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PQ项目，优先基本用药质量，GMP和生物等效以抗结核药为重点5-9November2007年11月5-9日Jiaxing,China嘉兴，中国12DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals

PQ项目，优先基本用药Presentedby:DrAJvanZyl安德李TechnicalOfficerWHOHTP/PSM/QSMvanzyla@who.int3DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTec

hnologyandPharmaceuticals本讲中…为什么要资格预审（PQ）？什么是PQ？如何进行？PQ步骤使用标准评估（文档和现场检查）评估结果能力建立和改进4DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnol

ogyandPharmaceuticals药品质量在很多国家还是个问题巴拿马30多人死亡，止咳糖浆含二甘醇-工业溶液（用于防冻）-肾衰比利时，两个婴儿死亡，注射KCl（当成葡萄糖）美国17个儿童死亡，吸入器

中没有活性成分Picture.NewYorkTimes2007DeathbyGMP:MHAnisfeld.GMPReview.Vol4No420065DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmace

uticalsWHO做什么来帮助各国？制定规则-建立标准包括GMP能力建立PriorityEssentialMedicinesPQ项目：优先基本用药三合一-更多照顾现实公共卫生问题，快速反馈，更好质量，更高效率6DepartmentofMedicine

sPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals基本用药的PQ联合国PQ项目❑是一个扩大下述疾病病人药品获得性的行动方案❑爱滋病❑结核❑疟疾❑获得生殖

健康药品❑保证国际基金(如GFTAM)采购药品质量、有效和安全7DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals项目如何组织？❑WHO的任务:代表联合国管理组

织项目•提供科技支持•保证国际标准的应用，虽然过程包括评估、检查（GMP,GCP,GLP）和质控❑合作伙伴:•儿基会、联合国人口基金，联合国艾滋病规划署以及世界银行的支持•抗疟、抗结核产品:RollBackMalariaandStopTB(GlobalDrugFacilit

y);HIV/AIDSDepartment❑行动者:主要是ICH及相关各国药监局（及国家质控实验室）有资质的评估和PIC/S成员国检查人员8DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechn

ologyandPharmaceuticals9DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals10Departmen

tofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticalsI意向表达产品文档现场总文档合乎要求补充信息、数据纠正行动合乎要求评估检查步骤通过监督11DepartmentofMedicin

esPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticalsPQ过程的质量保证PQ团队尤其自己的质量保证系统:➢质保和安全：药品（QSM）➢标准操作规程(SOPs)➢手册、指南➢PQ总规程➢标准（产品文档、生产商）12Department

ofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals产品文档评估13DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthT

echnologyandPharmaceuticals抗结核产品第7版致抗结核药生产厂家向WHOPQ项目提交产品评估意向(2007年6月)鼓励感兴趣的生产商递交下面各类推荐的剂型、剂量1.单活性成分一线抗结核药-乙胺丁醇，片剂400mg-异烟肼，片剂300mg--吡嗪酰胺，片剂400m

g-利福平，胶囊150mg;300mg-链霉素，粉针1g(瓶)2.复方一线抗结核药-异烟肼+利福平,片剂75mg+150mg;150mg+150mg-乙胺丁醇+异烟肼,片剂400mg+150mg-乙胺丁醇

+异烟肼+利福平,片剂275mg+75mg+150mg-乙胺丁醇+异烟肼+吡嗪酰胺+利福平,片剂275mg+75mg+400mg+150mg14DepartmentofMedicinesPolicyandS

tandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals抗结核产品3.单活性成分二线抗结核药-阿米卡星,250mg/ml(瓶装2ml,4ml);粉针1g(瓶)-卷曲霉素,粉针1g(瓶)-环丝氨酸,胶囊250mg-乙硫异烟

肼,糖衣片剂125mg;250mg-卡纳霉素,粉针1g(瓶)-左氧氟沙星,片剂250mg-莫西沙星,片剂400mg-氧氟沙星,片剂200mg;400mg-丙硫异烟肼,糖衣片剂250mg-p-氨基水杨酸,颗粒4g-p-氨基水杨酸钠,颗粒100g4.儿童用固体制剂，最好分散剂型-乙胺丁醇,片剂1

00mg-异烟肼,片剂50mg;100mg-异烟肼+利福平,片剂60mg+60mg;片剂30mg+60mg-异烟肼+吡嗪酰胺+利福平,片剂30mg+150mg+60mg-吡嗪酰胺,片剂150mg15DepartmentofMedicinesPolicyandSta

ndards,HealthTechnologyandPharmaceuticals评估过程❑产品文档评估(质量标准，工艺开发，生产，质控，稳定性，生物等效等).❑由各国药监局组成的专家队伍:包括巴西、中国、加拿大、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、法国、德国

、匈牙利、印尼、马来西亚、菲律宾、西班牙、南非、瑞典、瑞士、坦桑、乌干达、英国、津巴布韦…❑哥本哈根评估团队•8-20评审专家在一起一星期，至少2个月一次在丹麦UNICEF•每份文档至少由4个专家评审•出一份评审报告-由评审

专家签字•写信总结发现问题并要求澄清和补充必要数据•信首先通过电子邮件送达申请者，随后通过邮寄送达16DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals评估过程-产品文档❑原创产品•如果

已通过规范药监局如EMEA和美国FDA，则可简化程序•由药监局提供评估报告，WHO药品许可，批合格证，更新变更•DRAs信任有声望的严监局的专业水准❑多来源（仿制）产品❑按要求提供数据和信息的完整文档•质量方面•有关原料、制剂，包括API细节、质量标准、稳定性数据，制剂、生

产方法、包装、标签等•安全和有效方面•生物等效研究或临床研究报告❑商业样品❑注册，但不总是在PQ前分析USFDAtentativeapprovalsforARVs–recognitionscientificassessm

entbasedoninformationexchange(ConfidentialityagreementbetweenUSFDAandWHO);thesameapproachwillsoonapplyforEUArt58andCanadianJCPAprocedure)17De

partmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticalsPQ仿制药和非仿制药仿制药1.与原创药有同样的活性成分2.在剂量、剂型、给药途径方面一致3.适应症一致4.在鉴

定、剂量、纯度及质量方面批标准一致5.与原创产品同样在严格的GMP条件下生产6.生物等效仿制药的PQ要求与主要的药监机构要求一致如果不是仿制药PQ项目中的非原创产品并非都是仿制药SeealsoFDArequirementsforg

enericdrugs(www.fda.gov/cder/ogd)18DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceutic

als采用标准19DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals20DepartmentofMedicin

esPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticalsPQ，技术文档来源？国际咨询程序WHO专家委员会-评审采用执行委员会世界卫生大会以TRS方式印刷并在WHO网上公布21DepartmentofMedicinesPolicy

andStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals22DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuti

cals23DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals24DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnology

andPharmaceuticals2005/2006出版物年11月公布新的，便于使用的PQ项目网站http://who.int/prequal/文章:1.Prequalificationofmedicines.WHODrugInformati

on,2005,19:1.2.WHOanditsPrequalificationProgramme:anOverview.WHOPharmaceuticalsNewsletter,2005,No.2.3.DekkerTG,vanZylAJ,GrossO,Tase

vskaI,StahlM,RabouhansML,RägoL.OngoingmonitoringofantiretroviralproductsaspartofWHO’sPrequalificationProgramme.JournalofGener

icMedicines,2006,3(2):96–105.25DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceutic

als产品文档方面的问题概述HIV/AIDS:开始-几乎没有权威药典专论Malaria很少原创产品，同时也不是仿制药ICH及相关国家很少批准抗疟药上市数量有限的药监机构和专家有经验复方比单方更复杂TB:旧产品，低

利润-缺乏符合当今要求的数据通常与质量相关的问题GMP生产商不符合GMP要求产品不受控-注册生产仅供出口缺乏质量标准或厂家质量标准规范不清缺乏稳定性数据或不满足要求没有分析方法验证等大多数厂家在推动下可以克服上述问题，但可能需要相当时间2

6DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals产品文档方面的问题缺乏生物等效试验对照产品仿制药生物等效血浓度相同（假定会有同样的安全

有效性）经常不清楚选用哪家竞争产品并非所有国家都要求生物等效与安全有效相关问题数据提供不全方案和试验报告不全对已发表文献评估不全没有产品药代描述一般描述，没有已知相互作用（显然不对），没有（或很少）不良反应事件（如果没有原始数据则应由文献调研）声称有效性过广未提供制剂开发历史27Dep

artmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals现场检查28DepartmentofMedicinesPolicyandSta

ndards,HealthTechnologyandPharmaceuticals检查每次检查的检查官团队WHOPQ检查官及PIC/S成员国及当地国家检查官（观察员）某些案例-能力建设（接受国）准备SMF，产

品资料，检查报告，投诉等活性成分，制剂临床研究，多是是生物等效研究（仿制药）29DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceutica

ls检查评价是否相符WHO规范标准GMPGCPGLPGSPGDP…临床试验机构WHO培训资料30DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPh

armaceuticals检查过哪些地方?印度，孟加拉，巴基斯坦中国比利时加拿大马来西亚法国南非瑞士美国喀麦隆，加纳，肯尼亚，马达加斯加，尼日尔，乌干达…31DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTe

chnologyandPharmaceuticals检查生产质控方面通常3天以上涵盖GMP各方面质量管理，质保，设施，设备，文档，验证，物料，人员，公用设备（如空调，水系统）...数据核实（文档）包括稳定性数据，验证（工艺），试生产批，临床

批质控试验室-质量标准，对照品，分析方法及验证，设备确认...32DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals检查生物等效研究GCPandGLP每

个试验两天，包括临床部分临床、药学及相关领域，数据核实生物分析部分实验室及数据核实统计分析33DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticalsGMP检查中的问

题各有不同，包括验证、确认、设备、质量风险管理…验证、确认通常不完整验证总计划不详细验证总计划中的验证政策没有落实缺乏工艺验证验证规程（如环境监控）缺乏34DepartmentofMedicinesPolicya

ndStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticalsGMP检查中的问题:HAVC、水、计算机系统没有URSHAVC、水、计算机系统确认不完全或没有确认进入生产区域的空气过滤不完全对可能的检查污染及污染没有防范示意图

没有审核签字AHUs中的部件，包括过滤器，没有反映在示意图上温湿度图谱研究不完整，或结果没有使用HVAC系统没有控制或监控过滤器没有计划、分类、检测（包括安装过滤器的检漏测试）压差表没有控制，包括校验和清零35DepartmentofMedicinesPolicyandStandard

s,HealthTechnologyandPharmaceuticalsGMP检查中的问题:组件顺序错误（如过滤后）设备AHU不当使用如包衣机、流化床声称“湿洗”，但没起作用变更控制不当没有质量风险管理记录36DepartmentofMedicinesPoli

cyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticalsGCP检查中的问题:志愿者试验的志愿者数量对短期内参加几个试验无控制ECGs支持性文档-DOB,身份确

认,ECGs筛查ICF伦理委员会独立支持性文档诊所档案管理药房记录、随机、分发CRFs分析方法验证稳定性（储备液、样品）源数据包括色谱图37DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandP

harmaceuticals结果38DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals透明:WHO公开检查报告39DepartmentofMedicinesPol

icyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals40DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals41DepartmentofMedicine

sPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals42DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthT

echnologyandPharmaceuticalsIncreasedtransparencyaboutthe"pipeline"43DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthT

echnologyandPharmaceuticals结果❑通过PQ的产品新的、更新的指南、规范、标准专论国际化学对照品从市场对产品取样检测培训能力建立...同时见年报44DepartmentofMedicinesPoli

cyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals通过PQ的产品名单Disease2001200220032004200520062007HIV/AIDS……………25(excludingUSFDA

,Canada)19(excludingUSFDA)TB…(5)2104Malaria0230345DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnolo

gyandPharmaceuticals监控❑持续评价及跟踪•产品•生产场地（活性成分及制剂）•CROs合同研发机构•取样及检测•数据核实检查46DepartmentofMedicinesPolicyandSt

andards,HealthTechnologyandPharmaceuticals自2005年:PQ年报47DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals能力建立及改进48Depart

mentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals药监机构和厂商两方面都重要并需加强均需改进，需要新方法自2006年-附加-提供（选择厂家）

技术帮助49DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals使更多产品通过PQ的措施采取行动...原来非常有限的资源vs巨大的责任及范围开始仅1位专家-现在

至少15个（包括从如法国中国政府借调4个）商业计划及筹款方案-收到新资金（Gates和UNITAID）内部SOPs和工作规程”申请者须知“（抗疟药）编写新监管指南文件对照产品的特殊指南开始与厂家更直接对话对更复杂的情况包括BE提出监管建议制剂开发、技术转移、儿童

剂型“考虑须知”50DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals使更多产品通过PQ的措施采取行动(2)...更多资金(如.Gates,UNITAID)更多培训

更多人员招聘改善沟通药监人员生产厂家捐资人及合伙人针对潜在供应商提供主动途径监管建议技术支持加强与WHO不同区域联系不同区域有针对性的途径成员国的能力建立51DepartmentofMedicinesPolicya

ndStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals其他监管途径USAFDA临时审批与PEPFAR相连包括WHOPQ名单已有与USFDA保密协议EU58条款EU仅针对EU以外产品加拿大药品获得计划与上述机构合作正在起草保

密协议52DepartmentofMedicinesPolicyandStandards,HealthTechnologyandPharmaceuticals谢谢