【文档说明】医学课件药品注册生产现场核查要点及常见问题的析.ppt，共(59)页，141.496 KB，由小橙橙上传

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以下为本文档部分文字说明：

生产现场检查定义：是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。检查依据1.药品注册管理办法2.药品注册核查管理规定3.药品技术转让

注册管理规定4.关于药品注册管理的补充规定5.药品生产质量管理规范2010版6.中国药典7.企业申报资料检查目的1.确认申报资料的“三性”：真实性、准确性、完整性2.确认工艺符合性：实地确证实际生产工艺是否与核定的或申报的生产工艺相符

合，即一致性（验证批和动态生产批生产记录、相关生产的SOP等，批量生产过程、关键工艺参数与申报资料的相符合性）检查目的3.现场核查－注重过程控制：实地确证药品生产情况以及原始记录情况。－GMP的符合性（按照注册核准工艺要求，

持续稳定地进行药品生产和质量控制，生产出符合其预定用途和质量标准产品）不等同于GMP认证或跟踪检查，以申报品种为主线的检查。生产现场检查检查内容：1.机构和人员2.厂房与设施、设备3.原辅料和包装材4.样

品批量生产过程5.质量控制实验室检查内容－机构和人员1.企业应建立药品生产和质量管理组织机构，并能够确保各级部门和人员正确履行职责要点：组织机构图是否涵盖了生产、质量、仓储、设备等方面的内容研发、生产人员的数量级资质质量管理部门的职责、生

产管理部门的职责变更、偏差、CAPA管理制度检查内容－机构和人员2.参与样品批量生产的各级人员，包括物料、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力要点：各级人员是否能对新增品种的物料管理，样品生产及质量检验熟练掌握；对发现的问题能

否判断并及时处理。是否有书面的形式规定了所有从事生产人员的责任。检查内容－机构和人员3.样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品和质量控制有关的培训及药物GMP培训，并有培训记录。要点：培训记录的完整性，是否有关于申报品种

相关的培训内容。应由具有相关资质的人员定期组织培训检查内容－机构和人员要点：前期参加试生产人员，通过现场回答问题，考察其熟悉程度培训内容应归档保存人员的卫生要求：穿戴、工服的质量、防护装备、与中间体和成品直接接触、在生产区从事与生产无关的活动、患病等是否制度了

相应的文件。检查内容－厂房与设施、设备要点：是否易于进行清洁和维护是否有合适的空间摆放设备室外设备是否有污染的可能下水道是否有防倒流设计物理、人流是否存在污染的可能是否为以下的工作规定了区域：进厂物料接收、鉴别、取样、

放行/拒绝（合格、待检物料）的物料处理。检查内容－厂房与设施、设备要点：是否有人员洗手、卫生间化验室是否与生产区分开高致敏、高活性、高毒性物质，是否有专用生产区（设施、空气系统、设备），如何防止污染。检查内容－厂房与设施

、设备公用系统：制药用水、蒸汽系统、氮气及压缩空气、HVAC是否经过确认固定管道是否有正确标识污水、废水如何及时处理HVAC系统如何监控，过滤器更换是依据压差还是使用时间；是否有经认可的可预防维修保养程序；是否有高效过滤器完整性测试记

录，生产区温湿度记录等计算机化系统，确认、授权、保护数据、备份等检查内容－厂房与设施、设备设备是否安装合适，便于清洗和维护设备使用是否有不影响产品质量的验证是否只在确认的操作范围内使用设备主要设备和固定管道是否有标识过滤除菌系统完整性测试设备运转时是否有警示措施是否建立了

预防性维修规程是否建立了书面的设备清洗规程检查内容－厂房与设施、设备是否建立了残留量认可标准是否对设备内容物和清洁状态进行了标识关键中间体、成品所使用仪器设备的校验，标准、证书、在有效期内检查内容－厂房与设施、设备1.生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等应满足样品批

量生产的要求要点：现场查看是否具有新增品种相适应的生产条件仓储条件应适应新增产品的要求，如新增产品需要阴凉处保存，需要查看阴凉库无菌原料药是否能保证无菌性，不溶性微粒是否符合标准检查内容－厂房与设施、设

备2.生产批量应与实际生产条件和能力匹配要点：动态生产的批量应与现场生产设备相适应现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致，不得使用未经申报的设备生产样品若车间有两条以上不同生产能力的生产线，需在现场检查申请表中说明使用哪一条生产线批量的大小与现场设施、设

备相适应即可，无法统一规定最低批量检查内容－厂房与设施、设备3.非专有生产线的，应充分评估新增产品与原有产品安全生产方面的风险，并能有效防止交叉污染要点：对新增品种所使用的设备进行清洁验证，清洁方法验证。风险评估人员差错、生产管理疏忽、厂房的清洁消毒、物料管理、过滤器是否混

用等多环节评估分析。检查内容－厂房与设施、设备4.为适应新产品的生产要求，原有厂房、设施等做了变更的、应按照要求经过必要的确认（IQ/OQ/PQ/)注：有关设备的性能确认（PQ）如何做的问题，结合生产工艺1.是否制定原辅料和包装材料的

购入、储存、发放、使用等管理制定并严格执行要点:现场检查时查看上述规章制度，并对其实际执行情况进行检查物料应建立台账和货位卡，物料存放位置和数量等应与货位卡标明的一致应按照各种物料的储存要求存放，并防止

交叉污染检查内容－原辅料和包装材料检查内容－原辅料和包装材料2、对起始物料、辅料、直接接触药品的包装材料进行供应商进行审计，并建立供应商档案要点:是否经质量管理部门批准是否建立了关键物料供应商评价制度，必须证明供应商能够稳定提供符合质量标准的物料若

供应商不是生产厂，是否有原始生产厂家的资料供货厂/供应商变更是否执行变更管理规程检查内容－原辅料和包装材料3.批量生产过程中使用的物料必须有合法来源，与注册申报资料中载明的是否一致要点：物料的发票、购货合同、药品注册证、进口药品注册证

、检验报告等材料仓库库存、车间使用的物料是否与申报资料中一致建议注册期间不变更原辅料来源，若需要变更可以在取得文号后按照补充申请申报检查内容－原辅料和包装材料4.应制定原辅料、包装材料的内控标准、取样规程要点：对使用的原辅料、包装材料进

行检验，应有检验规程、sop、原始记录和检验报告书等文件对样品的抽样、检验等过程进行检验，如抽查某物料的进货量、件数、取样时间、取样量、取样容器；取样后被取样的物料包装的密封、标记情况，样品的登记、储存和分发的情况库房设置取样间，洁净级别，是否有监测和验证数据检查内容－样品批

量生产过程1.应制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容一致要点：工艺规程应包括以下内容：➢品名以及代号➢成品有效期（附稳定性考察总结，证明有效期制定有据可查）➢产品剂型

、规格和批量、检查内容－样品批量生产过程⚫工艺规程内容：➢所用原辅料清单（阐明每一原料的名称、代号和用量，对加工过程中可能消失的物料应作说明)➢最终物料平衡限度，必要时应说明中间产品的物料平衡限度。➢主要设备一览表及说明➢关键设备的准备（设备清洗、组装、校验、灭菌等）方法和

相应的方法编号检查内容－样品批量生产过程⚫工艺规程内容：➢详细的工艺步骤（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）➢中间控制方法及其合格限度➢半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件➢必要的安全、避光等

特别注意事项检查内容－样品批量生产过程2.应进行工艺验证，验证数据应支持批量生产的关键工艺参数要点：➢工艺验证的基础是厂房设施设备及辅助系统已经完成，且符合设定要求➢工艺验证中应对关键工艺参数（物料配料比、物料浓度、反应温度、PH、压力、反应时间等）进行监测并以正式记

录形式收集在验证文件中检查内容－样品批量生产过程➢检查三批产品验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见。➢检查三批验证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差➢无菌产品验证应包括试验

产品灭菌的所有文件，包括该批产品生产用水的检验结果➢无菌制剂用的非无菌原料药的附加验证要求（产品微生物、内毒素、环境、生产用水、其它物料的微生物负荷，设备的清洁，人员要求。检查内容－样品批量生产过程3.应针对新增品种进行清洁验证要点：➢有无清洁验证规程，规程中

是否规定清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间➢同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录➢清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法应进行方法验证

检查内容－样品批量生产过程➢企业应当根据产品的性质和生产设备实际情况，建立科学的、合理的检验方法，并制定限度标准。➢设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试，目测能检测到的，用取样或分析方法检测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格

标准应包括“目测合格”检查内容－样品批量生产过程➢新生产线的清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行要点：选择的清洁参照物及理由取样点位置清洁达到的标准取样的方法是否只取最终淋洗水样进行检验，证明达到清洁标准

检查内容－样品批量生产过程4.生产现场操作人员应按照工艺规程、岗位SOP的要求进行操作要点：➢现场查看操作人员是否按照文件规定进行各项操作，操作的熟练程度➢对生产过程中出现的问题能不能及时处理➢操作过程中是否有违反GMP

相关规定的情况➢现场查看、询问操作人员、设施、设备的型号等是否与申报资料中一致检查内容－样品批量生产过程➢若车间有多条生产线或某个工序有多个不同规格的生产设备，需明确使用那些型号的设备➢物料及生产废弃物是否按规程操作及处理➢称量、测量装置精密度是否符合预

期用途➢所有关键操作是否有第2人复核，或有相应的标准对照➢是否在规定生产步骤中将实际收率与预期收率进行对照➢如何标示主要生产设备工艺状态➢是否符合操作规程中规定的所有生产时限、超限、偏差分析检查内容－样品批量生产过程➢用于下工序的中间体如何制定贮存条件➢中间取样是否会对样品或

产品造成污染检查内容－样品批量生产过程5.批生产记录应真实、完整、及时。要点➢产品名称、规格、生产批号➢生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的操作人、复核人的签名➢每一原辅料的批号、检验控制号以及实际称量的数量➢所有相

关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号检查内容－样品批量生产过程要点➢中间控制和所得结果的记录以及操作人员、复核人的签名➢不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算➢特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经

签字批准检查内容－样品批量生产过程6.关键生产设备使用记录时间（设备日志）与批量生产时间是否一致7.已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否一致8.样品生产使用的物料量、库存量与总量是否吻合检查内容－质量控制实验室一般管理➢是否有合适的化验室

设施➢实验室维护是否良好➢足够的空间摆放设备和操作➢所有取样规程和检验规程是否经过QU部门审核和批准➢是否有批准的所有实验室检验操作规程➢颁布补充文件时，是否有程序确保文件及时更新➢相关人员是否经过下列培训：GMP、

SOP、分析技术、微生物学知识等。检查内容－质量控制实验室➢是否有批准的所有实验室设备的预防性维修保养计划➢每台设备是否有有效期的校准标志、检查校准记录➢检查是否有取样记录本➢是否建立了试剂、标准溶液书面配制规程➢

成品是否建立了杂质标准➢稳定性考察、留样制度检查内容－质量控制实验室1.是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器、设备、标准物质等要点：➢核对各种仪器、设备名称、型号等是否与申报资料一致➢从申报资料中抽取有代表性的图谱进行溯源检查➢现场进行某项检验操作，考察试验人员的熟悉程度

，是否真正参与了前期工作➢标准品、对照品等的来源、使用及库存情况，是否与申报资料一致。检查内容－质量控制实验室2.检验仪器、设备是否经过校验，仪器是否有使用记录要点：➢查看仪器校验记录、证书等证明性文件➢查看仪器使用记录检查内容－质量控制实验室3.是否有委托检验，如有委托是否符合相关

规定要点：➢不能做到全检的应有委托检验合同（协议），同时必须在省局备案。如动物检验或贵重、使用频次少的设备。检查内容－质量控制实验室4.质量控制部门是否具有与样品检验相关的文件要点：➢与申报资料一致的质量标准➢取样规程和记录➢

申报品种的检验操作规程和记录➢申报品种的检验方法验证记录，包括微生物限度检查方法验证资料检查内容－质量控制实验室5.是否按规定留样并进行稳定性考察要点：➢稳定性考察留样应足够，建议长期保存➢稳定性试验方案应与申报

资料一致：包括影响因素、加速试验、长期稳定性试验条件、考察指标、样品包装材料等➢及时对稳定性考察作记录生产现场检查结果判定原则1.不容许出现已核定的/申报的生产工艺不明确的情况，工艺验证批与现场动态检查批不能摸索工艺。2.企业申报并经核定的工艺，必须能够用自己的人员、厂房设施、设备、检验仪器

、批量按药品GMP要求生产出来，证明给检查组确认。3.为批量生产进行的所有活动都必须真实且有证据（包括过程证据）证明真实4.在真实的前提下现场的生产过程与结果都支持或符合核定的工艺与标准生产现场检查“通过”的关键点同时满足以下要求的，现场检查结论为“通过”➢申请生产单位能证明申

报资料、接受检查资料的真实性➢新药生产申请人能按照核定的工艺批量生产，厂房、设备生产条件和能力符合批量生产的要求➢批量生产、质量控制与审评中心核准的处方、工艺、质量标准一致➢设备、工艺和检验方法验证数据能科学支持核定的工艺参数和质量标准；并按GMP要求组织生产。生产

现场检查“不通过”的关键点存在以下情况之一的，结论应判定为“不通过”➢生产申请人不能证明申报资料、接受检查资料的真实性；➢不具备批量生产条件和能力或申报生产时连续三批试制产品的批量与其设备生产能力不相符➢批量生产与质量控制与申报资料（或CDE核准）的处方、工艺、

质量标准不一致的➢不能按GMP要求组织生产的。➢其他不可行的生产工艺生产现场检查“不通过”的范例例：➢擅自变更原料药以及关键辅料供应商➢擅自变更基准处方量、甚至加入新的物料➢生产工艺与核准的工艺不一致➢关键参数有变更➢生产批量偏

小，与生产设备不匹配，非生产线生产生产现场检查“不通过”的范例➢批量生产工艺验证方案设计不合理(科研层面，尚没有大生产的意识）➢共线生产清洁验证、风险评估内容不全面➢稳定性考察不符合规定➢存在严重不符合GMP情况生产现场检查过程中存在的问题1.申报单位对

注册检查工作重视程度不够问题：➢申报单位认为注册工作只跟负责注册的人员有关，生产人员只是配合检查，没有意识到检查重点是对产品整个生产过程进行全面检查，生产过程是否符合GMP相关规定。能否生产出合格产品。➢检查过程中只有负责

注册的人员在，没有生产负责人的参与。生产现场检查过程中存在的问题不知道如何准备，不了解检查要求➢检查要点不了解，不知道检查的重点内容➢对检查工作不熟悉，不知道如何准备，材料准备不全，造成被动➢材料已经报到省局，准备安排现场检查了，发现原辅料准备不够生产现场检查过程中存在的问题

样品批量生产前未对有关人员进行与申请注册产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，或者培训效果不好➢强调的是与申报产品有关的培训➢培训效果不好主要表现在操作人员对工艺规程中有关的要求掌握不熟悉，不按要求操作的现象➢生产操作人

员对工艺规程，岗位SOP等不熟悉，操作中不能按照岗位要求进行操作。生产现场检查过程中存在的问题批量生产过程与实际生产设施不适应➢现场用于生产的生产设备、型号与申报资料中不一致，或者现场有多套生产设备，现场未使用申报的

设备。➢缺少某些生产必须的设备➢生产批量过少，无法采用申报设备进行生产生产现场检查过程中存在的问题未制定产品生产工艺规程或工艺规程内容不符合规定➢未制定工艺规程或工艺规程过于简单，对生产毫无指导意义➢符合申报或核定的生产工艺，并具有可

操作性➢申报资料生产工艺过于简单，不能反映真实的生产过程和控制参数➢生产工艺参数限定于一点，实际生产很难达到要求生产现场检查过程中存在的问题检验设备、设施不齐全➢现场检验仪器与申报资料不一致，如品牌、型号等。➢缺少检验必须的配件、标准品、对照品等。生产现场

检查过程中存在的问题原辅料、包装材料来源与申报资料不一致➢注册期间不建议变更原辅料来源➢原辅料生产单位已停产，无法购买到；或者原辅料、内包材等进口注册证已到期未在国内重新注册等。➢某个辅料有两个以上企业提

供，现场使用的与注册申报资料不一致➢稳定性考察和现场生产样品采用其他产品的包装材料生产现场检查过程中存在的问题工艺验证、清洁验证等验证资料➢工艺验证三批产品投料量、产量较少，得出的数据无代表性➢工艺验证材料内容不全➢仅对生产过程中使用的部分生产设备进行了清洁验证，未对部分重点设备

进行验证生产现场检查过程中存在的问题稳定性考察设施、设备、记录或原始资料不全➢无加速稳定性试验或长期稳定性试验的设施设备，或者无法调控温湿度➢样品数量不吻合➢样品未按规定条件贮存➢样品数量不足，没有按药典要求做生产现场检查过程中存在的问题原始记录与申报资料不一致➢申报资料的数据

在原始记录中无体现➢出现一图多用现象➢原始记录信息不全面➢注：原始记录的详细介绍件“药品注册研制现场核查要点及问题解析”。谢谢！