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胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病的症状多尿多饮皮肤搔痒体重减轻多食疲乏胰岛素抵抗及药物治疗定义糖尿病(Diabetesmellitus)一组由遗传和环境因素相互作用引起的临床综合征以胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷或两者同共引起糖、蛋白

、脂肪、水和电解质等代谢紊乱以高血糖为主要临床特征急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷长期慢性高血糖可引起多器官损害、功能失调，尤其是眼、肾、神经、心脏和血管胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病的高危人群缺乏运动肥胖遗传生产过重婴儿的母亲老年

胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病的危害•急性并发症：主要由于血糖过高或其它代谢紊乱所致，包括酮症酸中毒等。•慢性并发症：-各种感染-血管病变微血管病变大血管病变胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病与严重的微血管和大血管并发症相关联视网膜病,青光眼或白内障肾病神经病变微血

管病变大血管病变脑血管疾病冠状动脉疾病外周血管疾病WorldHealthOrganization/InternationalDiabetesFederation,1999.DiabetesCare2001;24(Suppl1):S5–S20.胰岛素抵抗及药物治疗慢

性并发症的危害2型糖尿病患者与正常人群各类严重疾病的患病率比较心脑血管疾病失明尿毒症截肢3倍25倍17倍5-7倍胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病的慢性并发症是对糖尿病患者的生命和生活质量的最大威胁！胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病前期——糖

调节受损（IGR）胰岛素抵抗及药物治疗•糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（ImpairedFastingGlucose,IFG)及糖耐量受损(ImpairedGlucoseTolerance,I

GT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在胰岛素抵抗及药物治疗IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病诊断标准（静脉血浆糖值）7.8-<11.1<6.1IGT<7.86.1-<7.0IFG≥11.1≥7.0糖尿病7.8-<1

1.16.1-<7.0IFG+IGTIGR<7.8<6.1正常2小时血浆糖(mmol/l)空腹血浆糖(mmol/l)胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病诊断标准儿童的糖尿病诊断标准与成人一致3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg

/dl)2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)或1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或胰岛素抵抗及药物治疗诊断标准的解释•糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OG

TT中2小时血糖值•空腹指至少8小时内无任何热量摄入•任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量•OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服(如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克)胰岛素抵抗及药物治疗IFGIFG+I

GTIGT7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l负荷后2小时血糖mmol/l糖调节受损（ImpairedGlucoseRegulation，IGR)胰岛素抵抗及药物治疗第二相第一相（急性）基础时间正常胰岛素分泌曲线胰岛素抵抗及药物治疗正常人的胰岛素分泌特点Polon

skyKSet.alN.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰腺胰岛素分泌pmol/min时间胰岛素抵抗及药物治疗CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177F

PG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150

180210240时间(分钟)2型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足nmol/L胰岛素抵抗及药物治疗血糖评价指标•空腹血糖FPG•餐后血糖PPG•糖基化血红蛋白HbA1c胰岛素抵抗及药物治疗血糖控制目标（亚太地区2002第三版）血糖(mmo

l/L)HbA1c(%)空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5理想尚可差（ADA2003年）餐前：<6.15.0–7.2<5.0或>8.3睡前：<6.76.1–8.3<6.1或>10.0<6.0<7.0>8.0血糖(mm

ol/L)HbA1c(%)正常目标调整治疗方案胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗和-细胞功能减退造成了2型糖尿病胰岛素抵抗(机体对胰岛素的反应减退)2型糖尿病(高血糖)-细胞功能减退(机体胰岛素生成不足)过早死亡,主要由心血管疾病引起胰岛素抵抗及药物治

疗胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT4—7年→“诊断糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000显性糖尿病2型糖尿病的自然病程微血管胰岛素抵抗及药

物治疗2型糖尿病的发展2型糖尿病IGT糖代谢受损正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管疾病30%50-100%50%50%70-100%40%70%150%10%100%100%Adaptedfrom:Groop.Etiol

ogyofnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.HormoneRes.1997;22:131-156胰岛素抵抗及药物治疗总之，胰岛素抵抗可发生在非常早阶段，并贯穿疾病整个过程。胰岛素抵抗及药物治疗什么是胰岛素抵抗?•胰岛素抵抗指的是机体对

胰岛素的生物反应减退1•胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2•胰岛素抵抗减慢了脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但增加了肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放1.AmericanDiabetesAssocia

tion.DiabetesCare1998;21(2):310–3142.Beck-NielsenH,GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–17213.BloomgardenZT.ClinTher1998;20(2):216–2

31胰岛素抵抗及药物治疗如何测胰岛素抵抗•钳夹试验•HOMA-IR胰岛素抵抗及药物治疗Euglycemic-HyperglycemicClampMinutesPlasmaGlucose(mmol/L)PlasmaInsulin(µU/mL)03060901

20Glucoseinfusionrate(Mg/kg/min)Insulinaction=steadystateglucoseinfusionrate胰岛素抵抗及药物治疗HomeostasisOptimalModelAssessmentforInsulinA

ctionHOMAIRinsulin(U/ml)xglucose(mmol/L)Insulinresistance=-----------------------------------------------

--22.5胰岛素抵抗及药物治疗磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素脂肪血糖胃肠道胰腺肌肉肝脏胰岛素传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑制肝糖分解-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收胰岛素抵抗

及药物治疗目前治疗不能维持血糖的长期控制UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837–853.传统治疗强化治疗高于正常基线6.2%观察年份03

69121598760HbA1c(%)胰岛素抵抗及药物治疗•大量研究表明，大约92%2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗•任何形式的治疗均只能使之部分逆转•胰岛素抵抗可出现于2型糖尿病的早期•胰岛素抵抗可以作为2型糖尿病的预测因子胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键胰岛素抵抗及药物治疗

文迪雅全新的胰岛素增敏剂胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅:马来酸罗格列酮中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药2000年4月获得国家专利局批准的化合物及合成方法两项专利,保护期均为20年胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅作用机理示意图在非糖尿病患者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内存

在胰岛素抵抗时，由于GLUT-4（葡萄糖转运子）数量的减少，细胞对葡萄糖摄取减少水平降低文迪雅在细胞核中结合并激活PPARγ受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使GLUT-4的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循环中的血糖和胰岛素胰岛素抵抗及药物治疗00.0

50.10.150.20.250.30.350.4较基值的平均变化(umol葡萄糖/分钟/kgFFM/mU/L)安慰剂n=17RSG4mgbdn=14误差柱=SEp=0.002p=0.988+91%文迪雅提高胰岛

素敏感性(正常血糖钳夹)治疗:16周CareyD.DiabResClinPract2000;50(suppl1):P311胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅单药治疗胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗-2.0-1.5-1.0

-0.50.00.5***与安慰剂相比HbA1c的平均变化-100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Pateletal.Diabetes1998;47(Supplement1):A17(Abstract0067).*P=0.0001与安慰

剂相比*文迪雅4mg/天文迪雅8mg/天文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c与安慰剂相比FPG的平均变化(mg/dl)胰岛素抵抗及药物治疗Charbonneletal.Diabetes1999;

48(Supplement1):A114–A115.文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲治疗周数格列本脲平均FPG(mg/dl)0246812162638520120140160180200220文迪雅8

mg/天*P=0.033胰岛素抵抗及药物治疗Cranmeretal.Diabetologia1999,inpress文迪雅改善肥胖和非肥胖患者的血糖控制>27kg/m2<27kg/m2安慰剂FPG的

平均变化(mg/dl)20-60-50-40-30-20-10010文迪雅4mg/天文迪雅8mg/天胰岛素抵抗及药物治疗加用文迪雅患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅与

二甲双胍合用可改善血糖控制-HbA1C-0.50.00.51.0N=33926周*-1.0HbA1C(%)平均变化-1.5-0.560.45-0.78二甲双胍+安慰剂二甲双胍+文迪雅4mg/天二甲双胍+文迪雅8mg/天FonsecaV,BiswasN&SalzmanA.Once-dai

lyrosiglitazone(RSG)incombinationwithmetformin(MET)effectivelyreduceshyperlycemiainpatientswithtype2diabetes.Diabetes1999;48(Supplement1)

:A100(Abstract0431)*同二甲双胍+安慰剂组比P<0.0001*胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制-HbA1C21-1-0.50N=531-1.5HbA1C(%)同基础值相比的变化(%)-2-

1.4-0.4-1.9磺脲类+安慰剂磺脲类+文迪雅4mg/天磺脲类+文迪雅8mg/天P=0.0021P<0.0001P<0.0001Zhux,etal.Avandia132Study.abstractposter(0624)ICE2000胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅长期控制血糖•全新的作用机

理，直接降低胰岛素抵抗，改善β细胞功能•文迪雅单药治疗提供长期良好血糖控制•加用文迪雅,患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗胰岛素抵抗及药物治疗RaskinP,etal.DiabetesCare2001;24:1226–1232

.胰岛素+安慰剂(HbA1c基线8.9%;n=103)胰岛素+文迪雅4mg/天(HbA1c基线9.1%;n=106)胰岛素+文迪雅8mg/天(HbA1c基线9.0%;n=103)与对照比较与基线水平比较误差线=SE–2.0–1.5–1.0–

0.50.00.51.0HbA1c与基线水平的变化(%)P<0.0001P<0.0001–2.0–1.5–1.0–0.50.00.51.0胰岛素组HbA1c与基线水平的变化(%)P=0.2032P<0.0001P<0.00011.5文迪雅/胰岛素联合应用对HbA1c的控制胰岛素抵抗及药

物治疗文迪雅减少并发症的危险因素并具有延缓糖尿病进程的潜力胰岛素抵抗及药物治疗BalkauB&EschwëgeE.Diabetes,ObesityandMetabolism1999;1(Supplement1):S23–

S31.正常男性2型糖尿病男性患者死于冠心病相对危险性2型糖尿病男性患者心血管疾病死亡危险性是正常者2-3倍43.532.521.510.50Whitehallstudyn=10,086Parisstudyn=6,908Helsinkistudyn=655胰岛素抵抗及药物治疗心脏疾

病神经病变肾脏疾病眼疾患AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:296–309.2型糖尿病并发症的治疗花费01,0002,0003,0004,0005,0006,0007,0008,000百万(美元)美国19

97:1000亿美元占医疗花费10%胰岛素抵抗及药物治疗HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998诊断后的年数ß-Cell功能(%)UKPDS中患者的ß-细胞功能变化-12-10-8-6-4-20246020406080

100胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗可促使b-细胞功能进行性下降-细胞功能紊乱高血糖(“葡萄糖毒性”)胰岛素抵抗FFA和TG(“脂毒性”)胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸(ITT,LOCF,ErrorBars=SE)治疗周数024681216263852平

均游离脂肪酸(mmolL-1)0.00.60.70.80.91.0文迪雅4mg文迪雅8mg格列本脲Dataonfile.SmithKlineBeecham胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅1年单药治疗与SU对比:内源胰岛素水平的变化JonesNPetal.Dia

betologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰岛素胰岛素原32–33裂解胰岛素原*P<0.0001格列本脲最适剂量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均内源胰岛素和胰岛素原(%由基线改变)

-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation胰岛素抵抗及药物治疗传统的心血管疾病危险因素•体重与脂肪分布•血脂•血压•内皮功能与微量蛋白尿胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅使内脏脂肪下降

–45–40–35–30–25–20–15–10–50内脏脂肪下降(cm2)KelleyDE,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A35.患者接受治疗4个月MET2g/天(n=12)文迪雅8mg/天(n=11)胰岛素抵抗及药物治疗HDL预测心血管危险性退伍军人高密度脂蛋

白研究(VA-HIT):–6%HDL→22%心梗或冠心病死亡–31%甘油三酯→对结局没有预测价值AdaptedfromMillerM.AmJCardiol2000;86(Suppl1):23–27.胰岛素抵抗及药物治疗n=

45HDL基线=46.6mg/dl文迪雅治疗后的患者8mg/天治疗时间(周)平均HDL(mg/dl)012284052647688100042444648505254565860误差线=SE20%文迪雅对HDL的长期影响GlaxoSmithKline.Data

onfile.胰岛素抵抗及药物治疗AdaptedfromStJohnSuttonM,etal.DiabetesCare2002;25:2058–2064.收缩压舒张压与GLY相比，24小时动态血压的变化(mmHg)–3–2–10123

4文迪雅(8mg/天)n=63GLY(平均10.5mg/天)n=665n=203；52周*P<0.05与GLY相比**误差线=SD文迪雅：治疗2型糖尿病超过52周对血压的影响胰岛素抵抗及药物治疗UKPDS6.DiabetesRes1990;

13:1–11.MogensenC.Diabetologia1999;42:263–285.WestonW.Diabetes2001;50(Suppl2):A134.2型糖尿病中微量白蛋白尿的意义•白蛋白尿和微量蛋白尿是肾病的表现，是心血管疾病的重要预测因

素•微量蛋白尿与心血管疾病危险增加和死亡增加密切相关•微量蛋白尿和内皮功能障碍相关胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅对尿白蛋白/肌酐比值的影响格列苯尿(meandose10.5mg/天)文迪雅(8mg/天)误差线=95%CI

治疗52周AdaptedfromBakrisG.JHumHypertens[inpress].所有患者(n=121)–30–25–20–15–10–50ACR的平均变化(%)ACR52周时的平均变化(%)–60–50–40–30–20–100–35–40–45–70–80基

线微量蛋白尿的患者(n=30)胰岛素抵抗及药物治疗总结：文迪雅有效改善代谢综合征•降低胰岛素抵抗•持续、有效控制血糖•降低血压•改善脂质代谢异常–增加HDL–增加大而有疏松的LDL•改善脂质分布•降低微量蛋白尿胰岛素抵抗及药物治疗非传统

的心血管疾病危险因素•PAI-1的增加与心血管疾病相关•急性心梗患者PAI-1活性增加•凝血因子的增加与代谢综合征相关•2型糖尿病血小板聚集和粘附增加ReavenG.PhysRev1995;75:473–486.DavidsonM.AmJMed1995;99:420–426

.FreedM.Diabetologia2000:43(Suppl1):A267.胰岛素抵抗及药物治疗PAI-1增加预测心血管疾病的危险性ThögersenAM,etal.Circulation1998;98

:2241–2247.PAI-1(范围e,g/L)心梗的相对危险度(与PAI-15.8g/l相比)403215.85.9–7.98.0–13.513.6n=234P=0.002t检验胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病P

AI-1增加AdaptedfromFestaA,etal.ArteriosclerThrombVascBiol1999;19:562–568.误差线=SEn=1,551*P<0.001所有对比PAI-1抗原(ng/ml)35030252015105葡萄糖耐量正常葡萄糖耐量异常2型糖尿病*

**胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅对PAI-1的效果AdaptedfromFreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.26周的平均变化(%)SU+安慰剂SU+文迪雅8mg/天PAI-1活性–40–30–20–10010203040n=114*P=0.006

与安慰剂相比*误差线=95%CI胰岛素抵抗及药物治疗KullerLH,etal.AmJEpidemiol1996;144:537–547.RidkerPM,etal.NEnglJMed1997;336:973–979.LiuzzoG,etal.NEnglJMed1994;331

:417–424.PradhanAD,etal.JAMA2001;286:327–334.RidkerPM,etal.NEnglJMed2002;347:1557-1565.C反应蛋白(CRP)的重要性•

是心血管疾病的危险因素•预测未来的心肌梗死•预测不稳定性心绞痛的不良临床结局•预测2型糖尿病进展的危险因素•CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强胰岛素抵抗及药物治疗安慰剂n=95文迪雅8mg/天n=134文迪雅4mg/天n

=124治疗26周C-反应蛋白–60基线水平的平均变化(%)0–10–20–30–40–50误差线=95%CI*P<0.05与所有基线和安慰剂比较文迪雅对2型糖尿病C反应蛋白的影响AdaptedfromHaffnerS,etal.Circulation2002;106:

679–684.胰岛素抵抗及药物治疗动脉粥样硬化的其他危险因素•反应性活化氧簇(ROS)：–氧化“生物学大分子”的分子，导致氧化应激–预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化•单核细胞化学诱导物蛋白-1(MCP-1)：–对单核细胞特异的化学诱导物–早期动脉粥样硬化的关键因素–刺

激氧化型LDL的产生•基质金属蛋白酶-9(MMP-9)：–斑块脆性的标志，破裂危险增加–纤维帽结构变弱，胶原崩溃胰岛素抵抗及药物治疗MohantyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.文迪

雅参与降低动脉粥样硬化过程中的相关因素n=11*P<0.05与基线比较文迪雅4mg/天治疗6周–40–30–20–100基线水平的变化(%)生成活性氧簇(ROS)MCP-1CRP***胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅降低MMP-9误差线=95%CIHaffnerS.Circulation2

002;106:679–684.*P<0.05与安慰剂比较安慰剂n=88文迪雅4mg/天or8mg/天n=24826周基线水平的变化(%)–24–20–16–12–8–404812*胰岛素抵抗及药物治疗1HaffnerS,etal.Circulation200

2;106:679–684.2FreedM,etal.Diabetologia2000;43(Suppl1):A267.3NataliA,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A142.4Mohan

tyP,etal.Diabetes2002;51(Suppl2):A109.5Law,etal.Circulation2000;101:1311-1318.总结：文迪雅改善非传统的心血管危险因素•文迪雅减少炎性因子-C反应

蛋白1•文迪雅减少PAI-12•文迪雅具有其他潜在的抗动脉粥样硬化特性：–改善血管活性3–MCP-1;MMP-9;ROS4减少胰岛素抵抗及药物治疗Endothelialdysfunction文迪雅血管反应性Microalbuminuria文迪雅微量蛋白尿Hypertension文迪雅

血压Hyperglycemia文迪雅高血糖Dyslipidemia文迪雅HDL和sdLDLHypofibrinolysis文迪雅PAI-1Inflammation文迪雅CRP文迪雅胰岛素抵抗动脉粥扬硬化心血管疾病文迪雅：对心血管危险的潜在影响胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅的安

全性和耐受性胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅的肝脏安全性与安慰剂相同2.01.51.00.500.17%0.18%0.48%1.90%N=3455N=561N=828N=2510所有罗格列酮安慰剂二甲双胍或磺脲类曲格列酮ALT大于3倍正常值发生率%AlanSalzman,Collegevill

e,PA.Rosiglitazonetherapyisnotassociatedwithhepatotoxicity.Poster408,59thAmericanDiabetesAssociationSdcientificsessions..胰岛素抵抗及药物治疗3A450%2D6

30%2C9/1010%1A24%2A62%2C192%2E12%MichaletsEL.Pharmacotherapy1998;18:84–112.文迪雅经CYP2C8代谢无药物相互作用药物经P450酶各亚型代谢的比例胰岛素抵抗及药物治

疗文迪雅良好的安全性和耐受性不会引起药物导致的低血糖不会引起药物导致的乳酸性酸中毒不会引起药物导致的胃肠道不良反应不伴有任何临床意义上的药物相互作用用于老年或肾损害患者毋需调整剂量对心脏结构及功能没有负面影响AvandiaPISt.JohnSimonetc.Rosigl

itazonedoesnotadverselyaffectcardiacstructureorfunctionintype2diabetes胰岛素抵抗及药物治疗用法及用量•起始剂量4mg/天，如治疗需要可增至8mg/天，每天一次

或分两次口服。–可于空腹或进餐时服用–老年及肾损害患者无需调整剂量胰岛素抵抗及药物治疗谢谢！胰岛素抵抗及药物治疗