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原料药工艺风险分析及控制概要化学制药生产工艺安全评价方法2010年5月目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险出料风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制目录目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程

风险出料风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制目录风险分类原料药工艺风险分析及控制风险分类《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定❖物理性危险、有害因素➢设备、设施缺陷(强度不够、刚度不够、稳定性

差、密封不良、应力集中、外形缺陷、外露运动件、操纵器缺陷、制动器缺陷、控制器缺陷、设备设施其他缺陷等)；➢防护缺陷(无防护、防护装置和设施缺陷、防护不当、支撑不当、防护距离不够、其他防护缺陷等)；➢电危害(带电部位裸露、漏电、雷电、静电、电火花、其他电危害等)；➢噪声危害(机械性噪声

、电磁性噪声、流体动力性噪声、其他噪声等)；➢振动危害(机械性振动、电磁性振动、流体动力性振动、其他振动危害等)；➢电磁辐射(电离辐射：包括X射线、γ射线、α粒子、β粒子、质子、中子、高能电子束等；非电离辐射：包括紫外线、激光、射频辐射、超高压电场等

)；➢运动物危害(固体抛射物、液体飞溅物、坠落物、反弹物、土/岩滑动、料堆(垛)滑动、飞流卷动、冲击地区、其他运动物危害等。）风险分类原料药工艺风险分析及控制风险分类➢明火；➢能造成灼伤的高温物质(高温气、液、固、其他高温

物质等)；➢能造成冻伤的低温物质(低温气、液、固、其他低温物质等)；➢粉尘与气溶胶(不包括爆炸性、有毒性粉尘与气溶胶)；➢作业环境不良(基础下沉、安全过道缺陷、采光照明不良、有害光照、缺氧、通风不良、空气质量

不良、给/排水不良、涌水、强迫体位、气温过高、过低、气压过高、过低、高温高湿、自然灾害、其他作业环境不良等)；➢信号缺陷(无信号设施、信号选用不当、信号位置不当、信号不清、信号显示不准、其他信号缺陷等)；➢标志缺陷(无标志、标志不清晰、标

志不规范、标志选用不当、标志位置缺陷、其他标志缺陷等)；➢其他物理性危险和有害因素。《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定风险分类原料药工艺风险分析及控制风险分类❖化学性危险、有害因素《

生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定➢易燃易爆性物质(易燃易爆性气体、易燃易爆性液体、易燃易爆性固体、易燃易爆性粉尘与气溶胶、遇湿易燃物质和自燃性物质、其他易燃易爆性物质等)；➢反应活性物质（氧化剂、有机过氧化物、强还原剂）；➢有毒物质(有毒气体、有

毒液体、有毒固体、有毒粉尘与气溶胶、其他有毒物质等)；➢腐蚀性物质(腐蚀性气体、腐蚀性液体、腐蚀性固体、其他腐蚀性物质等)；➢其他化学性危险和有害因素。❖生物性危险、有害因素风险分类原料药工艺风险分析及控制风险分类《生产过程危

险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定➢致病微生物(细菌、病毒、其他致病性微生物等)；➢传染病媒介物；➢致害动物；➢致害植物；➢其他生物危险和有害因素。❖心理、生理性危险、有害因素风险分类原料药工艺风险分析及控制风险分类➢负荷超限(

体力负荷超限、听力负荷超限、视力负荷超限、其他负荷超限)；➢健康状况异常；➢从事禁忌作业；➢心理异常(情绪异常、冒险心理、过度紧张、其他心理异常)；➢识别功能缺陷(感知延迟、识别错误、其他识别功能缺陷)；➢其他

心理、生理性危险和有害因素。《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定风险分类原料药工艺风险分析及控制风险分类❖行为性危险、有害因素《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定➢指挥错误(指挥失误

、违章指挥、其他指挥错误)；➢操作错误(误操作、违章作业、其他操作错误)；➢监护错误；➢其他错误；➢其他行为性危险和有害因素。风险分类原料药工艺风险分析及控制风险分类《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定➢搬举重物；➢作业空间；➢工具不合适；

➢标识不清。❖其他危险、有害因素风险分类原料药工艺风险分析及控制风险分类《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定本次工艺风险分析的主要内容为化学性风险部分物理性风险同时提出一个问题：在原料药研发、生产过程中按照《

生产过程危险和有害因素分类》中除了上述化学性、物理性风险以外，其他的过程风险是否同样需要分析并加以控制；如果需要的话，如何进行评价和控制。目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险出料风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制目录

原料药工艺风险分析及控制工艺特点备料反应操作放料分离精制干燥成品其工艺过程复杂易燃易爆物品爆炸危险较大毒性妥善控制工艺全过程工艺特点受控=安全目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险出料风险分

离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制目录备料风险管道或容器混用车间内部物料运输输送液体物料泄漏储存原料药工艺风险分析及控制备料风险管道或容器混用原料药工艺风险分析及控制备料风险-管道或容器混用不同特性化学品使用同一容器或管道燃烧爆炸中毒氧化性化

学品：双氧水、硝酸、浓硫酸、过氧化物类、三硝基酚等强烈避免有机物料：醇类、醛类、酮类、酸类、酯类、醚类、烃类等氧化性化学品：双氧水、硝酸、浓硫酸、过氧化物类、三硝基酚等强烈避免还原性化学品：碱金属、氢化钠、保险粉等忌水性化学品：碱金属、氢化钠、过氧化钠等；强烈避免含水化学品：各种水溶液

等酸类强烈避免碱类管道或容器混用原料药工艺风险分析及控制备料风险-管道或容器混用控制风险要求专用：专用容器、管道，重点：移动式物料转移设备、软管。处理：清洗、干燥、检测合格。关注：物料与周转容器材料相容性及其他信息。MSDS：收集化学品MSDS信息，熟悉物料特性，进行物料相容

性研究。管道或容器混用原料药工艺风险分析及控制备料风险-管道或容器混用物质危害PSI毒性信息、限值、物理数据、腐蚀性数据。热稳定数据和化学稳定数据：稳定性（不稳定或稳定）。非兼容性（避免使用的材料）。危害性分解（

产物或副产物）。危害性聚合（可能发生或不会发生），和防止聚合应该避免的条件。可预知发生的不同材料的无意混合所带来的危害作用。工厂及车间内部物料运输禁止使用发生火花的运输工具原料药工艺风险分析及控制备料风险–工厂及车间内部物料运输不

合要求的运输工具爆炸不防爆的电瓶车机动叉车升降机钢轮推车充气轮胎的手推车具有释放静电的平板三轮车（非碳钢轮）工厂及车间内部物料运输原料药工艺风险分析及控制备料风险-工厂及车间内部物料运输不合要求的运输环境燃烧爆炸中毒完好的包装特殊天气（雨天和潮湿天）运输规定外包装清洁、清理良好的操作

习惯输送液体物料正压输送负压输送机械输送静电消除原料药工艺风险分析及控制备料风险--输送液体物料正压输送原料药工艺风险分析及控制备料风险-输送液体物料压缩空气输送易燃液体爆炸爆炸性混合物易燃液体蒸汽空气火花静电惰性气体置换输送负压输送原料药工艺风

险分析及控制备料风险-输送液体物料真空抽吸易燃液体爆炸爆燃爆炸性混合物易燃液体蒸汽空气火花静电绝对禁止机械输送原料药工艺风险分析及控制备料风险-输送液体物料不合格机械泵输送易燃液体爆炸爆燃离心泵、齿轮泵电机：Ex材质：铁壳铜芯或优质SS耐腐蚀优秀机械密封材质相容（O型圈）液下泵

液位限制器与泵联动压缩空气驱动泵气动隔膜泵气动易燃液体泵机械输送原料药工艺风险分析及控制备料风险-输送液体物料不消除静电爆炸爆燃材料：金属、抗静电塑料喇叭管跨接接地控制流速泄漏原料药工艺风险分析及控制备料风险-泄漏气体泄

漏爆炸爆燃中毒环境污染、窒息良好的作业习惯（气瓶跌倒、坠落、滚动或受到其他硬物的撞击）气瓶必须带有气瓶安全帽、气瓶必须固定氧气气瓶和附件必须清洁无油脂--四氯化碳清洗（禁止可燃液体清洗）氧气瓶操作人员的手、服装无油污检漏

部位：瓶阀、连接处检漏方法：肥皂水气泡发（氧气禁用），气球膨胀法，化学检查法，专用仪器检测。泄漏原料药工艺风险分析及控制备料风险-泄漏化学品泄漏爆炸爆燃中毒环境污染窒息特异性的应急措施良好的作业习惯严格按

照sop操作原料药工艺风险分析及控制备料风险-存储不恰当的储存方式爆炸爆燃变质中毒储存定置管理分开（分库）存放蔽日防潮冬季保温存储空间储存条件有效通风有效通道有效防静电及火花目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险出料风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制目录投料风险检查次

序温度速度配比方式洒落原料药工艺风险分析及控制投料风险物料检查原料药工艺风险分析及控制投料风险—物料检查不检查或不恰当的检查方式爆炸爆燃变质中毒核对物料的名称、规格、数量和纯度—符合要求目力观察物料的内外包装及物料外观品种出错：反应

异常爆炸配比出错：反应异常爆炸纯度出错：反应异常爆炸投料次序原料药工艺风险分析及控制投料风险—投料次序错误的投料次序爆炸爆燃变质中毒液体：先高沸点，后低沸点固体液体：先液体，后固体水溶性：先投水或含水多的液体，再

投水溶性固体密度：先投密度较小的物料，搅拌、再投密度较大的物料忌水性：先投含水物料，充分搅拌、严格控制温度，再缓缓投忌水性物料氧化性：先投易燃液体，充分搅拌、严格控制温度，再缓缓投氧化性物料反应或物料性质方面的原因需有特殊规定外投料温度

原料药工艺风险分析及控制投料风险—投料次序错误的投料温度失控、燃烧、爆炸、爆燃热不稳定温度失控迅速分解接触即反应温度失控加速反应爆炸爆炸投料速度原料药工艺风险分析及控制投料风险—投料速度过快的投料速度失控、燃烧、爆炸、爆燃常温下进行快速反应物料互相接触后会发生剧烈

放热反应物料不易混合均匀、粘稠、搅拌器搅拌效率不佳必须严格控制投料速度物料配比原料药工艺风险分析及控制投料风险—物料配比物料配比过量失控、燃烧、爆炸、爆燃氧化剂不稳定物质溶剂催化剂过量易反应失控过量易分解放热多：浓度低，不利反应；

高：速度快易失控。少：反应慢，提高温度失控；多速度快易失控。必须严格控制物料配比投料方式原料药工艺风险分析及控制投料风险—投料方式不合理的投料方式中毒、燃烧、爆炸、爆燃液体固体气体投料方式原料药工艺风险分析及控制投料风险—投料方

式--气体气体减压阀p1p2真空p1-p2<0.1Mpa惰性气置换易燃气体不经惰性气置换直接投料有毒、易燃气体系统不经密封性试验直接投料吸收阻火器避雷流量、流速控制（专用仪表）投料方式原料药工艺风险分析及控制投料风险—

投料方式--液体液体正压投料负压投料人工投料釜内常压釜内正压惰性气体泵高位槽压缩空气绝对禁止物料少量非危险物料釜内低温导除静电个人防护PPE不产生剧烈反应吸收阻火器避雷投料方式原料药工艺风险分析及控制投料风险

—投料方式—固体固体螺旋推进器，星形阀易分解爆炸物料使用机械投料粉体输送泵降温真空人工投料低沸点液体先投固体，乙醚禁止用塑料容器直接投料禁止用合成纤维、尼龙等擦拭投料口禁止碳钢容器直接投料容器与反应器必须有效跨接

员工有效的PPE、全身防静电员工投料前释放静电过氧化物类硝基化合物类重氮、叠氮化合物类含亚硝酰基的化合物、高氯酸盐类硝酸盐类等洒落原料药工艺风险分析及控制投料风险—投料方式—洒落燃烧、爆炸、爆燃、中毒、环境污染

物料洒落、泄漏人工投料设备泄漏固体气体、液体良好的操作习惯及时清扫有毒物料或遇水及遇其他化学品发生反应而生成毒害性气体的需设置特别设施，如喷淋吸收等。设备密封性定期检查特殊密封圈定期更换密封材料溶剂相容操作人员检查特异性应急措施目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险出料风险分离风

险干燥风险原料药工艺风险分析及控制目录反应过程风险温度压力酸碱度搅拌公用工程特殊反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险温度原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—温度温度控制失误冲料、爆炸吸热反应放热反应反应需较高温度回流、蒸馏其他众多的化学反应如硝化、

氧化、氢化、还原、重氮化、加成、酯化、缩合、水解等都要严格控制温度，只要温度控制失误，极易发生冲料或爆炸。大部分反应工艺如加热、回流、冷却、蒸馏、重结晶、过滤等都要控制温度，否则极易发生冲料燃爆。吸热反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—温度--吸热反应吸热反应特点过

程中吸收热量外部加热温度越高，反应越快加热过快、温度过高有冲料的危险控制加热温度和时间及速度，文件规定外部冷却反应釜物料充满系数紧急放料设施有效搅拌放热反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—温度–放热反应

放热反应特点过程中放出热量有时需外部加热温度稍过，反应剧烈加热过快、温度过高；冲料、爆炸不可避免外部冷却外部冷却保证—检查有效搅拌升温速度控制有效回流冷凝紧急放料设施泄爆泄压—安全泄爆泄压反应釜物料充满系数可燃气报警—回流管口有效的温度升温曲线反应需较高温度引导

原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—温度–反应需较高温度反应特点过程中需较高温度引导反应需外部加热有时需蒸出部分轻馏分温度控制不当；冲料、爆炸不可避免外部冷却良好的回流—检查足够的溶剂比反应釜装料系数有效搅拌升温速度控制泄爆泄压

—安全泄爆泄压可燃气报警—回流管口有效的温度升温曲线回流、蒸馏、浓缩原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—温度–回流、蒸馏、浓缩工艺特点过程中需较高温度保持沸腾需外部加热有时需采用负压温度控制不当；冲料、爆炸不可避免外部冷却良好的回流—

检查反应釜装料系数有效搅拌升温速度控制泄爆泄压—安全泄爆泄压可燃气报警—回流管口系统密封性试验负压避免易燃液体蒸汽进真空泵措施负压蒸馏结束放空安全要求釜残排放要求负压提升速度控制有效终止反应、除去催化剂其他原料药工艺风险分析及控制反应过程风

险—温度–其他结晶热过滤风险相对较小防止易燃液体蒸汽外溢过滤过程防止晶体析出热过滤禁止使用真空抽滤使用惰性气体压滤压滤前系统需密封性试验保证系统良好的接地放料及过滤速度控制其他原料药工艺风险分析及控制反应过

程风险—温度–其他冷媒、热媒反应罐防腐与内漏温度计忌水物料不得用冷热水、盐水、蒸汽直接加热、冷却。反应釜必须有良好的防腐、避免内漏，特殊物料、反应须进行设备严密性检查。温度计能有效显示反应物的真实温度。定期校

验。压力加压减压原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—压力压力控制失误冲料、爆炸、中毒、环境污染加压原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—压力—加压加压进料p1p2ABCA：减压阀B：I普通物料p<0.1mPaC：液下进气（料）II氧化性物料p（氧气、环氧乙烷等）E：按规

定安装泄爆片并安全泄爆。D：设备设计压力必须大于3倍最高工作压力以上。DEIII防倒灌措施加压原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—压力—加压加压反应A气液相加压反应，如果泄漏较小，操作人员不易发觉，结果气相物料因泄

漏而减少，但液相物料不减少，造成反应釜内物料配比失调，导致反应异常。很可能使压力猛升，大大超过正常反应的压力而发生爆炸压力较高，泄漏时易燃易爆物料从压力釜内喷出，与空气高速摩擦，也会产生静电火花引起爆炸。A：泄漏密封冷热变型、老化

、溶剂不相容性加压反应加压原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—压力—加压AA：泄漏由于密封选型、冷热变型、材料老化、溶剂不相容性引起密封材料失效，反应釜防腐问题而穿孔等，即便是在常压下也极易导致泄漏，而产生事故风险。加压反应加压原料药工艺风险分析及控制反应

过程风险—压力—加压加压反应原料配比不当原料纯度不合要求投料品种不经检查密封不符合升温过快温度过高搅拌不良仪表失灵设备失修金属疲劳耐压下降遭猛烈撞击公用工程严格加压操作管理，完善工艺及设备维护制度负压原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—压力—负压B

真空AN2C高真空条件下，系统内含氧量极低，工艺条件下(如高温)无爆炸危险。但是遇到设备漏气，阀门忘开，真空泵停止运行，或者真空系统发生其他问题使空气进入系统内，造成氧含量升高，此时就可能引起物料自燃而发生爆炸DA：真空系统失压保护（真空泵停运、真空系统漏气）B：反

应系统漏气（密封选型、密封冷热变型、老化、溶剂不相容）C：氮气放空D：反应釜（设计压力、仪表、搅拌等）酸碱度控制原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—酸碱度控制酸碱度控制失误分解、爆炸忌酸化学品如氧化剂，硼氢类（碱性调

节至中性或微酸性）调节速度搅拌情况碱酸放热酸碱浓度酸碱氧化性浓硫酸特别注意：搅拌原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—搅拌搅拌不良爆炸搅拌速度：慢--搅不匀；快--物料与搅拌及容器壁相对运动速度快，搪玻璃设备容易产生静电，遇爆炸性混合气体就有爆炸的危险。

措施A：安全的转速；措施B：氮气保护。搅拌器类型：禁止使用空气搅拌，尽量少用推进式搅拌，采用锚式、框式搅拌为宜。安全运转：防止搅拌失电或其他原因停转，停转造成沉淀、分层等，当再次搅拌时，必然会引起物料瞬间大量混合而可能造成剧烈反应—爆炸。搅拌器缺陷：密封

漏油、如反应物为强氧化剂有爆炸爆燃的危险。搅拌器设计安装缺陷：三角皮带传动、电机功率过小、安装不合理或搅拌轴过细晃动碰壁等。公用工程原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—公用工程公用工程供应失控爆炸电力供应中断搅拌器突然停转冷冻供应中断蒸汽供应中断循环冷却水供应中断应急措施特

殊反应氧化反应还原反应硝化反应氯化反应重氮化反应烷基化反应磺化反应催化反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应氧化反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应—氧化氧化的危险性➢氧化反应需要加热，但反应过程又是放热反应；➢某些氧化反应如乙烯、甲醇蒸气在空中的氧化，其物料

配比接近于爆炸下限，倘若配比失调，温度控制不当，极易爆炸起火；➢被氧化的物质大部分是易燃易爆物质。如乙烯氧化制取环氧乙烷中，乙烯是易燃气体，爆炸极限为2．7％～34％，自燃点为450℃；➢氧化剂自身具有很大的危险性。如氯酸钾、高锰酸钾等，如遇高温或受撞击、摩擦以及

与有机物、酸类接触，皆能引起着火爆炸；➢有机过氧化物不仅具有很强的氧化性，而且大部分是易燃物质，有的对温度特别敏感，遇高温则爆炸；➢有些氧化产物如环氧乙烷是可燃气体；硝酸虽是腐蚀性物品，但也是强氧化剂；➢某些氧化过程中还可能生成危险性较大的过氧化物，如乙醛氧化生产醋酸的过程中有过醋酸生成，过

醋酸是有机过氧化物，性质极度不稳定，受高温、摩擦或撞击便会分解或燃烧。➢氧化过程中如以空气或氧气作氧化剂时，物料配比(可燃气体和空气的混合比例)应严格控制在爆炸范围之外。空气应经过净化装置，消除空气中的灰尘、水汽、油污以及可使催化剂活性降低或中毒的杂质；➢催化氧化必须控制适宜的温度、流量，防止超温

、超压和混合气处于爆炸范围之内；➢进料管安装阻火器，以阻止火焰蔓延，防止回火，使着火不致影响其他系统。反应釜应有泄爆泄压装置，并尽可能采用自动控制或调节以及报警联锁装置；➢使用硝酸、高锰酸钾等氧化剂时，必须控制加料速

度；固体氧化剂应粉碎后使用，最好呈溶液状态使用，反应中不间断搅拌，严格控制反应温度；➢某些有机化合物的氧化，特别是在高温下的氧化，在设备及管道内可能产生焦状物，应及时、定期清洗干净，以防自燃；➢氧化反应使用的原料及

产品，应按有关危险品的管理规定、储存、运输及防静电等；➢设备系统中需设氮气等。氧化反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应—氧化氧化过程的防火措施还原反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应—还原➢加氢或催化加氢还

原，大都在加热、加压条件下进行，如果操作失误或因设备缺陷有氢气泄漏，极易与空气形成爆炸性混合物，如遇着火源即会爆炸。➢过程中要严格控制温度、压力和流量；电气设备必须符合防爆要求。电线及电线接线盒不建议在车间顶部敷设安装；厂房通风良好，采

用轻质屋顶、设置天窗或风帽；反应中产生的氢气可用排气管导出车间屋项，并高于屋脊2m以上，经过阻火器向外排放；加压反应的设备应配备安全阀，反应中产生压力的设备要装设爆破片；安装氢气检测和报警装置。➢雷尼镍在空气中有自燃危险，即使

没有着火源存在，也能使氢气和空气的混合物引燃形成着火爆炸。用雷尼镍催化还原反应时，必须先用氮气置换反应器内的全部空气，并经过测定证实含氧量降到标准后，才可通人氢气；反应结束后应先用氮气把反应器内的氢气置换干净，才可打开孔盖出料，以免外界空气与反应器内的氢气相遇，在雷氏镍自燃的情

况下发生着火爆炸；➢雷尼镍需妥善保存、处理。还原反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应—还原➢保险粉、硼氢化钾（钠）等为遇湿易燃危险品，其中保险粉遇水发热，在潮湿空气中能分解析出硫蒸气受热具有自燃的危险，保险粉本身受热到190℃也有分解爆炸的危险；硼氢化钾(钠)在潮

湿空气中能自燃，遇水或酸即分解放出大量氢气，同时产生高热，可使氢气着火而引起爆炸；➢保险粉用于溶解使用时，要严格控制温度，可以在开动搅拌的情况下，将保险粉分批加入水中，待溶解后再与有机物接触反应；➢硼氢化钾(

钠)作还原剂时，在工艺过程中调解酸、碱度时要特别注意，防止加酸过快、过多；➢还原反应的中间体，特别是硝基化合物还原反应的中间体，亦有相当的危险，如在邻硝基苯甲醚还原为邻氨基苯甲醚的过程中，产生氧化偶氮苯甲醚，该中间体受热到150℃能自燃；所以在反应操作中一定要严格控制各种反应参

数和反应条件。硝化反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应—硝化➢硝化：引入一个硝基要放热153kJ／mol，所以硝化需要降温条件下进行。在硝化反应中，倘若稍有疏忽，如中途搅拌停止、冷却水供应不良、加料速度过快等，都会使温度猛增、混酸氧化能力加强，并有多硝基物生成，易引起火灾、

爆炸；➢硝化剂具有氧化性，常用硝化剂浓硝酸、硝酸、混合酸等都具有较强的氧化性、吸水性和腐蚀性。它们与有机物，特别是不饱和的有机化合物接触即能引起燃烧；在制备硝化剂时，若温度过高或落入少量水，会促使硝酸的大量

分解和蒸发，不仅会导致设备腐蚀，还可引起爆炸；➢硝化产品大都有火灾、爆炸的危险性，特别是多硝基化合物和硝酸酯，受热、摩擦、撞击或接触着火源，极易发生爆炸。氯化反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应—硝

化➢氯化反应风险由氯化剂、被氯化物质性质及反应过程条件决定。原料基本为易燃物和强氧化剂，如液氯等；所以，应严格控制各种点火源，电气设备应符合防火防爆要求，同时操作中应有防静电措施；➢最常用的氯化剂是液

态或气态的氯。氯气本身毒性大，氧化性强，储存压力高，因此必须做好防泄漏的措施；➢一般情况下禁止将氯气气瓶与反应器直接连接，必须避免被氯化的有机物倒流进气瓶；建议设置氯气缓冲罐，防止氯气断流或压力减小时

形成倒流；➢所用的设备必须防腐蚀，投料前必须进行密闭完整性试验。尾气增设吸收和冷却装置以除去尾气中绝大部分氯化氢。➢过程中必须控制氯气的流速和流量，必须有良好的冷却。反应缓冲重氮化反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应—重氮化➢重氮化反应的风险在于产生的重氮盐，特别是含

有硝基的重氮盐，它们在温度稍高、甚至在室温时或光的作用下分解，通常每升高10℃，分解速度加快两倍；➢在干燥状态下，重氮盐极不稳定，受热或摩擦、撞击能分解爆炸。含重氮盐的溶液若洒落在地上、蒸汽管道上，干燥后就能引起着火或爆炸。在酸性介质中，金属如铁

、铜、锌等能促使重氮化合物激烈地分解，甚至引起爆炸；➢为重氮剂的芳胺化合物都是可燃有机物质，在一定条件下具有着火和爆炸的危险；➢重氮化过程所用的亚硝酸钠，于175℃时分解并与有机物反应发生，引起燃烧或爆炸。亚硝酸钠又具有还原性，故遇到氯酸钾、高锰酸钾、硝酸铵等强氧化剂时，有发生着火或爆炸的可能；

➢重氮化过程中，若反应温度过高、亚硝酸钠的投料过快或过量，均会加速物料的分解，产生过量的氧化氮气体，有引起着火爆炸的危险。烷基化反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应—重氮化➢烷基化剂、被烷基化物料及烷基化产品都具有火灾爆炸危险；烷基化剂一般比被物料

具有更大危险性。➢烷基化过程所用的催化剂反应活性强。如三氯化铝是忌湿物品，有强烈的腐蚀性，遇水或水蒸汽分解放热，放出氯化氢气体，有时能引起爆炸，若接触可燃物，则易着火；三氯化磷是腐蚀性忌湿液体，遇水或乙醇剧烈分解，放出大量的热和氯化氢气体，有

极强的腐蚀性和刺激性，有毒，遇水及酸发热、冒烟，有发生起火爆炸的危险。➢烷基化反应都是在加热条件下进行，若原料、催化剂、烷基化剂等加料次序颠倒、速度过快或者搅拌中断停止，就会发生剧烈反应，导致冲料、火灾、爆炸等；磺化反应原料

药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应—磺化➢磺化剂三氧化硫是强氧化剂，另外，尽管三氧化硫的腐蚀性很弱，但遇水则生成硫酸，同时会放出大量的热，使反应温度升高，会造成反应冲料、燃烧或爆炸，同时因硫酸具有很强的腐蚀性，增加了对设备的腐蚀破坏。➢由于生产所用

原料苯、硝基苯、氯苯等都是可燃物，而磺化剂浓硫酸、发烟硫酸(三氧化硫)、氯磺酸都具有强氧化性，同时，磺化反应是放热反应，因此磺化反应过程中若投料顺序颠倒、投料速度过快、搅拌不良、冷却效果不佳等，都有可能造成反应温度升高，使磺化反应变为燃烧反应，引起火灾或爆炸

。催化反应原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—特殊反应—磺化➢催化过程中若催化剂选择的不正确或催化剂加量过多，易形成局部反应激烈；➢催化大多需在一定温度下进行，若散热不良、温度控制不好等，或冷却不够，很容易

发生超温爆炸或火灾。➢催化过程中有可能产生爆炸性、腐蚀性、毒性气体如硫化氢、氯化氢等，硫化氢在空气中的爆炸极限较宽(4．3％～45．5％)，生产过程中还有爆炸危险；有的催化过程使用或产生氢气，火灾、爆炸

的危险更大；➢高压下，氢的腐蚀作用可使金属高压容器脆化；（一般认为在特定的条件下，氢有两种去向，一是氢原子之间有较大的亲和力，易相互结合形成氢分子；另一个去向就是由于原子半径极小的氢原子获得足够的能量后变成扩散氢-----渗入钢的内部并溶入晶格中，

溶于晶格中的氢有很强的游离性，在一定条件下将导致材料的脆化（氢脆）和氢损伤）；➢原料中某种能与催化剂发生反应的杂质含量增加，可能成为爆炸危险物，这是非常危险的。例如，在乙烯催化氧化合成乙醛的反应中，由于催化剂体系中常含有大量的亚铜盐，若原料中含过多乙炔，则乙炔就会与亚铜盐反应生成乙炔铜

。乙炔铜是一种极敏感的爆炸物，同时在空气作用下易氧化起火。其他原料药工艺风险分析及控制反应过程风险—其他一般化学合成制药工艺过程中大多注意防止空气进入系统内，以控制氧含量。但某些反应中使用氧化剂、过氧化物等物质，反应过程中产生氧气，

使系统内氧含量大大增高，甚至产生原子态氧，极易与易燃物料形成爆炸性混合物，并有自燃爆炸危险。遇静电火花等火源爆炸危险性更大。某些氧化反应因存在强还原性物料，如四氢化铝等物质。遇到含氧量增加，加上温度控

制失误等原因，即使没有火源，也有爆炸危险。因此，有强还原性物料存在时，使用氧化剂必须十分当心。目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险出料风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制目录出料风险温

度速度堵塞自燃原料药工艺风险分析与控制出料风险出料的爆炸危险性比较小，但如控制不当，放料发生故障并处置失误等，仍具有相当危险性。温度原料药工艺分析与风险控制出料风险—温度出料温度过高自然、爆炸放料时温度需控制；高温导致溶剂大量挥发，在空气中形成爆炸性混合

物增加爆炸危险；若温度太高，接近物料自燃点时，特别危险，必须适当降温。速度原料药工艺风险分析与控制出料风险—温度出料速度过快爆炸控制出料速度、避免高速喷射产生静电及易燃蒸汽散发加压出料负压出料常压出料出料方式控制速度粘度粘度低—液位差自然放料粘度高

—用氮气加压放料，压力不得大于0.1MPa堵塞原料药工艺分析与风险控制出料风险—堵塞出料口堵塞--错误的疏通方式爆炸使用金属物件敲击使用塑料物件疏通产物分解铁器碰撞火花静电火花爆炸反复旋转底阀，使用抗静

电材料轻轻疏通。结晶工艺控制，有效的搅拌彻底清洗。自燃原料药工艺分析与风险控制出料风险—自燃自燃物料接触空气爆炸、燃烧常温下就有自燃危险的物料，应该把放料管、接收器等适当密闭，充以氮气，然后放料。放料结束，接收器应立即充氮密闭。含有自燃性催化剂（如雷尼镍等）的放料，必须在整个过程中防止

自燃性催化剂与空气接触，并在放料完成后此类催化剂的储存也必须是安全的（如雷尼镍、浸泡在水里，因长时间不用，容器又敞开，水蒸发，雷尼镍接触空气自燃）。避免自燃性催化剂进入下一工序。目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险出料

风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制目录分离风险过滤萃取浓缩原料药工艺风险分析及控制分离风险过滤原料药工艺风险分析及控制分离风险--过滤离心过滤气体压滤真空抽滤离心过滤原料药工艺风险分析及控制分离风险--过滤—离心过滤KC

BJDFHEGIB：严格控制进料速度，避免产生静电，避免因F处母液排放不畅而积液。C：严格控制洗涤剂速度，避免使用自燃点低的物料（乙醚等）。AA：避免用离心过滤机过滤自燃点低的物料（乙醚等）及易产生静电同时

又极易挥发的易燃液体（如己烷等）。D：过程中必须使用N2保护。有机蒸汽和雾滴离心过滤原料药工艺风险分析及控制分离风险--过滤—离心过滤KCBJDFHEGIF：禁止使用真空抽取母液，防止离心被真空抽瘪，同时防止空气进入离心机形成爆炸性混

合气体。母液必须用物理和化学方法除去生物毒性后按规定排入废水处理系统。G：离心机必须有良好的接地AE：离心机完好性符合要求。H：不得使用有金屑连接螺母的“万能皮带”I：电机除了使用Ex之外，还必须符合温度要求。有机

蒸汽和雾滴离心过滤原料药工艺风险分析及控制分离风险--过滤—离心过滤KCBJDFHEGIK：结晶罐与离心机必须有良好的跨接。AJ：放料时需加压应使用氮气，氮气压力不得以能压出物料为宜，也不得使用连续氮气流。尽量使用位差。有机蒸汽和雾滴离心过滤原料药工艺风险分析及控制分离风险--

过滤—离心过滤母液出料系统接收罐平衡管原料药工艺风险分析及控制分离风险--过滤—压滤➢压滤系统应密闭，滤前进行密闭性试验；➢接地必须可靠完整；➢易燃液体不得使用空气压滤，需用惰性气体压滤，以免形成爆炸性气体混合物；➢压滤结束后应经冷却，然后再取滤饼或洗涤；➢如果滤饼不怕水，

需用水洗涤后取出。➢母液必须用物理和化学方法除去生物毒性后按规定排入废水处理系统。实验室少量废液必须有标签说明该废液的名称、组份、体积等基本信息，如果转入生产试验、必须提供该废液脱生物毒性的方法。压滤真空抽滤原料药工艺风险分析及控制分离风险--过滤—真空抽滤抽滤

系统不得漏气，以防空气进入系统内发生危险。如果液体为水溶性的，用水冲泵代替真空泵比较安全。抽滤过程中物料在管道中高速运动，易产生大量静电。故绝缘的抽料管道内壁应用铜线衬绕，铜线接地。如果内壁衬绕有困难，可绕在管道外壁，管口接以铜管，铜线与铜管相

焊接，然后接地。如为导电体管道，可免绕铜钱，但仍需接地。若易燃液体电阻率在1010-l015Ω.cm时，必须控制流速，不宜超过1m／s，以免产生大量静电。一般方法是增大管径，在出口处用喇叭状管口，使出口流速减慢。同时应控制温度，液体温度应

至少要比沸点低300C。液温高时应先冷却，然后放料，以防液体大量气化，抽入真空泵内造成危险。同时物料损失造成配比不准而发生异常反应。低沸点液体不宜采用真空抽滤。实验室少量废液必须有标签说明该废液的名称、组份、体积等基本信

息，如果转入生产试验、必须提供该废液脱生物毒性的方法。萃取原料药工艺风险分析及控制分离风险--萃取➢易燃液体蒸发存在时，就有燃爆之可能，因此萃取前需降温以减少易燃液体蒸发；➢过程中，不同相液体混合极易产生大量静电。因此设备必须可靠完整的接地；搅拌速度不宜太快；萃取结束后应充分静置，然后将下

层液体通过接地管道缓缓放人有良好接地的接收器中；必要时(如使用极易产生、积聚静电的石油醚、苯类等物料时)需用氮气保护。➢萃取如收集有机相，则水相需经用物理和化学方法除去生物毒性后按规定排入废水处理系统。实验室少量萃

取废液必须有标签说明该废液的名称、组份、体积等基本信息，如果转入生产试验、必须提供该废液脱生物毒性的方法。浓缩原料药工艺风险分析及控制分离风险--浓缩反应过程风险—温度–回流、蒸馏、浓缩略精制原料药工艺风险分析

及控制精制风险精制过程中处理不当爆炸、燃烧、环境污染备料、投料、工艺过程控制、分离等步骤不再复述。废滤渣、废活性炭必须妥善储存、处理，并有记录。特别注意：含易燃液体的废活性炭有自燃的风险。因此含易燃液体的废活性炭必须

除去易燃液体（如水洗等）后储存。目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险出料风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制目录干燥风险原料药工艺风险分析及控制干燥风险真空干燥喷雾干燥隧道烘箱干燥冷冻干燥热

气流干燥红外干燥电热烘箱干燥干燥风险原料药工艺风险分析及控制干燥风险非正确的干燥操作和方法爆炸、燃烧、机械伤害干燥特点过程中有易燃液体蒸汽外部加热有产品或中间体粉尘杨尘经常使用真空真空干燥原料药工艺风险分析及控制干燥风险--真空干燥PP真

空EECCBGDCAABA：设备必须有良好的接地，密封完整性良好；B：有失真空保护装置；C：加热前先开真空，加热速度要慢；D：中间取样、出料前需冷却；E：氮气放空；FF：温度、压力计必须定期校验，机械式

压力计需选用隔膜式压力计；除产品干燥温度外，整个干燥器的温度均一性必须验证，夹套或加热板温度必须有指示并低于产品分解温度；G：操作、取样人员必须穿防静电工作服并佩戴符合要求的PPE，操作过程应仔细并避免粉尘飞扬，包装袋必须为防静电产品，双锥式真空运行时须有护栏。G真空干

燥箱双锥式真空干燥器热气流干燥原料药工艺风险分析及控制干燥风险—热气流干燥➢爆炸性物品、易分解物品、氧化剂类、易升华物品、低熔点物品(熔点接近气流干燥温度)均不得使用热气流干燥。热风循环烘箱沸腾床干燥器➢扬尘体系不得有任何点火源，加热热源需采用蒸汽加热方式，

禁止采用电加热热气流干燥设备；➢严格控制气流温度，必须避免能引起物料分解或自燃的高温；➢严格控制气流速度，防止粉尘和气流高速运动，产生高静电位的粉尘空气爆炸性混合物引起爆炸；➢干燥设备选型过程中需考虑粉尘不积聚于死

角，定期清洗；➢系统必须进行良好的接地；➢取样、出料前必须冷却；➢操作要求、员工防护、包装材料等同真空干燥。红外、电热烘箱干燥原料药工艺风险分析及控制干燥风险—红外、电热烘箱干燥采用红外线法干燥时，必须严格控制时间，若过时不进行冷却，干品

物料吸收大量红外线使温度不断升高，就极易熔融、自燃或爆炸，故易分解爆炸物品、易燃物品、低熔点物品：易升华物品均不得采用红外线干燥法。红外、电热干燥设备不防爆、因此不得干燥含有易燃液体的物料；红外、电热烘箱不适用于工

业生产，仅用于实验室。在爆炸性场合使用时，设备选型时必须符合防爆要求；用红外干燥法干燥不含易燃液体的物料时，红外线灯与物料之间必须保持相当距离，以免物料干燥后熔融或自燃；电热烘箱必须有良好的温度自控体系，能超温

自动报警。定期校验并缩短校验周期，保证指示灵敏可靠，以防温度失控。粉体作业原料药工艺风险分析及控制粉体作业粉尘爆炸、火灾、环境污染过滤挖晶—干燥—粉碎—包装—取样谢谢