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原发性骨质疏松症的药物治疗NormalboneOsteoporosis骨质疏松的定义(WHO1993)骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结构破坏为特征，并导致骨脆性增加，易致骨折的一种疾病ClinicalConsequences•Kyphosis•Lossofh

eight•Bulgingabdomen•Acuteandchronicpain•Breathingdifficulties,refluxandotherGIsymptoms•DepressionREDUCEDQUALIT

YOFLIFEDXA测定骨密度的特点⚫低幅射安全性（4小时飞行辐射剂量）⚫准确度高可以诊断和预测骨折风险。⚫低骨量是最重要的预测第一次骨折危险因素的最佳定量指标。⚫精密性好可随访治疗的效果骨质疏松症的诊断•脆性骨折：•椎体楔形变或压缩骨折往往在自身躯干的重力作用下即可发

生,不一定有明确的外伤暴力•椎体外骨折一般有暴力诱因,但轻微损伤可诱发(指患者在自身高度水平跌倒所2006年中华医学会临床诊疗指南骨折风险评估新趋势⚫NORA（美国骨质疏松风险评估学会)研究：15万绝经后妇女（白种人）有高达82%的妇女发生骨折，而且T值

均未达到骨质疏松症的诊断标准。⚫TheStudyofOsteoporosisFracture（研究骨质疏松性骨折试验）：有42%髋部骨密度正常的绝经后妇女发生髋部骨折。⚫提出：如果仅以骨密度作为骨折风险预测因子，将会使许多具有高危因素的绝经后妇女处于危险境地。因此，将骨密度

及临床骨折风险因素综合考虑来预测骨折风险是评估骨折高危患者的新趋势。发现高危险病例的方案目前的方法临床危险因素骨密度测定确定治疗阈值160806040200140120100>1.00.90-0.990.80-0.890.

70-0.790.60-0.69<0.60Bonemass(g/cm)Age(years)80+75-7970-7465-6960-6455-5950-5445-49<45Huietal.,JClinInvest,1988Fractureriskper1000person-years⚫绝

经前妇女骨转换率占BMC的0－10％⚫围绝经期骨转换率增加⚫妇女年龄增加骨转换率可增高至52％Garneroetal骨密度和有无椎体骨折史对骨折发生率的影响7525.114.910.27.44.41020406080低骨密度中骨密度高骨密度无椎体骨折1个椎体骨折多个椎

体骨折无椎体骨折1个椎体骨折多个椎体骨折已有骨质疏松症（T〈=-2.5)；已发生过脆性骨折；已有骨量减少（－2.5<T<-1.0）并伴有骨质疏松症危险因素者骨质疏松药物治疗适应症（中国）中华医学会骨质疏松诊治指南（2006）原发性骨质疏松症防治方案预防⚫预防最终目的：避免

发生第一次骨折⚫初级预防：未发生骨折但有骨松危险因素，或骨量减少（－2.5<T=<-1）者-避免发生第一次骨折⚫二级预防和治疗：已有骨松（T=<-2.5）或已发生骨折-避免初次骨折和再次骨折预防第一次骨折Ø妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加11倍。1Ø妇女有

过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍。21.Meltonetal.OsteoporosInt1999:10;214-212.Lindsayetal.JAMA2001:285;320-3骨质疏松治疗有效

性的观察指标疼痛和生活质量骨转换生化指标骨密度最终目的预防骨折发生防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D治疗药物的选择循证医学原则用能获得的最好证据医生的经验和知识病人

的愿望1.必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳性药2.试验以骨折(包括髋部骨折)为终点研究3.病例数足够多，骨折的发生率才可靠。4.随访时间至少3年5.骨折下降率不低于40％才有价值RCT规范标准Randomisedplacebo-c

ontrolledclinicaltrials(随机安慰剂对照临床试验)防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D1999-2006年，21个国家级骨质疏松诊疗指南中的福

善美1.具有循证医学要求的一切证据2.在治疗骨质疏松都放在一线地位3.有最长期的临床观察(10)年福善美的作用机制福善美选择性地结合在骨吸收的活跃部位，抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量被吸收。当平均新形成的骨量超过被吸收的骨量时.....福善美治疗使骨量获得持续

的净增加，使骨量趡于恢复正常.N=3658年龄=55-80岁病人已有椎体骨折或股骨颈BMD较基线的T值<–2.5个标准差1DataavailableonrequestfromProfessionalServices,Merck.SpecifyDA-FOS(50).临床(有症状的)椎

体骨折12182430366001234月%ofPatientswithFracture安慰剂(n=1817)福善美5/10mg(n=1841)减少59%§§§§§§P<0.030福善美---最快减少脊柱骨折（12个月）Blacket.al.J.Endo&Me

ta.2000%骨折病人的百分比髋部骨折12182430366000.41.21.62.0月安慰剂(n=1817)福善美5/10mg(n=1841)减少63%P=0.0141DataavailableonrequestfromProfessional

Services,Merck.SpecifyDA-FOS(50).福善美---最快减少髋部骨折(18个月)0.8N=3658年龄=55-80岁病人已有椎体骨折或股骨颈BMD较基线的T值<–2.5个标准差Blacket.al.J.Endo&Meta.2000多个研究显示阿仑膦酸钠对

髋部骨折的疗效一致对6个阿仑膦酸钠随机对照试验进行荟萃分析以检测其对降低绝经后妇女髋部骨折的总体疗效及疗效的一致性。显示的是T评分低于-2.5或有椎骨骨折的妇女的数据。FIT=骨折干预试验;FOSIT=

FOSAMAX™国际试验;INPACT=绝经后骨质疏松症研究:阿仑膦酸钠vs.钙剂试验;LTCFS=长期护理设施研究摘自PapapoulosSEetalOsteoporosIntonlinepublication

,21September2004.全部试验总体危险降低达55%(p=0.0008)3年FIT4年FIT1年FOSIT2–3年III期2年INPACT2年LTCFS总体阿仑膦酸钠研究的荟萃分析支持阿仑膦酸钠0.10.30.51相对危险支持对照25骨折减少(%)腕骨骨折X线显示

的椎体骨折多发性椎体骨折54%27%45%87%48%福善美：降低全身各部位的骨折(绝经后骨质疏松妇女:n=3658)30%非椎体骨折髋骨骨折痛性椎体骨折36%骨质疏松性非椎体骨折BlackDM,etal.JCEM.2000;85:4118-4124.26阿仑膦酸钠10mg应用10年可使腰椎BM

D持续增加01234567891002468101214年数平均百分比改变(±SE)ALN5mg(n=78)ALN10mg(n=86)ALN20mg/ALN5mg/安慰剂(n=83)AdaptedfromBoneHG

etalNEnglJMed2004;350:1189–1199.基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。(9.3%)p<0.001(13.7%)p<0.001(9.3%)p<0.001阿仑膦酸钠10mg应用10年可使全髋BMD持续增加ALN

5mg(n=78)ALN10mg(n=86)ALN20mg/ALN5mg/安慰剂(n=83)AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。01234567

89109012345678年数平均百分比改变(±SE)(2.9%)p<0.05(6.7%)p<0.001(3.4%)p<0.001平均百分比改变尿NTxBSAP福善美：连续10年控制骨转换在绝经前正常水平-70-60-50-40-30-20-100年数012345678910

ALN10mgALN20mg/ALN5mg/安慰剂ALN5mg年数012345678910-90-80-70-60-50-40-30-20-100AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.NTx=尿1型胶原N端肽BSAP=血浆骨骼特异性碱性

磷酸酶•骨转换率降低至绝经前的正常范围内。4,5总结⚫自基线值至10年治疗后，BMD显著增加⚫腰椎:增加了13.7%⚫全髋:增加了6.7%⚫持续降低骨转换至绝经前范围⚫第6-10年的非椎骨骨折发生率及第1-3年用阿仑膦酸钠治疗的患者的发生率相似⚫在第5年后停止阿仑膦酸钠治疗：⚫仅有部分疗效的消失

⚫不会加速骨质丢失每日口服10mg阿仑膦酸钠持续治疗10年可得到如下结果：AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.福善美具有良好的安全性每10,000人骨折发生率髋部骨折随年龄增加*年

龄组(岁)男性女性男性骨质疏松症比您所预想的更为普遍，更为严重n三分之一的髋部骨折发生在男性1n65岁以后男性的骨折发生率显著增加2n只有41%的男性在髋部n骨折后可完全恢复活动n能力3n髋部骨折随访发现男性n的死亡率是女性的两倍4,5n(

31%vs女性17%)4适用于治疗男性骨质疏松症福善美®具有确证的疗效一项两年的大型研究1n福善美显著增加骨密度1n福善美降低椎体骨折的发生率*n(发生率及安慰剂组相比0.8%比7.1%)n*骨折被作为不良事件记录n福善美防止身

高变矮n(与安慰剂组相比身高降低0.6mm比2.4mm)n福善美的疗效不受性腺功能状态影响，n并有良好的耐受性1,**髋部骨密度增加3%(及基线比较p<0.001)减少89%(及安慰剂比较p=0.02)腰椎骨密度增加7%(及基线比较p<0.001)

012345678BMD的变化(%over24months)NormalFTLowFT<65=>65<=-2.5>-2.5福善美安慰剂基于年龄、游离睾酮和股骨颈BMD水平的腰椎BMD的变化Treatmentbysubgroupinteraction,p=NSOrw

olletal,NEJM343:604-10,2000.唯一被证实能够减少髋部骨折的药物无论妇女还是男性骨松病人，福善美均能有效减少髋部和椎体骨折的发生率上述疗效在各年龄段(54~84岁)均十分明显，

不受年龄限制福善美防止骨折体现骨质疏松的治疗目的35附录：美国食品药物管理局（FDA）批准福善美®相应适应证的时间以及应用剂量国内批准适应证治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和椎体骨折（椎骨压缩性骨折）。治疗男性骨质疏松症以预防骨折推荐用法⚫推荐剂量70mg，每周一次

。⚫福善美®应在每周固定的一天，晨起空腹时或应用其他药物治疗之前至少半小时，用白水送服，以免降低其吸收率。⚫为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，应在清晨用一满杯白水（200mL）送服，并且在服药后至少30分钟之内，病人应避免躺卧和进食，以免增加发生食道不良反应的危险。⚫所有骨质疏松症

患者都应摄入足量的钙和维生素D。⚫老年患者或伴有轻度至中度肾功能不全的患者，不需调整剂量；对于重度肾功能不全的患者，不推荐使用本品。禁忌证⚫导致食管排空延迟的食管病变或功能异常者，例如食管狭窄或排空迟缓

者⚫不能站立或坐直至少30分钟者⚫对本品任何成分过敏者⚫低钙血症防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D降钙素及破骨细胞降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体降钙素

41通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收降钙素不导致破骨细胞凋亡，使用更加安全降钙素减少骨吸收的机理2干细胞破骨细胞前体破骨细胞单核细胞吞噬细胞42鲑鱼降钙素降低骨折危险性预防骨质疏松性骨折再发的研究（Prev

entRecurrenceofOsteoporoticFracturesStudy）⚫目的：⚫验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效⚫方法：⚫随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验(美国42个中

心和英国5个中心)⚫入选标准：⚫1,255位绝经后妇女入选，均龄68，大多数曾有1-5处椎体骨折⚫分组及用药剂量：分为100、200、400IU鼻喷密盖息®和安慰剂四组，所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日鲑鱼降钙素显著

降低新发椎体骨折的危险性PROOFStudy——CharlesH.ChesnutIIIetal.AmJMed.2000;109:267-276密盖息®200IU/日N=2070%安慰剂N=20329.6%19.3%5%10%15%20%25%30%35%40%危险性降低2

00IU/日密盖息®鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者新发骨折危险性36％36%*RR=0.6495%CI:0.43~0.97P=0.03至少一次新发椎体骨折鲑鱼降钙素显著降低高龄患者骨折的危险性Silv

ermanetal；PosthocAnalysisofPROOFABSMR2001安慰剂组密盖息®200IU鼻喷剂*P=0.012**P=0.0280102030405070岁N=23875岁N=105危险性下降53％危险性下降62％***20.719.440.433.7

发生骨折的患者数（％）抑制骨吸收减少骨溶解CNS受体密盖息抑制炎症组织生成前列腺素调节神经细胞内钙离子浓度升高内啡肽长期迅速迅速密盖息双重镇痛-快速、持久降钙素鼻喷剂迅速止痛的荟萃分析SilvermanSL,etal.Theanalgesicroleofcalcitoninfollowingo

steoporoticfracture.OsteoporosInt,2002,13:858-867.适合降钙素治疗的患者类型▪骨质疏松伴骨痛▪骨质疏松伴骨折▪骨折急性期制动、卧床、活动不便▪老年骨质疏松伴其他疾病▪需要同时服用多种药物（NASIDs等）▪肾功能损伤▪肝功能损伤▪胃肠道疾病防治骨质

疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素DS选择性E雌激素R受体M调节剂•不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素•及雌激素受体结合•在某些组织中有雌激素样作用•在某些组织中阻断雌激素的作用SERM的概念NOHOOH

OS组织依赖性作用拮抗作用(子宫，乳房)激动剂作用(骨骼、脂类)碱性侧链苯骈噻吩ER=雌激素受体ER•增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危险性•降低总胆固醇和LDL胆固醇的水平52⚫多中心、双盲、安慰剂对照的试验⚫25个国家，180个中心，3年，1年延长期⚫7

705名患骨质疏松症的绝经后妇女⚫平均年龄66.5岁⚫雷洛昔芬60mg,120mg,或安慰剂⚫所有患者每天补充钙(500mg)和维生素D(400-600IU)⚫主要终点：X线片检出的椎骨骨折，BMD和安全性⚫次要终点：所有

骨质疏松性骨折，心血管健康，乳腺癌，认知功能EttingerBetal.JAMA282:637-45,1999CummingsSRetal.JAMA281:2189-97,1999MORE：雷洛昔芬多重预后

评价AdaptedfromDelmasPDetal.JClinEndocrMetab87;3609-3617,2002新发椎骨骨折的妇女%051015202530已有椎骨骨折没有椎骨骨折RR0.51(95%CI=0.35,0.73)RR0.66(95%CI=0.5

5,0.81)雷洛昔芬60mg/d安慰剂49%34%雷洛昔芬对已有骨折和无骨折妇女的作用MORE试验–4年MonthsHipFractures3210061218243036RaloxifenePooledPlaceboPercentofPatientswithInci

dentNon-VertebralFracturesNon-VertebralFractures151050061218243036MonthsPlaceboRaloxifenePooledJAMA.1999;282:637–645EfficacyattheHIPEffe

ctofRaloxifeneonNon-VertebralandHipFractureM.O.R.E.PooledData(60mgand120mg)2.01.51.00.50.001234随机化以后的年数雷洛昔芬对侵袭性乳腺癌发生率的影响MORE试验–4年随机分组的病人%72%

总例数=61箭头表示每年的乳房X线检查(*可选)AdaptedfromCauleyJetal.BreastCancerResTreatment65:125-34,2001RR=0.28(95%CI=0.17-0.46)NNT=93RLX60mg/d安慰剂*易维特®骨质疏松适应症⚫易维特

®(盐酸雷洛昔芬,60mg/天)⚫第一个经美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂(1998年)⚫已被中国SFDA准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症(2003年)谁不适合服用Ral

oxifene?•尚未停经的妇女•严重热潮红•静脉血栓症高危险群⚫易维特禁用于有活动性VTE或VTE病史（包括肺栓塞﹑深静脉血栓形成和视网膜静脉血栓形成）的妇女⚫在长期制动之前至少72小时开始以及整个制动期间应当

停用易维特﹐如长期卧床﹑手术后康复期等。只有等病人完全可以行走后才能恢复用药⚫服用易维特的妇女在长时间的旅途中应当定期活动EvistaUSPackageInsert,EliLilly&Co.,Indianapolis,IN,2001即使不考虑治疗方法﹐以前发生过VTE和长期

制动也会增加VTE的危险性﹐所以:易维特和静脉血栓栓塞事件易维特标签59防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D01020304050123456andBeyondWHI

HRTStudyUnanticipatedFindingsAroundtheEffectsofHRTonCHDandStroke01020304050123456andBeyond卒中41%*冠心病29%*Follow-UpYearNumberofPatientsPlaceboHRTPlac

eboEstrogen+ProgestinyKaplan-MeierEstimatesofCumulativeHazardsforColorectalCancerandHipFracture00.010.020.03CumulativeHazard

髋部骨折01234567PlcE+P00.010.020.03CumulativeHazard结肠癌01234567PlcE+P37%*34%*Follow-upYear62国内外学术界的共识意见⚫HRT有效地缓解绝经症状⚫HRT预防绝经后骨质疏松⚫应用<4年相对安全，风险小⚫应

用>4年风险增加，应每年评估⚫HRT不用于心血管病的一级预防⚫和二级预防•随机、开放、多中心、活性药物对照研究•首要终点：6和12个月时的腰椎BMD•次要终点：6和12个月时的股骨颈和转子BMD•平均年龄为64岁的299位绝经后骨质

疏松妇女参加•治疗(使用已经批准的剂量)•福善美10mg每天一次n=118•降钙素200IU鼻喷每天一次n=123福善美安慰剂每天一次Robertetal.,JClinEndocrinolMetab2000福善美及降钙素对比研究FOC

AS（FOSAMAXvs.CAlcitoninStudy）福善美－降钙素的比较研究(FOCAS)12个月时BMD-2-10123456腰椎转子股骨颈福善美降钙素安慰剂***p<0.001;福善美vs.降钙素

Robertetal.,JClinEndocrinolMetab2000*********福善美－降钙素比较研究(FOCAS)骨转换标志物†P<0.001:福善美vs.降钙素Month-70-30-40-60-200

10-800612平均变化的百分比-50-10††Month-70-40-60-300-800612平均变化的百分比-50-20-10††BSAPNTx安慰剂降钙素鼻喷200IUDaily福善美10mgDailyRobertetal.,JClinEndocrinolMetab2

000•治疗6和12个月时，福善美比降钙素能更显著的提高腰椎和髋部的BMD•治疗6和12个月时，福善美比降钙素能更显著地降低骨吸收标志物•及安慰剂相比，降钙素对股骨转子BMD无明显作用•福善美与降钙素的耐受性良好福善美－降钙素的比较研究(FOCAS)小结阿仑膦酸钠和雷洛昔芬在治疗骨质疏松方面的最

新资料阿仑膦酸钠和雷洛昔芬疗效对比试验(EFFECT)FOSAMAX(阿仑膦酸钠)是Merck&Co.,公司的商标，WhitehouseStation,NJ,USA.EVISTA(雷洛昔芬)是EliLilly

andCompany公司的注册商标,Indianapolis,IN.68EFFECT–International试验设计⚫随机、双盲、双模拟、活性药物对照的12个月研究⚫在16个国家的50个研究点(非美国)⚫在

治疗前和治疗的第6和12个月对骨密度和骨转换情况进行评估⚫487位患者被随机分入两组，一组给予每周一次70mg的阿仑膦酸钠和每天一次的雷洛昔芬安慰剂(n=246)，另一组给予每天一次60mg的雷洛昔芬和每周一次的阿仑膦酸钠安慰剂(n=241)摘自SambrookPet

al.Posterpresentedatthe2003InternationalBoneandMineralSocietymeeting,Osaka,Japan,June2–7,2003.EFFECT–In

ternational腰椎BMD摘自SambrookPetal.Posterpresentedatthe2003InternationalBoneandMineralSocietymeeting,Osaka,Japan,June2–7,2003.与基线相比的百分比改变(均数±标准误)月份4.

82.201234560612阿仑膦酸钠(n=226)雷洛昔芬(n=219)p<0.001p<0.001摘自SambrookPetal.Posterpresentedatthe2003InternationalBoneandMin

eralSocietymeeting,Osaka,Japan,June2–7,2003.EFFECT–International全髋BMD月份2.30.8012340612阿仑膦酸钠(n=224)雷洛昔芬(n=220)与基线相比的百分比改变(均数±标准误)p<0.001p<0.001

EFFECT–International髋部转子BMD摘自SambrookPetal.Posterpresentedatthe2003InternationalBoneandMineralSocietymeetin

g,Osaka,Japan,June2–7,2003.月份2.91.0012340612阿仑膦酸钠(n=224)雷洛昔芬(n=220)与基线相比的百分比改变(均数±标准误)p<0.001p<0.001绝经前范围绝经前范围E

FFECT–International骨转换标记物的绝对值17.738.801020304050600612月份月份8.113.5051015200612绝对值(nmol/mmol)NTx/CrBSAP阿仑膦酸钠(n=161)雷

洛昔芬(n=154)N值指12个月摘自GarneroPetalJBoneMinerRes1996;11(3):337-349.绝对值(ng/ml)p<0.001p<0.001p<0.001p<0.001阿仑膦酸

钠(n=175)雷洛昔芬(n=166)阿仑膦酸钠可为骨折提供可靠的保护：椎骨*基于不同的骨质疏松治疗方法的随机对照试验而进行的荟萃分析以评估各种疗法对骨折和BMD的治疗效果及基线值相比全部数据都有统计学意义*数据不包括一对一直接比较摘自CranneyAetalEndocrRev20

02;23(4):570–578.0203040危险降低%5010阿仑膦酸钠8项试验(n=9360)48%利塞膦酸钠5项试验(n=2604)降钙素1项试验(n=1108)雷洛昔芬1项试验(n=6828)依替

膦酸钠9项试验(n=1076)36%21%40%37%对各种骨质疏松症治疗药物的荟萃分析阿仑膦酸钠可为骨折提供可靠保护：非椎骨*基于不同的骨质疏松治疗方法的随机对照试验而进行的荟萃分析以评估各种疗法对骨折和BMD的治疗

效果*数据不包括面对面试验**p<0.01vs.基线摘自CranneyAetalEndocrRev2002;23(4):570–578.危险降低%阿仑膦酸钠6项试验(n=3723)利塞膦酸钠7项试验(n=12,958)降钙素

1项试验(n=1245)雷洛昔芬2项试验(n=6961)依替膦酸钠7项试验(n=867)0203040501049%**27%**20%9%1%对各种骨质疏松症治疗药物的荟萃分析抗骨吸收药物的循证依据(

1)76抗骨吸收药物的循证依据（2）77Thankyouforyourattention谢谢大家！