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药物一致性评价内容•政策背景•基本现状•与诺华相关产品•存在问题•面临风险应对策略2|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly背景|3现状•《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发【2015】44号•仿制药

重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距；•提高仿制药质量。加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。•国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知国发〔2012〕5号•存在

的问题。药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距。现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品•原研药与仿制药价格差距大|4•CFDA曾于2008年

组织过一次摸底抽查，选择部分国产仿制药与原研药进行体外溶出试验比较，发现国产仿制药与原研药体外溶出行为差异悬殊，无一能达到合格标准。•低水平仿制和恶性低价竞争使得中国仿制药普遍盈利能力较差，行业平均毛利率只有5%-10%，远低于国际上仿制药平均40%-60%的毛利率。|5仿制药一致性评价的主要目标

•提高仿制药质量，达到与原研药品质量和疗效一致•建立我国化学药品仿制药口服固体制剂参比制剂目录•逐步建立上市后化学药品仿制药质量评价体系•提高行业集中度，推动医药工业创新|6对提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和

结构调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义一致性评价获益鼓励企业开展一致性评价工作。通过一致性评价的药品品种，由食品药品监管总局向社会公布。药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注；开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，可以申报作为该品种药品的上市许可

持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采

购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。|7仿制药一致性评价的具体任务•2007年10月1日前批准的国家基本药物目录中的化学药品仿制药口服固体制剂。292个品种，

17897个批准文号，1883个药品生产企业，应在2018年底前完成一致性评价。其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。化学药品新注册分类实施前

批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。|8确定参比制剂遴选原则•参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药

品。•仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。•参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药

品。•原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品•国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。|9选择原则•参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原

研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。•（二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制

剂国家的上市药品一致。•（三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。|10合理选用评价方法•药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价•生物等效性定义如下：|11在相似的试验条件下单次或多次给予相

同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。药代动力学（药动

学）研究：•对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。•在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究

又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。•如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以

测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。|12生物等效性研究(BE)和临床研究(CR)异同|13各国对于生物等效性的评价标准不同主要国家/地区对于药代动力学参数的规定•国家/地区90%CI•AUC0-t%Cmax%是否需满足进食和空腹两种状态•加拿

大90-11280-125是•美国80-12580-125是•欧盟90-11190-111依药物而定•澳大利亚80-12580-125否•日本80-12580-125否•中国80-12570-143否|14•我国标准低于国际通行的标准，造成不同仿

制药之间Cmax的区别可高达1倍以上，而Cmax过低可能影响疗效，过高则可能超出安全范围。|15仿制药生物等效性评价及其应用的局限性•生物等效性(Bioequivalence，BE)：•指药学等效制剂或可替换药物在相同的试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意

义。等效判断标准要求受试制剂AUC的90％可信限在参比制剂的80％-125％之内。|16WHO关于药物一致性评价的相关定义|17•药学等效性•活性成分相同•剂型相同•质量标准相同或可比较•生物等效性•药

剂学等效性或药物替代性•生物利用度相似：峰浓度（Cmax）、达峰时（Tmax）、总暴露量（药时曲线下面积，AUC）治疗等效性活性成分相同临床上安全性和有效性相同生物等效性≠生物利用度•仿制药与原研药的生物等效性≠仿制药具有原研药100%的生物利用度•仿制药要求与原研药（对照药品）进行质量对

比研究和生物等效性研究，药代动力学参数（AUC及Cmax在80～125%之内均可认为两者具有生物等效性|18仿制药一致性评价工作进展19•2013,7,11,CFDA公布75个评价品种名单•其中15个试点产品于2013年7月31日前完成评价方法和标准的制定•Votalin25mgECT•其它

于2013年9月30日前评价方法和标准的制定•Diovan80mgHGC•Lotensin5mg,10mgFCT•Tegretol200mgTAB•2013,12,31，NIFDC发布3个产品的溶出曲线方法征求意见•MetoprololT

artrateTablets（酒石酸美托洛尔片）•AmbroxolHydrochlorideTablets（氨溴索片）•TerazosinHydrochlorideTablets（盐酸特拉唑嗪片）2014

,2,21，NIFDC发布2个产品的溶出曲线方法征求意见•CefuroximeAxetilTablets（头孢呋辛酯片）•NevirapineTablets（奈韦拉平片）•2015,2-8，NIFDC专家组讨论12个产品的溶出曲线方法•LoratadineTablets（

氯雷他定片）•AmlodipineBesylateTablets（苯磺酸氨氯地平片）•EstazolamTablets（艾司唑仑片）•RisperidoneTablets（利培酮片）•Ibuprofentab

lets（布洛芬片）•DomperidoneTablets（多潘立酮片）•PravastatinSodiumTablets（普伐他汀钠片）•CefiximeCapsules（头孢克肟胶囊）•RibavirinCapsules（利巴韦林胶囊）•FamotidineT

ablets（法莫替丁片）•AmoxicillinCapsules（阿莫西林胶囊）•AlbendazoleTablets（阿苯达唑片）|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly诺华产品在一致性评价工作中的现状

20Votalin25mgECT•第一批15个试点评价产品之一，2012年11月启动•北京市药品检验所负责建立溶出曲线方法•由于肠溶制剂各个企业的处方差异大而暂停Lotensin5mg,10mgFCT•第二批评价目录，2013年5月启动•深

圳市药品检验所负责建立溶出曲线，2015年3月提交一致性评价办公室•专家组还未对深圳所建立的方法进行审核Tegretol100mg,200mgTAB•第二批评价目录，2013年7月启动•山东省食品药品检验所负责

建立溶出曲线•仿制药是100mg,诺华只有200mgDiovan80mgHGC•第二批评价目录，2013年4月启动•中国食品药品检定研究院负责建立溶出曲线•内部组成了跨部门的工作组，包括了TRDCN,TRDGl

obal,DRA,PhamaOps•针对溶出曲线方法与NIFDC召开了2次面对面的会议，2次电话会议•为Diovan作为参比制剂奠定了基础•NIFDC对溶出曲线方法正在进行进一步完善中|Present

ationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly•2018年底前须完成仿制药一致性评价品种涉及诺华产品包括•2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录•（截至2016年3月5日）|21生物等效性研究面临困境•BE试验资源•CFDA公

告《关于药物临床试验数据自查情况的公告》（2015年第172号）涉及承接人体生物等效性试验和一期临床试验的82家机构，仅53家临床试验机构表示可以承担BE/一期临床试验。•BE临床价格大幅飙升•临床基地参与一致

性评价态度冷淡|22仿制药面临的局限仿制药替代原研药，目前时机尚未成熟我国仿制品质量与原研药尚存差距•生物等效与临床等效存在鸿沟•制备工艺、构型、辅料甚至包装储存等因素均可能影响药物疗效•仿制药疗效与安全性尚缺乏有力循证证据验证•未来随着多方面监管措施

逐步完善，仿制药质量与安全性有所提升后，与原研药的博弈才将真正展开|23仿制药一致性评价存在的问题24•时间紧和涵盖的范围广•2018年底之前完成2007年10月1日前批准的国家基药目录（2012年版）中化学药品仿制药口服

固体制剂•参比制剂的选择和可及性•日本和美国FDA对仿制药再评价之前，首先公布参比制剂•参比制剂首选原研药品，目前仅27-30%原研参比制剂，其它参比制剂如何选定？•存在大量与原研药品不同规格、不同剂型、不同盐基的仿制药如

何评价？（缬沙坦片40mg,缬沙坦分散片等）•体外溶出曲线评价标准的设定•目前仅公示5个产品的溶出曲线方法征求意见•仿制药专家组讨论了12个产品的溶出方法•新起草的法规强调企业是建立溶出曲线方法的主体•生物等效性研究•采用体外溶出度试验方法进行评

价的，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价•资源有限，目前全国仅53家有资质的医院愿意承担生物等效性研究FDA仿制药定义：应是与原研药品有相同化合物、规格、剂型和给药途径的产品|Presen

tationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly•制药行业、CRO和药用辅料。其中，制药行业格局将发生重要变化，大量低端仿制的药品和企业将被淘汰出局，行业集中度有望大幅提升。|25•面临风险因对策

略|26谢谢！|27