体（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体与制剂同时申报，发新药证书，批准文号，完成GMP认证后方可上市或自用化药3类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药化药4类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变

其药理作用的原料药化药6类已有国家药品标准的原料药可独立申报，也可制剂同时申报，完成GMP认证后方可上市或自用，无新药证书（五）注册程序药学研究---临床受理，现场考核---临床审评（临床批件）----临床样品制备，临床研

究单位选择，临床研究，总结报告---报生产资料+临床研究资料----生产受理—生产审评---新药证书，生产批件受理通知书---许可证增项—CDE---SFDA美国新药研发到上市的时间概况阶段临床前研究临床研究申请IND人类临床研究新药审批上市后检

察药品研发药理毒理一期二期三期创新药NDANDA缺陷通知、改正及修正报告四期手段实验室实验室/动物20-100健康人100-500患者1000-5000患者控制和无数实际使用的患者确定安全性及剂量评价药效及副作用确证药效并监视长期副作用目的发现希望分子安全性及生物机理发现长期副作用其他活动---

----长期动物安全试验------治疗性IND使用不良反应报告平均时间5年1.5年30天审查6年60天接受决定1.5年（优先）2.5年（普通）2年控制临床持续监察通过率＜1/5000＜20%＜70%＜33%＜27%PhRMA报告2.5%FDA估计每10人进入临

床的药品最终能有1个被批准进入市场20%发现新的副作用（六）技术审评注册资料+现场考核+注册检验=====技术审评====批准临床（补充研究，批准生产）（七）申报资料内容及格式A.附件2格式申报资料B.CTD格式C.

药品补充申请注册事项及申报资料要求D药品再注册申报资料项目A.附件2格式申报资料（一）综述资料1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参

考文献。6.包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料7.药学研究资料综述。8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10.质量研

究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15.直接接触药品的包装材料和容

器的选择依据及质量标准。申报资料项目（三）药理毒理研究资料16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管

、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26

.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。（四）临床试验资料28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件

。32.临床试验报告。B.CTD格式申报资料撰写要求（原料药）3.2.S原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称3.2.S.1.2结构3.2.S.1.3理化性质3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.

S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质B.CTD格式申报资料撰写要求（原料药）

3.2.S.3.2杂质3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容

器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据C.药品补充申请注册事项及申报资料要求注册事项申报资料项目1234567①②③持有新药证书的药品生产企

业申请该药品的批准文号++－－－+*1－－改变影响药品质量的生产工艺++－+*4*4+##修改药品注册标准++－+*4*4*5－－变更直接接触药品的包装材料或者容器++－+*4*4*7－－新药的技术转让*9+*10－

++*1－*11改变进口药品注册证的登记项目,如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等++－+++*4－－注册事项申报资料项目1234567①②③进口药品在中国国内分包装++*14－++*15－－改变进口药品制剂所用原料药的产地++－+－－+－－改变国内药品生产企业名称++*

16－++－－－国内药品生产企业内部改变药品生产场地++*17－*4*4*1－－根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改药品说明书++*18－++－－－按规定变更药品包装标签++*21+－+－－－变更国内生产药品的包装规格++－－++*4－*3改变国内生产药品的有效

期++－+++*22－－D.药品再注册申报资料项目一、境内生产药品1.证明性文件：（1）药品批准证明文件及药品监督管理部门批准变更的文件；（2）《药品生产许可证》复印件；（3）营业执照复印件；（4）《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。2.五年内生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格

情况应当作出说明。3.五年内药品临床使用情况及不良反应情况总结。4.有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说明：（1）药品批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供工作完成后的总结报告，并附相应资料；（2）首次申请再注册药品需要进

行IV期临床试验的，应当提供IV期临床试验总结报告；（3）首次申请再注册药品有新药监测期的，应当提供监测情况报告。5.提供药品处方、生产工艺、药品标准。凡药品处方、生产工艺、药品标准与上次注册内容有改变的

，应当注明具体改变内容，并提供批准证明文件。6.生产药品制剂所用原料药的来源。改变原料药来源的，应当提供批准证明文件。7.药品最小销售单元的现行包装、标签和说明书实样。D.药品再注册申报资料项目二、进口药品1.证明性文件：（1）《进口药品注册证》或者

《医药产品注册证》复印件及国家食品药品监督管理局批准有关补充申请批件的复印件；（2）药品生产国家或者地区药品管理机构出具的允许该药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本；（3）药品生产国家

或者地区药品管理机构允许药品进行变更的证明文件、公证文书及其中文译本；（4）由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件；（5）境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托

文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的《营业执照》复印件。2.五年内在中国进口、销售情况的总结报告，对于不合格情况应当作出说明。3.药品进口销售五年来临床使用及不良反应情况的总结报告。4.首次申请再注册药品有下列情形之一的，应当提供相应资料或者说

明：（1）需要进行IV期临床试验的应当提供IV期临床试验总结报告；（2）药品批准证明文件或者再注册批准文件中要求继续完成工作的，应当提供工作总结报告，并附相应资料。5.提供药品处方、生产工艺、药品标准和检验方法。凡药品处方、生产工艺、药品标准和检验方法与上次注册内

容有改变的，应当指出具体改变内容，并提供批准证明文件。6.生产药品制剂所用原料药的来源。改变原料药来源的，应当提供批准证明文件。7.在中国市场销售药品最小销售单元的包装、标签和说明书实样。（八）现场检查1.检查单位：审评中心专家2.检查事项：真实性、可行性3.检查内容：注册

资料、验证文件、研究生产记录、检验记录、仪器使用记录、研究设备3.检查结果：出具现场考核报告(九）注册检验1.提交资料1-1.质量标准草案1-2.自检报告书1-3.工艺研究文件1-4.质量研究文件2.样品2-1.批次：3批2-2.数量：（十）注册结论1.批准临床---发临床批件2.批准生产---发

生产批件3.补充批件----完成补充研究，重新审评4.通知件---不予批准B-1.国际认证（1）美国FDA认证（2）欧盟GMP认证（3）美国USP认证（4）澳大利亚TGA认证（5）WHOGMP认证（6）国

际GMP第三方审计B-2.国际注册1）.美国ANDA申请2）美国DMF文件制作与归档3）美国药用容器DMF制作与归档4）美国FDA工厂注册与NDC申请5）欧盟CEP/COS申请6）欧盟EDMF文件制作7）欧盟非专利药注册8）欧盟传统

草药注册9）俄罗斯、韩国药品注册10）澳大利亚药品注册11）SMF文件制作B.国际注册与认证三.原料药生产管理(一）法律依据（二）API生产及过程管理（三）药品生产质量管理规范（四）原料药质量标准（五）GMP认证(六）风险评估（七）偏差

处理(一）法律依据1.SFDA关于印发天然药物新药研究技术要求的通知国食药监注[2013]17号2.《药品生产质量管理规范》（2010年修订）（卫生部令第79号）已于2010年10月19日发布，自2011

年3月1日起施行。3.关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告（2011年第16号）4.《中华人民共和国药典》2010年版，自2010年10月1日起执行。5.《药品类易制毒化学品管理办法》（卫

生部令第72号）6.《制药工业水污染排放标准》（二）API生产及过程管理起始原料----中间体生产---粗品生产---分离纯化（脱色—精制---结晶---分离）----干燥---粉碎---检验---包装。（三）药品生产质量管理规范（2010）1.人员生

产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。质量管理负

责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（

或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。第四十六条（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如

卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β

-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取

特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有

效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生

产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。（四）原料药质量标准目前常用的药典标准有国

际药典、英国药典（BP）、欧洲药典（EP）、美国药典（USP）、德国药典（DAP）、日本药典（JP）、中国药典（CP）+部标+局标、中国兽药典CVP、美国兽药典USVP、美国食品法典FCC。原料药质量指

标外观、溶解性熔点旋光度鉴别----化学法，仪器法（HPLC,GC,TLC,MS,IR,UV）澄清度干燥失重水分有关物质---单杂，总杂，已知杂质，未知杂质，催化剂、•有机杂质，无机杂质，降解产物重金属---砷、汞、铅、镉残留溶剂---I,II,III含量---H

PLC,滴定法，UV热源无菌细菌内毒素粒度四.原料药使用要点指标区别举例净化级别无菌原料药无菌粉制剂(无菌工艺生产）无菌热源细菌内毒素注射用赖氨匹林精制干燥粉碎包装生产操作的暴露环境按A级洁净区要求设置无菌工艺生产眼用制剂非无菌原料药终端灭

菌无菌大输液、小水针、冻干粉精制干燥粉碎包装生产操作的暴露环境按D级洁净区要求设置非无菌制剂无菌口服制剂（片剂、胶囊、颗粒剂）无菌腔道制剂（栓剂）五.原料药经营管理(一）法律依据（二）药品经营质量管理规范（三）API销售资料（四）商务运作(一）法律依据1.经济合同法2.国际法3.

税法4.GSP5.有毒化学品、制毒化学品、毒品、兴奋剂、素肉精、激素类物质管理办法6.专利法（eg.达菲--磷酸奥司他韦）原料药厂家只可生产经营本公司品种经营单位可经营不同厂家品种GSP---药品经营质量管

理规范（二）药品经营质量管理规范（C-GMP—2010)第十四条企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理，负责提供必要的条件，保证质量管理部门和质量管理人员有效履行职责，确保企业实现质量目标并按照本规范要求经营药品

。第十五条企业质量负责人应当由高层管理人员担任，全面负责药品质量管理工作，独立履行职责，在企业内部对药品质量管理具有裁决权。第十九条企业负责人应当具有大学专科以上学历或者中级以上专业技术职称，经过基本的药学专业知识培训，熟悉有关药品管理的法律法规及本

规范。第二十条企业质量负责人应当具有大学本科以上学历、执业药师资格和3年以上药品经营质量管理工作经历，在质量管理工作中具备正确判断和保障实施的能力。第二十一条企业质量管理部门负责人应当具有执业药师资格和3年以上药品经营质量管理工作经历，能独立解决经营过程中的质量问题。第一百六十八条企业应当在营

业场所的显著位置悬挂《药品经营许可证》、营业执照、执业药师注册证等。第一百六十九条营业人员应当佩戴有照片、姓名、岗位等内容的工作牌，是执业药师和药学技术人员的，工作牌还应当标明执业资格或者药学专业技术职称。在岗执业的执业药师应当挂牌明示。（三）API销售资料1.企业资料1-

1.法人营业执照1-2.生产许可证1-3.GPM证书1-3.生产批准文号1-4.质保协议2.产品资料2-1.产品说明书2-2.COA---产品的质量检测报告2-3.MOA----产品的质量标准2-4.MSDS----MSDS(MaterialSafetyData

Sheet)即化学品安全技术说明书,MSDS是化学品生产或销售企业按法律要求向客户提供的有关化学品特征的一份综合性法律文件。它提供化学品的理化参数、燃爆性能、对健康的危害、安全使用贮存、泄漏处置、急救措施以及有关的法律法规等十六项内容

2-5.DMF----DMF（DrugMasterFile，药物主文件），是产品制造的相关资料，包括工厂概述、成品质量标准、检验方法、产品的生产过程、生产设备、所用原辅料和包装材料质量标准及检验方法，产品的稳定性试验、杂质论述、验证和厂区平面图等资料。2-6.H.S编码---海关编码H

S•HS编码采用六位数编码，把全部国际贸易商品分为22类，98章。章以下再分为目和子目。商品编码第一、二位数码代表“章”，第三、四位数码代表“目”（Heading），第五、六位数码代表“子目”（Subheadin

g）。前6位数是HS国际标准编码，HS有1241个四位数的税目，5113个六位数子目。2-7.自由销售证书FSC(FreeSaleCertificate)•关于印发《出具“药品销售证明书”若干管理规定》的通知,国药监安[2001]225号，2001年04月26日发布2

-8.验证文件•附件一、供热、通风和空调系统的验证•附件二、制药用水系统的验证•附件三、清洁验证•附件四、分析方法验证•附件五、计算机系统验证•附件六、系统和设备的确认•附件七、非-无菌工艺验证2-9.空检报告、商检报告产品说明书中文名通用名---Genericn

ame法定名称---Officalname英文名---EnglishnameINN—InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalSubstances,化学名称---Chemicalname别名----Synonyms商品名

---Brandname(Proprietaryname)结构式---MolecularStructure分子式---MolecularFormula分子量---MolecularWeightCAS.NO.---CASRegistryNumber质量标准用

途包装储藏（四）商务运作技术交流价格结算质量合同票据出口退税产品客户档案