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医疗药品生产的风险管理本节内容◼质量风险管理产生的背景◼风险与质量风险管理概念◼质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用2医疗药品生产的风险管理为什么要风险管理?•药品制造过程中风险无处不在•帮助管理者进

行战略决策>决策的正确性>方法的正确性•帮助管理者工作的计划性>在充分认识风险的基础上进行有效的计划>实现合理的资源分配•保证实施3医疗药品生产的风险管理药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产

和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止4医疗药品生产的风险管理GMP理念发展进程通过过程风险分析这一工具来“设计质量”,避免质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制建立质量体系主动设计5医疗药品生产的风险管理Q8、Q9与Q10的相互关系Base:J.Ramsboth

am,SolvayPharm.NL/EFPIA来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原则continualimprovementQ10制药质量体系Q8药物研发6医疗药品生产的风险管理什么是风险？“风险”

是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）7医疗药品生产的风险管理基于“风险”的方法严重性概率评价风险的参数8医疗药品生产的风险管理风险VS收益低风险高风险低收益高收益没劲!!没那么便宜!!没头脑!!

常识!!9医疗药品生产的风险管理几个术语：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对

危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。10医疗药品生产的风险管理第五节质量风险管理第十六条质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。第十

七条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。第十八条质量风险管理过程中，努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。GMP关于风险管理的要求（专家意见稿）11医疗药品生产的风险管理风险管理◼有什么风险?◼从哪

儿来?◼对什么有影响?◼严重程度怎样?◼我们如何应对?严重程度严重轻微几率低几率高发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。12医疗药品生产的风险管理风险管理的特点◼很重要◼很困难◼

不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!13医疗药品生产的风险管理风险管理的原则◼风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。◼质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的

程度相匹配。14医疗药品生产的风险管理风险管理的应用程序风险回顾风险评估风险评价不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受开始风险管理程序风险管理的结果风险评估的工具ICHQ915医疗药品生产

的风险管理是否对风险进行评估是否有明确决策规则例如：法规是“没有风险管理不需要风险管理(没有灵活性)后续程序(例如标准操作程序)决策结果,后续和行动风险管理的时机BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.什么可能不对?2.其发生错误的可能性

是什么？3后果是什么？不或者r需要证明是否回答风险评估的问题是“非正式RM“启动风险评估(风险的识别、分析与评价）)运行风险控制(选择恰当措施）团队达成一致(小项目）)选择一个质量风险管理工具)不是“正式RM

”“实施质量风险管理过程记录步骤16医疗药品生产的风险管理风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/

或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制

订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾17医疗药品生产的风险管理质量风险管理过程风险评估:风险评价生命周期图概率可检测性严重性过去今天未来数据参照时间影响你是否发现？=风险优先数xx•多次

试验“出现”的频率•信心程度18医疗药品生产的风险管理质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频

次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级

:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值19医疗药品生产的风险管理质量风险评估低风险：1－5中等风险：5－9高风险：10－2520医疗药品生产的风险管理质量系统ICHQ9质量风险管理沟通故障模式影响与危害性分析TOOLSFMEAFMECAFTA危害

分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析物料生产BillPaulson,ICHQ9ProvidesImplementationFrameworkforQualityRiskManagementGoldSheet

,39,May2005©J.Arce,F.Hoffmann-LaRoche21医疗药品生产的风险管理管理质量风险起作用的项目◼系统风险（设施与人）◼例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素◼体系风险（组织）◼质量体系、控制、测量、法规符合性◼过程风险◼工

艺操作与质量参数◼产品风险（安全性与有效性）◼例如：质量属性22医疗药品生产的风险管理主要的风险管理工具◼基本的风险管理的简明方法◼流程图◼检查表◼过程图◼因果分析图◼失效模式与影响分析（FMEA）◼失败模式，影响和关键点分析（FMECA）◼过失树枝分析（FTA）◼危害源分析和关键控制点（HACC

P）◼危害源可操作性分析（HAZOP）◼初步危害源分析（PHA）◼风险评级和过滤◼支持性统计学分析工具23医疗药品生产的风险管理质量风险管理工具的选择使用的工具普通详细系统风险（设施与人）系统风险工艺风险产品风险（安全/有效）风险排列与过滤★★★失效模式及影响分析★★灾害分析语关键控制点★

★过程流程图★流程图★★统计工具★检查表★★24医疗药品生产的风险管理质量风险管理工具：流程图◼用图表现一个过程◼在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes25医疗药品生产的风险管理质量风险管理工具：检查表◼呈现有效信息、清晰

的格式◼可能完成一个简单的列表检查表失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺

输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？26医疗药品生产的风险管理质量风险管理工具：过程图配料g未料沸螣床干燥器包衣压片包装磁分离造粒过筛过筛Air空气ScaleF.Erni,NovartisPharmaEXAMPLE27医疗药品生产的

风险管理◼片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间

温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它

料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）28医疗药品生产的风险管理◼潜在的应用领域◼提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤◼简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险◼使用一些其它工具

之前不可缺少质量风险管理工具：29医疗药品生产的风险管理RNP:风险优先数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）工艺步骤潜在失效模式潜在失效影响严重性潜在原因发生概率现有控制可控制性优先数职责与目标日期采取措施后严

重性发生概率可检测性风险优先性应用领域：•风险优先划分•风险控制活动效果监控•设备与设施•分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数30医疗药品生产的风险管理无菌制剂微生物污染风险评估◼第一步：风险评估◼影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料…..

◼风险分析:各因素的风险程度如何◼风险评价:确定主要的风险◼第二步:风险控制◼第三不:定期回顾31医疗药品生产的风险管理FMEA矩阵法风险因素发生几率严重程度可预知性各种原辅料微生物状况3513X5X1＝15中等风险中间产品存放时间1511X5X1

＝5低风险低风险：(1~8),中等风险(8~36)，高风险(36~125).32医疗药品生产的风险管理打开困难生产配方工艺盖瓶包装稳定性太紧供应缺陷固化老化或和或或不匹配变更闭合力矩并定期校验TakayoshiMatsumura,EisaiCo质量风险

管理工具：故障树分析34医疗药品生产的风险管理◼潜在的应用领域◼建立达到故障根本原因的途径◼调查投诉或偏差处理以便全面理解根本原因◼确保所预期的改善将会系统解决，并且不会导致其它问题发生◼评价多因素如何影响的设定问题质量风险管理工具：灾害分析

与关键控制点（HACCP)35医疗药品生产的风险管理质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)意见监测关键控制点系统如果关键控制点失控，可能的纠正措施保存记录固定调整参数用设备（自动调整）《含量均一

性造出范围批记录功能有片重、薄厚与硬度用设备（自动调整自动剔除批记录+/-10%中间控制重量压力拒绝自动剔除控制图分析批记录必须稳定性放行限度稳定性研究临界限度稳定性研究在生产中优化中间控制外观调整机器参数批记录36医

疗药品生产的风险管理◼潜在的应用领域◼对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理◼工艺被充分理解来支持关键控制（关键参数/变量）识别◼在制造过程中关键点的设置质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)37医疗

药品生产的风险管理风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June200638医疗药品生产的风险管理生产中的质量风险管理应用◼验证◼使用

最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）◼确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）◼对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。◼生产过程中取样与检验◼评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情

况下减少测试）。◼结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。39医疗药品生产的风险管理质量管理中的质量风险管理应用◼稳定性研究◼结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。◼超标结果◼在

超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。◼再试验期/失效期◼对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。40医疗药品生产的风险管理案例：风险管理程序（1）一.目的本程序的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；依据提供的管理方法和工具，可以

制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策—利用有限的资源，最大化的减小风险。二.范围本程序适用于XXXX工厂各部门及其供应链.三.定义（略）四.职责（略）五.工作程序1.风险分析1.1风险识别1.1.1风险评估的时机：风险

存在于各个部门中，在以下几种情况发生时，有可能引入新的风险识别。•在对新产品、设施、设备的引入过程中；•内外部环境变化时；•变更控制、偏差处理、客户投诉、纠正和预防措施制定（CAPA）时；•法律法规政策方针的更新与变化等情况下。41医疗药品生产的风险管理案

例：风险管理程序（2）◼1.1.2风险评估的方法：◼依据风险知识库；◼理论的分析；◼风险分析工具的使用（FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA等）等方法来识别风险。◼1.1.3风险评估的组织步骤：◼各部门定期（不少于一年两次）系统性的，对本部门内存在风险的项目或问题进行汇总。◼具

体操作时，管理团队从对质量与法规，环境、成本、供应、声誉、HSE等6个方面产生的影响来考虑目标项目是否存在着风险。◼将汇总的结果记录于《风险识别、评价与控制记录》表格中。◼1.2风险评估风险由两方面因

素构成，风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化：•危害发生的可能性即多久危害会发生一次；•危害产生的后果即危害的严重程度。42医疗药品生产的风险管理案例：风险管理程序（3）◼1.2.1发生的可能性◼1.2.

2结果的危害程度◼1.2.3风险指示值2.风险控制2.1制定降低风险的计划（略）2.2风险控制方案执行与跟踪（略）2.3风险评估回顾（略）3.持续回顾风险管理是持续管理的过程，必须周期性的回顾与监督,以

确保风险管理过程的持续有效性和适用性。回顾是对与风险相关的知识与经验的分享；监督是对项目风险管理完成情况及项目完成后的风险的进一步控制。43医疗药品生产的风险管理实施风险评估就像。。。最薄弱的环节不再是问题。。。44医疗药品生产的风险管理机遇和优势◼鼓励透明决策◼使决策更科学

◼帮助交流◼多方面团队合作◼赢得各方的信任◼采用预防措施◼主动控制风险◼共享知识◼行为改变◼更好理解风险决策◼接受风险45医疗药品生产的风险管理谢谢46医疗药品生产的风险管理