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1药物是治疗各种疾病的重要武器，但是药物具有二重性，也可成为主要的致病因子。近年来，随着新药不断涌现，药品不良反应与药源性疾病的发生率逐年上升。已成为政府、药品生产经营企业、医疗机构、社会公众十分关注的问题。2药源性疾病概

述药源性疾病的影响因素药源性疾病的分类药源性疾病的诊断和防治原则常见的药源性疾病3（一）相关概念药品不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）是指：合格药品在正常用法用量下出现的与

用药目的无关的有害反应。4这一定义将ADR限定为质量合格药品，排除了：错误用药引起的反应，超剂量用药引起的反应，滥用药物导致的意外事故。5药源性疾病（DrugInducedDiseases，DID）是指：在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中

，因用药引起人体功能异常或组织损伤而出现各种临床症状与体征的疾病。与ADR不同的是，引起药源性疾病并不限于正常用法和用量，还包括过量和误用药物所造成的损害。6特性ADRDID反应程度可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条件正常剂量/用法正常/超量/误服/错服反应关系是D

ID的起因是ADR的结果7（二）重大药害事件100年来，国际上先后发生10多起大规模药害事件8年代地区药物用途毒性表现受害人数/发生率1930-1960各国醋酸铊头癣铊中毒万余人死亡1937美国磺胺酏剂（二甘醇）抗菌

消炎二甘醇致肾衰竭358人中毒，107人死亡1939-1950美国黄体酮保胎女婴外生殖器男性化600多人1954-1956法国二碘二乙基锡疮、疖粉刺神经毒性、脑炎、失明中毒270人，死亡110人1953-欧、美、加非那西丁

止痛退热肾损害肾病2000余，死亡500人1956--1961欧、南美、日本反应停妊娠反应海豹肢畸形1万人，死亡5000国外100年来重大药害事件952人死亡横纹肌溶解降胆固醇拜斯亭全球1997-200116851人心血管损害减

肥盐酸酚氟拉明各国-20048人阴道腺癌（女）保胎己烯雌酚美国1966-19697665人死亡近1/2脊髓变性、失明(SMON)肠炎氯碘喹啉日本1955-1971死亡3500人严重心律失常、心衰抗菌替马沙星美、瑞典

1991-19922257余人角膜、心包、腹膜损害抗心律失常心得宁美国1968--1979受害人数/发生率毒性表现用途药物地区年代国外100年来重大药害事件10http://www.jsadr.org.cn1966~1969年Vincent纪念医院7例阴道癌患者，15

~22岁女青年类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常这些分布的差异（属于描述性流行病学范畴）提示了线索：该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关。11http://www.jsadr.org.cnHerbst

进行了病例对照研究：选病例组：8例，均经病理确诊；选对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。统计学处理：结果母亲怀孕期用雌激

素（已烯雌酚）、母亲怀孕时阴道出血、以往流产史均有统计学意义。12http://www.jsadr.org.cn方向的探讨13http://www.jsadr.org.cnHerbst病例对照研究的结论：母亲妊娠早

期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。OR=28.0根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。1419世纪中叶“氯仿事件”：当时

氯仿被广泛应用于全身麻醉，虽偶有死亡病例发生，但认为该药在很多方面优于乙醚。后来经过对死亡病例的分析，对氯仿作了全面的评价，1877年英国医学协会正式提出报告认为：氯仿是一种危险药物，大剂量可以抑制呼吸，小剂量也会产生心脏毒性。从而开拓了药物不良反应调查研究这一药理学领域

。从氯仿的广泛使用到对它作出全面结论，相隔30年，代价沉重。151617酮康唑致严重肝损害34人，死亡6人。左旋咪唑等咪唑类驱虫药引起脑炎综合征632例。乙双吗啉治疗银屑病诱发白血病、肝癌、恶性淋巴瘤等300

人，半数死亡。亮菌甲素注射液因用二甘醇代替丙二醇造成多人急性肾衰竭。18药物性耳聋千手观音21位演员中18人因药致聋90年代统计，我国聋哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖苷类占80%。19苯甲醇作青霉素溶媒

肌内注射导致儿童臀肌挛缩症，表现为步态异常、下蹲受限，不能翘“二郎腿”，呈“蛙形腿”，其中陕西一家仅有240名学生的小学就有患者28人。202004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字

腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元21壮骨关节丸致肝损害110例。龙胆泻肝丸引起肾损害，及其含马兜铃酸中药的肾毒性，目前药材关木通、马兜铃、青木香、寻骨风、

广防己、朱砂莲已检出马兜铃酸，其中关木通被取消药用标准。22龙胆泻肝丸关木通马兜铃酸致癌马兜铃酸肾病（不可逆肾损害）肾衰肾功不全换肾透析死亡23781776163020406080100120140160180例数75-7980-8485-8990-9495-99年份24（一）

药物方面药物固有毒性未被认识，在应用中逐渐发现辅料、附加剂问题药物副产物、代谢物、仓贮条件不符合规定或久储后的分解产物所致药物变质、污染、混淆25（1）、药物成分、化学结构、理化性质、剂型的影响手性药物，一些消旋体的左旋、右旋对映体有不同的药理学特性、不

同的药代过程、不同的药物效应，在ADR上有重要意义。26药物清除率改变R-华法林S-华法林胺碘酮↓↓西咪替丁↓甲氧苄啶↑↓依诺沙星↓甲硝唑↓保泰松↓利福平↑↑磺吡酮↑↓27多数缓释剂型的剂量往往高于普通剂型的

一次用量，由于个体差异，有病人也可能产生较高的血药浓度，甚至产生不良反应。28治疗指数低的药物易发生。例如抗心律失常药普鲁卡因酰胺：有效血药浓度范围4～10μg/ml>12μg/ml毒性明显增加>16μg/ml有严重中毒致死可能29胶囊中色素常可引起固

定型药疹。防腐剂对羟基苯甲酸酯可引起荨麻症。1937年美国用二甘醇生产的磺胺酏剂，因溶剂甘二醇有毒造成百余名儿童死亡。2006年我国齐二药用二甘醇生产亮菌甲素致急性肾衰。9人死亡。3020世纪60年代，丹麦曾发生服用非那西汀，

出现发绀致死的药源性疾病。试验证实非那西汀中副产物，对氯乙酰苯胺，有引起发绀的作用。阿司匹林中的副产物，乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐，能引起哮喘、慢性荨麻疹等药源性疾病,据报道其发生率约为4%。31阿司咪唑代

谢物去甲阿司咪唑引起致死性心律失常。青霉素生产、发酵过程中产生微量青霉烯酸、青霉噻唑酸引起过敏反应。32合成或提取中带入的杂质；生物制剂中的微量蛋白；血液制品引起的艾兹病、乙型肝炎、丙型肝炎；输液中颗粒物引起的不良反应。刺五加事件33（二）机体

方面种族、特异性体质、性别、年龄、体重及个体差异同一个体在不同情况、不同时间用药妊娠、哺乳和病理状态等34药物引起免疫反应35指少数病人由于先天遗传性的药物代谢异常或反应变异，用药之后发生异常反应。不同种族、民族的人有不同的遗传特点，有色人种与白色人种之间对药物毒性敏感

程度明显不一致。酮康唑肝损害欧洲2‰，亚洲3%。遗传控制的药物不良反应可以是量性异常，也可以是质性异常，发生与正常药理作用无关的反应。许多患者的遗传异常是在发生了不良反应后才暴露出来。36乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因胺和肼屈嗪等许多

药物的主要代谢途径。乙酰化有快（强）代谢和慢（弱）代谢两种表型，主要受遗传基因控制。黄种人快代谢型较多，白种人慢代谢型较多。慢代谢型者如果长期服用异烟肼，约23％的人会发生多发性外周神经炎等A型不良反应，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合征。异烟肼的肝损害也与乙酰化快慢有关，80％以上的肝

损害发生于快代谢型者。37葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷者，服用某些磺胺类药物、阿司匹林、非那西丁、伯氨喹易出现溶血。维生素环氧化物还原酶变异者对华法林的抗凝血作用出现耐受现象。红细胞生化异常，对氧化剂药物（如止痛片）特别敏感，易引

起高铁血红蛋白血症。38服用相同剂量的安替比林或保泰松，单卵双胎的兄弟（或姐妹）血药浓度下降的速度几乎完全一致，而双卵双胎的兄弟（或姐妹）间却有相当大的差异，说明遗传基因相同的人对药物处置的能力相同，遗传基因不同的人，即使是双胎，对药物处置的能力也不相同。39

口服奥美拉唑后，正常代谢和慢代谢患者的血浆药物浓度差异40药物的吸收：多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶性药物在小肠吸收不完全、个体差异较大，如果用药不当可能引起A型不良反应。例如抗高血压药物胍乙啶的剂量范围为10－50mg/d，

而吸收率为3％～27％不等。影响药物吸收的因素：药物的制剂、胃肠内容物及PH值、胃肠运动、药物相互作用及首关消除等。41药物的分布：药物在体循环的分布量与分布范围受局部组织的血流量和药物穿透力的直接影响。利多卡因主要经肝脏代谢、受肝脏血

流量的影响。当心衰、大量出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利多卡因的消除率降低，血浆半衰期延长，可能引起A型不良反应。42血浆蛋白结合率：多数药物吸收入血后与血浆蛋白结合，蛋白结合率的多少对药物效应和不良反应有重要的影响。

当机体缺乏血浆白蛋白或药物与血浆白蛋白结合率减少时，游离药物的浓度提高，药效增强，容易产生A型不良反应。43药物与组织结合：药物与机体各器官、组织、细胞的亲和力是不均匀的，可能引起药物的不良反应。氯喹与黑色素的亲和力很强，在黑色素的眼组织中大量分布，导致视

网膜变性。四环素和新形成的骨螯合，生成四环素－钙正磷酸盐络合物，可引起新生儿骨生长抑制及幼儿牙齿变色和畸形。44药物的生物转化：药物主要在肝脏进行代谢。第一阶段是氧化、还原和水解反应。第二阶段是结合反应，主要进行葡萄糖醛酸化、乙酰化和甲基化

等。氧化反应是最为重要的代谢途径,主要在肝细胞内质网经肝细胞微粒体氧化酶催化。氧化反应的速率主要取决于遗传基因，因此个体差异很大。例如每天口服苯妥英钠300mg，血药浓度可达4～40μg/mL范围内。当血药浓度超过20μg/mL时，会产生运动失调、眼

球震颤等A型不良反应。45巴比妥类、苯妥英钠、保泰松、多西环素等酶诱导剂，能加快某些药物的代谢，使其疗效下降。一旦停用酶诱导剂，又可使其血药浓度增高，产生A型不良反应。例如长期服用苯巴比妥者，需用三倍常用量的双香豆素，才能维持抗凝效果。停

用苯巴比妥时，双香豆素就应该减量，否则可引起自发性出血，严重时可致死。氯丙嗪能够抑制普萘洛尔的生物转化，增强了对心血管系统的抑制作用，引起严重低血压；磺胺能抑制苯妥因钠的生物转化，使苯妥英钠的血药浓度升高，导

致中毒。46肝疾患使药物代谢能力降低，引起血浆药物浓度升高，也可引起对某些药物敏感性增高，导致不良反应。肝硬化时利多卡因的代谢受损，引起严重的中枢神经系统毒性。肝硬化患者地西泮的平均半衰期为105小时，而正常人46小时。47肾排泄：许多药物主要经肾脏排泄。婴儿、老年人、低血

容量休克和肾功能不全者，肾小球滤过率降低，药物的血浆半衰期延长，血药浓度升高，引起A型不良反应。同时也可引起对药物敏感性增加。肾功能严重不足的患者，庆大霉素半衰期可长达24小时，正常人约2.3小时。地高辛、氨基苷类抗生素和多粘菌素E等药物毒性较大，治疗指数低，须特别注意。48药物受体异常

由于某些靶器官代谢改变，药物受体出现异常，引起受体敏感性改变，导致不良反应，如呼吸抑制或垂体功能减退时，催眠药可引起过度中枢抑制。受体的数目和敏感性有个体差异，而且也受药物的影响。例如乙诺酮本身无抗凝作用，但与华法林合用时，可增强华法林对

肝受体部位的亲和力，使华法林的抗凝作用明显增强而引起A型不良反应。49年龄一般儿童和老人因靶器官敏感性增强极易发生不良反应。老年人肝肾功能降低，使药物代谢清除能力降低，药物的血浆半衰期长，且老年人的血浆蛋白低，结合药物的能力低，血浆中

有活性的游离药物增加，加上老年人用药品种多，时间长，所以老年人易发生不良反应。幼儿药物代谢酶活性不足，代谢和排泄药物能力均慢，与血浆蛋白结合能力差，对药物的敏感性高，也易发生不良反应。50老年人和年轻人口服普萘洛尔的血浆浓度-时间曲线51（三）药物使用方面盲目改变给药途

径、剂量、疗程、适应症用药时间间隔、药物浓度、滴速不当忽略禁忌症、配伍用药问题联合用药52患者女呼吸道感染，1.8克林可霉素加入250毫升生理盐水中静滴，30分钟滴完，心跳停止过浓、滴速过快说明书要求每0.6克溶于

不少于100毫升的溶液中，滴注时间不少于1小时53临床试验时是严格使用一种被试验药品，而上市后可能同时使用其它药物，某些药物通过影响另一些药物吸收、分布、代谢、排泄，与血浆蛋白结合率等机制，使药效变化产生毒性。54并用药品数不良相互作用发生

率（%）2~54.26~107.411~1524.216~2040.0>2145.05556利尿药（双克、速尿）与洋地黄合用，可使体内失钾，而增加洋地黄的毒性。速尿或利尿酸与氨基糖苷类合用，易发生耳聋。

奎尼丁与洋地黄合用，洋地黄宜减量，否则血浆中洋地黄浓度增加，毒性增加。57美国FDA与罗氏制药公司发出通告：当头孢曲松钠与钙或含钙的溶液共用时，对所有年龄的病人都有潜在的危险。即使通过不同的静脉通路也不可以。罗氏芬和静脉含钙溶液也不能在48小时内先后用于任何病人58国外药品管

理部门发现，辛伐他汀与胺碘酮联合使用，或大剂量使用可增加横纹肌溶解发生风险FDA批准对辛伐他汀的说明书进行修订，警告华裔患者不要联合使用80mg的辛伐他汀与调脂剂量的烟酸产品，并提出联合使用40mg或更小剂量的辛伐他汀与烟酸产品也应慎重59辛伐他汀的剂量限制包括：

辛伐他汀不能与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮联合使用；与吉非贝齐、环孢素、达那唑联合用药，辛伐他汀的剂量不应超过10mg；与胺碘酮、维拉帕米联合用药，辛伐他汀剂量不应超过20mg；与地尔硫联合使用，辛伐他汀的剂量不应超过40mg602009年1

月1日至2010年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关辛伐他汀的不良反应（事件）病例报告1447例，不良反应表现共计1868例次。1447份报告中，肌痛报告101例次，其次是横纹肌溶解24例

次、关节痛22例次辛伐他汀合用胺碘酮出现不良反应病例共5例，其中2例为肌酸激酶升高或横纹肌溶解，3例表现为肝功能异常61SFDA建议：医师应详细了解辛伐他汀的禁忌证、不良反应、注意事项、相互作用等安全性信息，在处方辛伐

他汀前应详细询问患者的既往病史和联合用药情况，认真与患者交流辛伐他汀的治疗效益和风险对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力时及时就

诊对正在接受胺碘酮治疗的患者，在处方辛伐他汀或含辛伐他汀的药物时，辛伐他汀日剂量不能超过20mg。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物62长期低蛋白饮食或营养不良，对药物作用敏感，对ADR耐受性也差，可使肝细胞微粒体酶活性下降，药物代谢速度减慢

，易引起不良反应。体内脂肪多的人，脂溶性药物易在脂肪中储存和再释放，使半衰期延长。63食物中脂肪多脂溶性药物吸收的多，吸收快，食物中缺乏VB6，服用异烟肼后发生神经系统损伤的多，饮酒可加速某些药物的代谢转化。64葡萄柚汁抑制CYP3A4

葡萄柚汁可使特非那定的血药浓度成倍增加而引起心脑血管损坏不宜同服：环孢素、辛伐他汀、钙离子拮抗剂、胺碘酮等6566（一）病因学分类A型不良反应引起的药源性疾病B型不良反应引起的药源性疾病长期用药引起的药源性疾病后遗效应引起的药源性疾病67临床上最为常见，约占药源

性疾病的80％左右，是由于药物在吸收、分布、代谢与排泄等方面的个体差异与靶器官的敏感性增强引起的。氨基糖苷类抗菌药物引发的耳聋抗凝血药引发的出血68主要与药物的异常性、机体的遗传或免疫异常性有关，发生率约20％。青霉素注射引起

休克反应伯氨喹引起的溶血69由机体的适应性反跳现象引起应用氯丙嗪诱发迟发性运动障碍麻醉镇痛药的戒断症状突然停用可乐定加重高血压70菌群失调药物的致癌、致突变性药物的生殖毒性➢抗生育➢致畸性➢乳汁中药物的不良反应71功能性改变抗胆碱和神经节阻断药

引起无力性肠梗阻利血平引起心动过缓72器质性改变炎症型：药物性皮炎增生型：苯妥英钠引起牙龈增生萎缩型：注射皮质激素使局部皮肤萎缩，表皮变薄，乳突消失血管水肿和血管栓塞型：药物变态反应引起的血管神经性水肿、造影剂引起的血管栓塞赘生型：药物致癌变73如药源

性肾脏疾病、药源性肝脏疾病等药源性疾病除了发生在重要脏器外，还可引起血液系统、精神神经系统、内分泌系统、骨骼肌肉、皮肤、五官等损害74（一）药源性疾病的诊断目前诊断药源性疾病主要参考病史、用药史、临床表现、病理组织学检查及生

化学检查。75在动物实验或临床研究和应用中已肯定的反应。不良事件是否发生在所疑药物应用之后。停用所疑药物或应用特异性对抗药后不良反应得到改善。是否药物以外的可疑因素引起此种反应。76应用安慰剂后，此反应是否仍发生。血液或体液中能否检测到可引起毒性的药

物浓度。患者以前用同一药物或类似药物是否有相同的反应。再次应用所疑药物后，这种不良反应又发生。不良反应是否被客观证据证实。77仔细询问病人用药史、遗传特征及药物过敏史，防止遗漏致病药物。原有疾病引起并发

症的可能性。原有疾病的诊断方法可能产生的影响。手术及其它治疗方法可能产生的后果。78某些生活习惯，如吸烟饮酒等引起反应的可能性。患者精神作用的可能性。ADR由单一药物引起，还是由药物互相作用所致。上述几种因素综合作用的可能性。79药源性疾病的处理，原则上是怀疑出现的病

征是由于药物引起，临床治疗允许时，首先停止所用的一切药物。多数药源性疾病有自限性的特征，一般停药后无需特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。症状严重时须对症治疗，使用糖皮质激素，如致病药物已很明确，可选用特异性拮抗药。若是药物变态反应，应将致病药物告

知病人避免使用。80加强宣传和教育加强监管加强研究合理用药81选药要有明确的指征，不仅要针对适应症，还要排除禁忌症。要有目的联合用药，可用可不用的药物尽量不用，联合用药时要排除药物之间相互作用可能引起的

不良反应。82▪应用新药须预先熟悉其药效学、药动学与安全性，制订合理的用药方案，切忌盲目使用。▪用药前要了解病人的基础疾病史及药物过敏史、家族过敏史。▪老年人病多，用药品种也较多，更要把握用量，防止可能出现的不良反应；至于小儿

、尤其新生儿，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。83▪孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。▪由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。▪肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂

量，必要时调整给药间隔时间。84▪应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。85▪应注意药物的迟发反应，这种反应常发生于用药数月或数年后，如药物的致癌、致畸作用

。要提高识别ADR的能力，了解常用药物的常见、不常见ADR，用药过程中密切观察病情，及时发现病情变化，注意发现ADR的早期症状，以及时停药和处理，防止进一步发展。86在疾病诊断过程中，要警惕药物可能是致病因子，参与发病。应及时排除药物的危害。按说明书用药，不盲目改变给药

途径、剂量、疗程、适应症。对病人进行科普教育。87了解食物、饮料对所用药物的影响，避免药物-食物不良的相互作用。如使用头孢哌酮等第3代头孢菌素类药物应避免饮酒，否则可致双硫仑样反应；服用单胺氧化酶抑制

剂禁食奶酪，否则可致血压升高；葡萄柚汁可增加一些药物的吸收，使血药浓度升高。88省第二中医院急诊中心一晚连续接诊了两位病人。第一位喝了二两白酒后突感心慌胸闷。经医生询问，两天前因感冒，他连续用了3天头孢类药物。另一位病人更严重一些，在宴会中途突然摔倒在地，晕了过去。经医生抢救后苏醒

。医生询问得知，他也是在饮酒前吃了头孢类药物。女，7月龄。因肺炎静点头孢哌酮0.7g，随后静点氢化考的松50mg加100ml液体1h滴完，约1h患儿出现烦躁，出汗，呕吐，面色潮红，口唇苍白，躯干皮肤潮红

与苍白相间，手掌、足底潮红，呼吸困难伴酒味，精神萎靡，心率增快，考虑双硫仑样反应，立即给吸氧，地塞米松静注，0.5h后缓解。89氢化考的松为稀乙醇溶液，婴幼儿静点可出现一过性皮肤潮红等，类似饮酒的症状，多可自行缓解。但与头孢哌酮合用，会加重，甚至危及生命。双硫仑样反应又称双硫醒样反应，

实质是乙醛中毒反应。可表现为：面部发热，面色潮红，搏动性头痛，恶心呕吐，心动过速，血压下降，烦躁不安，幻觉。严重者可导致呼吸抑制，心肌梗死，急性心力衰竭，惊厥及死亡。双硫仑反应的严重程度与头孢菌素剂量及摄入乙醇量成正比，并有持续性。儿童、老年人、心脏病患者及对乙醇过敏

者反应更为严重。90乙醇在体内被乙醇脱氢酶（ADH）转化为乙醛,再由乙醛脱氢酶（ALDH）分解为乙酸，最后转变为水和二氧化碳排出。头孢菌素类药物,因其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)环的3位上有甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)侧链,抑制肝脏线粒体内的乙醛脱氢酶,使乙醇在体内氧化为乙醛后不能

再继续氧化分解,导致乙醛在体内的蓄积,引起乙醛中毒反应。91可引起戒酒硫（双硫醒）反应的药物有：甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、酮康唑、氯霉素、丙卡巴肼、呋喃妥因、灰黄霉素、妥拉苏林、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯乙双胍、格列本脲、格列吡嗪、阿的平、及母核的3位上有硫甲基四氮唑取代基的头孢菌素类---如：头孢

噻肟、头孢哌酮、头孢孟多、拉氧头孢、头孢替安、头孢替坦、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他啶、头孢唑肟、头孢米诺、头孢呋辛等。92因肝线粒体内的乙醛脱氢酶一旦被抑制，通常要3-5天才能恢复，故应用以上药物期间必须禁止饮酒和应用含乙醇的药物及饮料，儿童避免用酒精物理降温，停药后4～5天内仍需

禁酒。对于一般的戒酒硫样反应不需治疗，可自行消失。严重反应者可给予相应的抢救措施，对症治疗，行催吐,洗胃等处理。93(一)药物的变态反应是指已致敏的机体对某药或结构相似的药物发生的不正常的免疫反应。致敏原可能是药物本身，或药物在体内产生的代谢产物，也可能是制剂中

的杂质。这种反应的发生与药品剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。药物变态反应是药物不良反应的一种特殊类型，约占全部ADR的1/10-1/4，病死率约万分之一大约5%的成年人至少对一种药物过敏。94免疫机制：Ⅰ型变态反应（速发型）Ⅱ型变态反

应（细胞毒型）Ⅲ型变态反应（免疫复合物型）Ⅳ型变态反应（迟发型）非免疫机制：药物直接刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放过敏介质，药物直接激活补体系统，药物作用于靶器官95药物引起免疫反应的四种途径：➢药物为蛋白质，或者有潜在的免疫原性；➢药物或其代谢产物作为半抗原，和内源性蛋白结合后形成抗

原；➢药物或代谢产物参与，或加强变异性自身抗原和抗体的反应；➢药物或代谢产物引起自身抗体的合成，但随后发生的抗原抗体反应无需药物或代谢产物的参与或存在。96979899100变态反应类型类型临床表现引起各类变态反应药物Ⅰ型变态反应鼻炎

、荨麻疹、血管性水肿、过敏性休克、支气管哮喘青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物Ⅱ型变态反应血小板减少症、溶血性贫血保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑Ⅲ型变态反应发热、关节炎、皮疹、支气管哮喘、淋巴结肿大、荨麻疹青霉素、链霉素、磺胺类、抗甲状腺药Ⅳ型变态反应皮炎抗组胺药、外用抗生素、抗真菌

药101药物完全抗原的形成：某些药物本身为大分子物质，它们既具有免疫原性，又具有免疫反应性。但大多数药物的分子量<1000，它们仅具有免疫反应性，而不具有免疫原性，所以属于半抗原。半抗原只有与生物大分子载体如蛋白质不可逆结合，才具有免疫原性。以下途径可使药物半抗原与载体蛋

白结合，形成完全抗原，并引起药物变态反应：①药物分子中含有化学活性基团，可以直接和蛋白质结合；②药物在体内自发地重排或转化为有活性的异构体，后者可以和蛋白质结合；③药物在体内经肝、其他组织、白细胞或血浆中酶系统催化形成化学上活泼的中间产物

。102药物暴露的程度与给药途径：长期或反复应用同一类或类似药物，会增加患者被致敏的机会。局部用药也可发生过敏反应。全身用药中，注射比口服发生过敏反应更严重，通常认为口服是最安全的给药途径，但机体如已呈IgE介导的药物致敏状态，任何给药途径都可

产生过敏反应。103患者遗传素质：具有特异质的人易患特异反应性疾病，如特异性皮炎、湿疹、枯草热、哮喘或药物不良反应。他们的药物变态反应发生率要比正常人高。其他因素：许多非特异性因素可影响对抗原的反应，包括年龄、性别、健康营养状况。104疾病急性传染性单核细胞增多症或慢性淋巴细胞白

血病患者对β-内酰胺类抗生素的过敏发生率显著高于正常人。复方磺胺甲基异恶唑在一般人群的皮肤不良反应发生率约为3%，在人免疫缺陷病毒(HIV)血清反应阴性而免疫抑制患者的发生率增加到12％，在获得性免疫缺陷综合征患者的发生率增加到29%～70%。进一步发现HIV感染患者

对其他药物的变态反应率也比不感染HIV患者较高，HIV感染患者药物变态反应发生率较高的确切机制尚不清楚。105表现临床特点药物实例过敏反应荨麻疹或血管性水肿，鼻炎，青霉素，神经肌肉阻滞剂哮喘，腹痛，循环衰竭肺部间质性肺炎，胺碘酮，呋喃妥因，化疗药物哮

喘阿司匹林，非甾体抗炎药，β受体阻滞剂肝脏急性或慢性肝炎氯烷，氯丙嗪，卡马西平血液系统溶血性贫血，青霉素，α-甲基多巴，甲芬那酸血小板减少症呋塞米，噻嗪类利尿剂，金制剂粒细胞减少保泰松，氯霉素再生障碍性贫血非甾体抗炎药，磺胺肾脏间质性肾炎，肾病综合症甲氰咪胍心脏嗜酸性细胞性心肌炎

α-甲基多巴其他血清病，药物热，脉管炎，淋巴结肿大抗惊厥药，利尿剂，抗生素，普鲁卡因酰胺，青霉胺，肼苯哒嗪106全身过敏反应是IgE介导的速发过敏反应的典型表现，它通常影响多个器官包括皮肤、肺、循环与胃肠道，反应从轻微的皮肤瘙痒、红斑

、荨麻疹、鼻炎、发热到哮喘、喉水肿、循环虚脱(过敏性休克)，甚至死亡。大多数为轻微反应，少数为严重反应。引起全身过敏反应的常见原因是β-内酰胺类抗生素(青霉素类与头孢菌素类)，其他药物有链霉素、神经肌肉阻滞药、麻醉药、有机汞利尿药、激素(如胰岛素)、血浆扩张剂(如右旋

糖酐)、非甾体抗炎药等。镇痛药、造影剂、血浆扩张剂、麻醉药引起的过敏反应可能是通过非免疫机制产生的假变态反应。1071例右丘脑血肿破入室并发肺部感染的患者,头孢噻肟钠(皮试呈阴性反应)静滴,首日给药2次均无反应,次日上午给予该药3h

后,患者突发呼吸困难,颈部喘鸣音,给予吸氧,地塞米松、葡萄糖酸钙静注,1h后症状明显缓解。因未考虑是头孢噻肟钠引起的迟发急性喉头水肿,下午再次给予该药,当时无反应,2h后复现上述症状且更为严重,数分钟后患者呼吸停止,经抢救无效死亡。108是全身性过敏反应之一,其发生率

约为3%—5%。一般为高热，初次用药多在1-2周后发病。若致敏药物不停用，则退热药多无效果。引起药热的药物有青霉素、抗组胺药、巴比妥类、苯妥英钠、阿司匹林、异烟肼、奎尼丁、磺胺类等。109像异种血清或异种蛋白引起血

清病一样，药物也可引起血清病样反应。属于Ⅲ型变态反应，有不同的临床类型。原发型见于初次用药者，反应发生于用药开始的7～12d；速发型见于先前已用药的致敏者，反应发生于用药开始的2～3d；迟发型的反应发生于用药后几星期甚至

停药后。临床表现：发热不适(100％)、荨麻疹(90％)、关节痛(50％～67％)与淋巴结病(13％)。症状可以是轻微的、短暂的，持续几小时至数天，也可以十分严重，持续几周。致病药物：β-内酰胺类抗生素、磺胺类、硫氧嘧啶类、造影剂、乙内

酰脲、对氨基水杨酸与链霉素。110停用致敏药物对症与支持疗法：过敏反应不严重者，停药后症状即应迅速消失，无需任何治疗。过敏反应严重或持久者可应用药物治疗，包括非特异性抗过敏治疗，如钙制剂、维生素C；抗组胺药：第1代的H1受体拮抗药，如苯海拉明、安泰乐、氯苯那敏、赛庚啶、

异丙嗪；第2代的H1受体拮抗药，如阿司咪唑(息斯敏)、特非那定、西替利嗪、阿伐斯丁、氯雷他啶。对症治疗如氨茶碱、普鲁卡因静脉封闭，肾上腺皮质激素如氢化可的松、地塞米松等可考虑应用于有严重反应的患者。1

11对症与支持疗法：喉头水肿可因窒息而危及生命，应及时做气管切开术。过敏性休克的抢救应分秒必争，立即皮下或肌内注射肾上腺素1：1000(1mg/ml)0．5～1ml，肾上腺素对喉头水肿与支气管痉挛是非常有效的。严重休克患者皮下或肌肉吸收肾上腺素是不可信

的，需要采用肾上腺素静脉滴注，2～4μg／min，总量100～500μg，但要避免室性心律失常与心肌缺血。对于低血压者一方面采用静脉扩容剂(右旋糖酐-70、血浆)或动脉输血；另一方面应用升压药物如去甲肾上腺素、美芬丁胺(mephentermine，恢压敏)、间羟胺、多巴胺等。对持续低血压或出现酸

中毒的患者则需要应用碳酸氢钠治疗。112脱过敏疗法药物过敏试验预防性抗过敏药113药物通过各种途径进入体内后引起的以皮肤粘膜急性炎症反应表现为主的药物不良反应在各种药物不良反应中药疹占25%-30%，致敏药物300种

药物引起的皮肤不良反应类型有60余种，包括皮炎、皮肤黏膜出血、溃疡、坏死、毛发脱落、变色、增生等常伴有多种全身症状，如嗜酸性粒细胞增多、蛋白尿、哮喘、粒细胞减少等,肝脏损害是最常见的并发症。1145

0年代90年代磺胺类抗生素类解热镇痛类解热镇痛类抗生素类抗痛风类镇静安眠类抗癫痫类115免疫性反应非免疫性反应116多数药疹是因药物的变态反应所致。引起免疫反应的物质可以是药物原形。更多的是其降解或代谢

产物。亦可是药物中的赋形剂及杂质。117只发生于少数对药物过敏的患者，绝大多数为后天获得皮疹与药物的药理和毒理作用无关有一定的潜伏期，第一次接触药物后有4～20天潜伏期，一般为7～10天，以后再接触该药时不再有潜伏期，而在几分钟至24h内发病；皮疹形态多样化，有时可伴有哮喘、关

节炎、淋巴结肿大、外周血啫酸粒细胞增多，甚至过敏性休克等过敏反应为特点的表现；治愈后再用相似的药物能再次发生药疹，与结构相似药物间可出现交叉反应。抗过敏药物治疗是有效的118过量反应蓄积作用免疫效应途径的非免疫性活化药物的相互作用光毒性反应酶缺陷或抑

制119体质因素：个人有过敏病史者，药物过敏发生率较无过敏史者高4～10倍；亲代有过敏史者，药物过敏发生率较亲代无过敏史者高一倍。药物特性：➢含蛋白质药物（抗毒素等血清类药物）＞非蛋白质药物➢有机化学药物＞无机化学药物➢人工合成药物＞天然

药物➢重金属盐类药物＞轻金属盐类药物➢卤素化合药物中，碘＞溴＞氯。120药物结构：➢抗原决定簇导致过敏，带有苯环及嘧啶环的药物，具有较强的致敏力➢交叉敏感：例：磺胺与普鲁卡因，氯丙嗪与非乃根➢多元敏感接触频度：➢接触愈久，诱发过敏的

可能性愈大给药途径：➢外用>口服(如磺胺类、抗组胺药)➢注射>口服(如抗生素)环境因素：➢病毒感染➢紫外线(光毒与光敏)121NCH3ClSO2NH2NHCO122荨麻疹及血管性水肿型药疹固定型药疹麻疹样或猩红热样药疹多形红斑

型药疹大疱性表皮松解坏死型药疹剥脱性皮炎或红皮病型药疹湿疹型药疹紫癜型药疹光感性药疹痤疮样药疹其它123多由Ⅰ型、Ⅲ型变态反应引起。皮疹以风团样损害为主，量多色红，可持续数小时或24小时以上。

常伴发热、关节痛、淋巴结肿大等全身症状。血管性水肿可以单独发生，也可以与荨麻疹同时出现引发药物血清制品、青霉素、痢特灵、水杨酸盐、磺胺、普鲁卡因、右旋糖酐、造影剂等。124起病急，皮损为孤立或数个境界清楚

的圆或椭圆形水肿性红斑，一般不对称，1～4cm直径大小，重者红斑上可出现大疱。有痒感而一般无全身性症状。皮损可发生在皮肤任何部位。位于唇、口周、龟头、肛门等皮肤粘膜交界部位者，常易出现糜烂或继发感染而引起疼痛。皮损历1周不退，留有灰黑色色素沉着斑

，经久不退。再服该药时，于数分钟或数小时内在原处发痒，继而出现同样损害并向周围扩大，致使表现为中央色素加深而边缘潮红的损害。复发时，其他部位可出现新皮损。引发药物磺胺类、解热止痛类、催眠镇静类、四环素、酚酞等125较常见，属轻型药疹

，可能由Ⅳ型变态反应引起。突然发疹，常同时伴有轻或中度发热，中或重度瘙痒。皮肤损害与麻疹酷似，为散在或密集的红色帽针头样疹，以躯干为多，可泛发全身。初起为细小红斑，从面、颈、上肢、躯干顺序向下发展，于2～3天可遍布全身并相互融合。面部四肢可出现肿胀，以皱褶处及四肢屈侧为明显。鉴别诊断

应与麻疹、猩红热相鉴别。引发药物青霉素类、解热镇痛药、头孢菌素、巴比妥、链霉素、磺胺。126属Ⅲ型变态反应，发病率很低，但死亡率高，病死率5%～10%。临床表现发病急，伴高热、头痛、关节痛、咽痛等全身中毒性症状。皮损分布广泛，

以水疱、大疱、糜烂与结痂为主。常位于腔口周围，并严重地侵及粘膜。可出现肝、肾功能障碍并伴发肺炎等合并症，与TEN不同，其尼氏征阴性致病药物：磺胺类特别是长效磺胺、卡马西平、别嘌呤醇、苯妥英钠、异烟肼、保泰松、青霉素类、头孢菌素类、钙拮抗剂等1271.药物引起占10％，多与

疱疹病毒或支原体感染有关。2.中青年易罹患；男>女。3.皮损具典型靶样皮疹或高起的非典型靶样皮疹。4.肢端>躯干。5.伴眼、口腔及/或外生殖器粘膜损害。6.病理示真皮炎症显著，表皮坏死(+)。1281.药物性占50％以上。2.中

年以上易患；女>男。3.皮损以紫癜性斑疹及/或扁平的非典型靶样皮疹为主；表皮剥脱面<10％BSA。4.皮疹分布躯干>肢端。5.伴腔口粘膜损害。6.病理示表皮下疱，表皮坏死(++)。7.病死率5～6％。129又称中毒性表皮坏死松解型(TEN)，属迟发型变态

反应，病死率25%～40%。临床表现起病急，伴有高热、关节痛、烦躁、嗜睡、抽搐、昏迷等明显全身中毒症状。皮肤表现为表皮全层坏死及表皮下大疱形成。开始时为大片鲜红斑片，继而紫褐色，1～2天内斑上出现大疱并扩展，合成几十厘米大小，呈现

出多数平行性条状皱纹。大疱极易擦破而出现大片糜烂，类似Ⅱ度烫伤。同时，口、眼、鼻、上呼吸道、阴部、食管处粘膜，可广泛受累。粘膜脱落后出现大片糜烂面。疼痛极著。体温常持续在40℃上下，历2～3周不退。心、肾、肝、脑亦常受累。预后严重

，多因继发感染、肝肾功能障碍、水电解质紊乱而死亡。致病药物：别嘌呤醇、卡马西平、苯妥英钠、复方氨基比林、磺胺类、青霉素类、保泰松等1301.药物性因素占90％以上。2.中年以上患者占75％；女>男。3.皮损以弥漫性紫癜性斑片及松

弛性大疱为主；Nikolsky征阳性；表皮剥脱面>30％BSA。伴灼痛及触痛。4.皮损分布泛发全身。5.腔口粘膜受累占90％。6.常伴发热（100％）及内脏（肾、肝、心）损害。7.病理示表皮下疱，表皮全层坏死(+++)。8.病死率25～40％。131剥脱性皮炎型药疹又称红皮病型药疹，

由Ⅳ型变态反应或重金属药物的直接毒性作用引起，属重型药疹。致敏药物青霉素、头孢菌素、别嘌呤醇、氯丙嗪、巴比妥类、保泰松、对氨基水杨酸钠、磺胺类、利福平、异烟肼、金、砷等重金属等多见132发疹前有近期用药史。潜伏期长，多在20日以上。起病呈进

行性加剧。皮损全身性，前期以弥漫性红肿、渗出为主；后期以反复脱屑为主常伴发热、浅表淋巴结肿大及内脏损害。病程迁延，多在1～3月或更长。133皮损起初表现为麻疹样或猩红热样型损害，逐渐增重，最终全

身皮肤呈现弥漫性潮红、肿胀，皱褶部位出现水疱、糜烂、渗液、结痂、灼痒感重；唇、口腔粘膜潮红、水肿或水疱糜烂、结痂；眼结合膜水肿，分泌物多，畏光。全身浅表淋巴结可肿大。一般于两周后，红肿减轻，全身皮肤开始鳞片状脱屑，手足可呈套状剥脱，头发与甲亦可脱落。病程2

～4周。重者可伴发支气管肺炎，中毒性肝炎，肾炎，皮肤感染，甚至败血症。若处理不当，伴发水电解质紊乱、继发感染时也可危及生命134由Ⅱ或Ⅲ型变态反应引起。轻者双小腿出现瘀点或瘀斑，散在或密集，重者四肢、躯干均可累及，甚至伴有粘膜出血，贫血等。Ⅲ

型反应引起者为血管炎的表现，皮损形态可自风团、丘疹、结节，水疱至坏死溃疡等多种成分，但均有可触及紫癜性损害出现。重者可有肾、消化道、神经系统受累，并伴有发热、关节痛等全身症状。引发药物磺胺类、保泰松、消炎痛、苯妥英钠、巴比妥等。135急

性肾功能衰竭致过敏性紫癜和环丙沙星和诺氟沙星136服药后需经紫外线作用后才出现皮损。分光毒及光过敏性反应两类临床表现光毒反应性损害，可发生在初次服药的患者，经日晒后2～8h，暴光部位皮肤出现红斑、水肿或大疱。光

过敏反应性损害则于暴光后有5～20天致敏潜伏期，以后再暴光时，于数分至48h内发病。皮损可为红斑风团性损害，也可为丘疹、水肿性斑块、结节、水疱或湿疹样等多形态性损害。除暴光部位外，非暴光部位也可发生。均伴瘙痒引发药物

磺胺类、四环素、灰黄霉素、酚噻嗪类、萘啶酸、苯海拉明、去敏灵、奎宁、异烟肼、维生素B1、氨甲喋呤等137环丙沙星致光敏性皮炎138药物能引起或加重痤疮。全身性痤疮称为药物疹,呈丘疹脓疱性损害,但通常无粉刺(黑

头粉刺)促皮质素、糖皮质激素、雄激素类(女性使用)、口服避孕药、异烟肼和锂剂139多见：26例，占住院药疹的17.2%(1985～1991)潜伏期长：14～36日，平均24.9日。皮疹重：剥脱性皮炎、大疱性表皮坏死松解、重症多形红斑(77%

)。全身症状重：肝、肾损害多(70%)以上。140病程长，易反复：治愈的18例平均2月；病死者中有2例分别达480及1493日。中、老年男性绝大多数：男24，女2，年龄44-82岁，平均62.3岁。〖引自王侠生等：别嘌

呤醇药疹26例临床分析。临床皮肤科杂志，1992；21：301〗141有明确服药史对初次使用之药物，一般将分析重点限在两周之内；对再次使用者，可限在3天之内典型临床表现有一定的潜伏期全身性发疹除固定型药疹外多对称性分布皮损颜色鲜红瘙痒明显实验室检查体内试验：皮肤试验药

物激发试验体外试验142旨在明确患者的致敏药物。诊断技术不少，但准确率不高(25～50%)，病史与实验结果符合率不到50%。常用方法有：皮肤斑贴试验皮肤划痕试验皮肤点刺试验皮内试验眼结膜试验143舌下试验皮窗试验再暴露或激惹

试验皮试对预防过敏性休克有意义，但对预防药疹价值有限。144详询过敏史。掌握用药指征，切忌滥用药物。熟悉药物结构，以防交叉致敏。按规定作皮肤试验注意药物反应的先兆表现。发现反应迹象，立即停用一切可疑致病药物145

卡马西平是治疗癫痫和外周神经痛的常用药，因服用卡马西平引起罕见且极为严重甚至致命的皮肤反应StevensJohnson综合征（SJS）及中毒性表皮坏死松解症（TEN）的风险明显增高。Nature在2004年刊登文章称人类白细胞抗原等

位基因（HLA-B*1502）是卡马西平引起StevensJohnson综合征的重要标志。亚洲人种更容易携带该基因并在服用卡马西平后产生严重的不良反应FDA于2007年12月12日发布通知，要求亚裔血统患者开始使用

卡马西平前，需进行血液基因检查，检测人类白细胞抗原等位基因（HLA-B*1502）。在用药前行进HLA-B*1502基因检测，提高用药的安全性。146停用可疑的致敏药物及结构相似的药物多饮水或予以静脉输液以促进体内药物的排泄

注意交叉过敏或多原过敏147抗组胺药Vc、钙剂口服强的松148及早足量使用皮质类固醇激素IVIg预防和治疗继发感染加强支持疗法加强护理局部治疗149➢患者因畏寒、发热至乡卫生院住院,诊断为感冒，患者否认有青霉素等药品过敏史，医嘱口服阿莫西

林胶囊、双黄连片等治疗，当晚9时，患者左侧手掌内出现2粒小米大小的皮疹，并立即告知医师，医师怀疑是阿莫西林胶囊过敏，嘱咐停用。次日上午患者皮疹发至全身，下午出现高热，为抗感染，医师又开出青霉素560万单位，用前做青霉素皮试为阴性，静滴青霉素后患者皮疹增多，发展到全身可见绿豆至黄豆

大小红斑，部分伴有水泡、血泡，部分融合成片。转至上海某三甲医院皮肤科,诊断为重症多形红斑药疹，并确认药疹是由青霉素、阿莫西林引起。重症多形红斑药疹侵犯到患者双眼，最后造成了患者双目失明。➢有青霉素类过敏史或皮试阳性者禁用青霉素类150药物性肝损害占药物不良反

应10%~15%。能引起肝损害的药物超过200种，包括处方药、非处方药、中药。151药物对肝细胞的直接毒性作用免疫反应介导机体特异性致药物对肝脏的损害干扰胆红素代谢抑制肝细胞的蛋白质合成影响药酶活性152药物本

身或其代谢产物的毒性作用剂量依赖性硫唑嘌呤、氮芥、环磷酰胺、异烟肼代谢产物乙酰肼等，直接造成肝细胞坏死、脂肪变性治疗恶性肿瘤的抗代谢药物、某些抗生素（特别是四环素族）、甲基睾丸酮、苯丙酸诺龙等，干扰或阻断了肝细胞的某项重要代谢途径或

胆汁排泄功能，从而引起的肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍153变态反应性与剂量无关，与个体易感性有关有相对固定的“致敏期”，常在用药后1-4周内发生再次用药即使剂量很小，也可出现黄疸和（或）肝功能损害的症状常伴有发热、皮疹及嗜酸粒细胞增多，病理可见肝内有嗜酸粒细胞浸

润或肉芽肿表现。常见药物：磺胺类、对氨基水杨酸、氯丙嗪、有机砷类及麻醉药氟烷等，但这些药物同时也有一定程度肝细胞损害的可能性154特异体质的代谢异常异烟肼在肝内乙酰化形成乙酰异烟肼，再在肝内被水解成乙酰肼，乙酰

肼能与肝组织大分子结合形成共价键而造成肝损害。快乙酰化者，乙酰肼形成量多，所以较易发生肝细胞坏死。155药物引起微粒体代谢酶活性改变肝药酶抑制剂如氯毒素可抑制苯妥英钠或洋地黄苷在肝内代谢而使后者血浓度升高，易引起毒性反应；或使药物在肝内代谢作用降低，以致药物蓄积于肝内，造成肝损

害。156肝药酶诱导剂已发现200多种药物。较常见者为苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松、乙醇等。反复使用可提高肝药酶活性，不但使诱导剂本身的代谢加快，而且使甾体激素类药物、洋地黄毒甙等代谢加快，疗效降低，常需加大治疗量，如果一旦停用肝药酶诱导剂，而有关治疗药物不作相应减量，

则可造成治疗药物的严重毒性症状环磷酰胺在肝内转化为醛磷酰胺，在应用肝药酶诱导剂之后，这些毒性代谢产物增多157药物干扰胆红素代谢某些含碘造影剂、苯巴比妥、雌激素、氯喹、磺胺、呋喃类、VK3、解热止痛药、甲基睾丸酮、口服避

孕药、氯丙嗪等158临床表现不一，可为急性或慢性损害，常有类似病毒性肝炎或（和）胆汁淤积性黄疸的症状，严重者或急性或亚急性肝坏死。潜伏期：20日以内6%，2月内90%以上。可能同时累及其他器官，引起骨髓抑制、肾功能损害。以药物过敏为主的，可有其它过敏反应表现，关节酸痛和浅表淋

巴结肿大、皮疹等。1591.药源性肝细胞型肝炎又称药物中毒性肝炎。特点：可在动物中复制，潜伏期短，损害可事先判断出来；病变程度和剂量有关；其他器官也可受累（以肾脏损害为多）。临床表现与病毒性肝炎相似，表现为不同程度的转氨

酶升高，约10%发生致命性肝损伤。黄疸呈肝细胞型，若能恢复常致坏死后肝硬化。环磷酰胺等多种抗肿瘤药物、四氯化碳，四环素等。160药物通过过敏反应或特异体质反应等造成肝细胞排泌胆汁障碍，胆红素和碱性磷酸酶明显增

高、转氨酶轻度或中度增高。临床表现为明显的黄疸和皮肤瘙痒。特点：在动物中不能复制，发病及病变程度与药物剂量无关，不能预先判断，可伴有其他过敏反应的临床表现。再激发试验可以出现类似临床表现，停药后一般在1-2周内恢复正常。临床、生化到病理学改变与急性病毒性肝炎难以鉴别氯丙嗪、红霉素

、苯妥英钠、保泰松、消炎痛、丙磺舒、他巴唑、丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、青霉素、利尿酸、噻嗪类、甲基多巴、磺胺嘧啶、磺胺噻唑、长效磺胺、睾丸酮衍生物即合成的雄激素和同化激素等161既有胆汁瘀积又有肝细胞中毒损害的双重特点形态上表现为胆管梗阻及肝细胞损伤；临

床表现为黄疸、转氨酶（正常值10倍）和碱性磷酸酶（正常值3倍）升高。162临床和病理特点同其它原因引起的慢性活动性肝炎十分相似甲基多巴和呋喃坦啶最常见163氟烷、甲磺丁脲、乙烷雌二醇、炔诺酮、18-甲基炔诺酮、甲基睾丸酮、康

复龙、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等164抗感染药类：抗结核药物利福平、异烟肼；抗真菌药氟康唑、酮康唑；抗菌药四环素、红霉素、磺胺类等；抗病毒药解热镇痛药：对乙酰氨基酚、水杨酸钠、氨基比林、保泰松、消炎痛、布洛芬内分泌药物：降脂药、磺脲类降糖药、丙基

硫氧嘧啶、醋酸考的松、睾酮类、口服避孕药中枢神经药物：如氯丙嗪、氟烷等抗癌药：甲氨喋呤、硫唑嘌呤等心血管系统药物：胺碘酮、甲基多巴等165肝脏损害出现在用药后1~4周内，但也可于服药数月后才出现肝病的表现初发症状可有发热、皮疹

、瘙痒等过敏现象周围血液内嗜酸粒细胞大于60%有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床表现166药源性肝病和病毒性肝炎的鉴别有时甚为困难，用药史有一定参考意义。总的来说，药物性肝病的病程较短，病情较轻，发病不甚急骤，全身和消化道症状、体征及实验室改变均相对较轻。发热、皮疹和嗜酸性细胞增

多等有助于药物性肝病的诊断。167停用可疑药物促进体内药物清除：血液透析、血浆置换原则上与病毒性肝炎相同。休息、补充维生素、护肝治疗（肝得健、思美泰、TAD、胆维他、肝太乐、益肝灵等），保持水、电解质和氨基酸平衡。对药物过敏性肝炎及过敏

性胆汁淤积可应用抗组胺药病情严重可应用激素168肾脏是人体的主要排泄器官，在物质的排泄、体液的控制、电解质平衡以及激素内环境的稳定等方面均起重要作用。169肾脏由于其解剖与生理上的特点，是体内特别易于受药物毒副作用影响的器官之一：➢肾血流旺盛，通过肾

脏的药物量多➢逆流倍增系统使肾髓质和乳突部的药物增加➢近曲小管细胞对多种药物分泌和重吸收作用➢肾血管床的内皮表面积大➢由于pH改变，造成某些药物的沉积170约25%的肾功能衰竭是药源性的能引起肾损害的药物超过140种，包括处方药、非处方药、中药。171药物直接或间接的毒性作用免疫介导

内在因素：肾功能障碍程度、肾脏血流改变、电解质紊乱等172药源性肾功能衰竭药源性血尿药源性排尿困难及尿潴留173药物使肾脏排泄功能减退，肾小球滤过功能（肌酐清除率）下降超过正常的50%。血尿素氮及血肌酐升高从而引起少尿或无尿、氮质血症及水盐

代谢紊乱的尿毒症综合症。174肾前性肾衰肾内性肾衰：包括肾小球滤过滤改变、急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、肾小球肾炎（膜性肾小球肾炎、狼疮性肾炎以及微小病变性肾炎）肾后性肾衰；药源性慢性肾衰17

5以急性较多，慢性型相对较少见。急性：肾功能在数周内迅速恶化，血肌酐浓度快速升高；慢性：肾功能进行性恶化，发生时间超过数月或数年。临床主要表现：贫血、疲倦、嗜睡、血浆肌酐浓度增加、电解质紊乱、高血压、肌肉痛性痉挛、恶心、呕吐、胃肠

出血、水肿、感觉异常、瘙痒、腿不宁综合症、癫痫发作、感染、败血症、意识障碍等，甚至引起死亡176直接肾毒性：肾血流丰富，大量药物可随血流到达肾脏，故当药物在肾小管内浓度增高达中毒浓度就可直接损伤肾小管免疫炎症损伤：某些药物及其降解产物与肾小管或间质蛋白相互作用，成为半

抗原或抗原，诱发抗体产生，形成抗原-抗体复合物，致肾小管及肾间质免疫性损伤。肾小管损害与管腔阻塞：肾小管在酸化过程中的pH值改变可影响各种毒性物质的溶解度，造成某些肾毒性药物在肾小管内沉积而损害肾小管，如氨基糖苷类、磺胺类、及细胞毒药（甲氨蝶呤、巯嘌呤）。177（1）

致肾前性肾衰药物利尿剂、轻泻药及非甾体抗炎药（NSAIDs):这三类药物是临床常用药，其导致的肾前性肾衰极易被忽视，如不及时纠正很容易发展为急性肾小管坏死。➢临床上主要见于有易感因素者并多见于两药联用

时。易感因素包括①高龄②原有严重的系统性疾病或低血容量状态③原有肾小球疾病或肾功能损害。➢此类急性肾衰在纠正低血容量状态或停用NSAIDs后肾功能常可迅速恢复，一般不须特殊治疗178血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI):

➢可导致肾前性肾衰的易感因素包括①孤立肾或双侧肾动脉狭窄②弥漫性肾实质病变或缺血性肾病③低纳、低血容量、充血性心衰➢ACEI导致的肾前性肾衰在临床上仅发生于易感人群，通常在停药后2周左右肾功能异常可迅速恢复。179（2）致急性间质性肾炎药物：药物引起的急性间质性肾炎是急性肾衰的主要原因之一。

可能引起急性间质性肾炎的药物有70多种，其中最常见的是抗菌药物和NSAIDs180抗菌药物：主要为青霉素类，如青霉素G、甲氧西林、氨苄西林、阿莫西林等；头孢菌素类，如头孢噻吩、头孢噻啶、头孢噻肟等；磺胺类、喹诺酮类、多西环素、红霉素、万古霉素

、、乙胺丁醇、多粘菌素B、呋喃妥因等。利福平引起急性间质性肾炎常发生于周期性使用后，呈剂量依赖性，应避免周期性使用，再次使用应密切观察。181非甾体抗炎药：由NSAIDs所致急性间质性肾炎在我国相对少见，其间质性炎症病变较轻，但因多有免疫机制参与常

伴有大量蛋白尿甚至肾病综合症。主要致病药物有吲哚美辛、布洛芬、非诺洛芬、吡罗西康、双氟尼酸、甲氯氟灭酸、阿司匹林及保泰松等。182其他药物：别嘌醇致急性间质性肾炎主要是别嘌醇及其代谢产物在机体内累积及机体对代谢产物产生过敏反应所致。此外，

硫唑嘌呤、卡托普利、西咪替丁、呋塞米、异烟肼、甲基多巴、干扰素、米诺环素、普萘洛尔、苯巴比妥、苯妥英、吡嗪酰胺、噻嗪类利尿药等。183（3）致急性肾小管坏死药物：抗感染药物：如氨基糖苷类、利福平、多粘菌素、两性

霉素B、万古霉素、四环素族、头孢菌素类等均可导致急性肾小管坏死。以新霉素肾毒性最大，其次为卡那霉素、庆大霉素、巴龙霉素等，妥布霉素、阿米卡星的肾毒性在氨基糖苷类中相对较低，链霉素的肾毒性最小184药源性急性肾衰住院病人中有一半是由于氨基糖苷类抗生素引起的，一般在

用药5天后发生。易感因素：①高龄；②血容量不足；③近期用过其他肾毒性药物；④原有肾损害或肾功能不全；⑤同时存在低钾、低镁；⑥与头孢菌素、非甾体抗炎药、袢利尿剂等联合用药；⑦用药时间过长或剂量过大。185抗肿瘤药物：多种抗肿瘤药可导致急性肾小管坏死。如两性

霉素B类、顺铂、丝裂霉素C、长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、环孢素等。水溶性碘造影剂：碘造影剂的肾毒性仅次于氨基糖苷类抗生素，其易损因素为：①剂量过大或连续多次造影；②原有肾灌注不足或肾损害；③年老

；④糖尿病或高血压、多发性骨髓瘤和高尿酸血症186（4）致膜性肾小球肾炎药物用金制剂者有2%~19%出现蛋白尿。通常在药物停止使用后6~12个月，肾功能趋于正常，蛋白尿消失。另据报道，用青霉胺治疗者中，膜性肾小球肾炎的发生率为12%。187（5）致微小病变性肾病

药物最常引起的药物是NSAIDs，尤其是在使用利尿剂的肾衰者和老年人中会发生肾病综合症。通常在药物停止使用后几周，这种肾病综合症才会消失。188(6)致狼疮性肾炎药物药源性狼疮性肾炎是罕见的。常见引起的药物有

肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺、奎尼丁等。可用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。使用肼屈嗪者红斑狼疮发生率10%-20%，危险因素：慢乙酰化者、HLADR4基因型者，每日剂量超过100mg以上。189(7)致肾后性肾衰药物抗肿瘤药物：肿瘤细胞分解产生的尿酸在肾小管中沉积，药物本身的沉积也可引

起肾小管阻塞。阿昔洛韦：由于药物的溶解度低，其结晶可能在肾集合管沉积。磺胺类药物：药物的结晶阻塞泌尿道。危险因素：存在肾功能不全、剂量过大、尿PH值较低等预防：足量水化并碱化尿液190致横纹肌溶解症：横纹肌溶解症患者有30%发生急性肾衰。与横纹

肌溶解症有关的药物有：降脂药、两性霉素B、西咪替丁、秋水仙碱，危险可因肾功能不全、甲状腺功能减退、贝特类和他汀类联合使用或并用环孢素而增加。191(8)致肾实质性急性肾衰药物甘露醇：易感人群为①高龄；②高血压；③原有肾脏病患者；④合用

抗生素者。其他药物：NSAIDs、ACEI、青霉胺、金或汞制剂、利福平、肼苯达嗪、甲基或丙基硫氧嘧啶、环孢素等。192(9)致镇痛剂性肾病药物镇痛剂是引发慢性肾衰最常见的药物，最易引起镇痛剂性肾病的药物是非那西丁、阿司匹林和APC。

氨基比林、保泰松、吲哚美辛及对乙酰氨基酚等NSAIDs和解热镇痛剂均可致慢性间质性肾炎及肾乳头坏死。危险因素：长期用药、特异反应193有应用具有肾毒性的药物史。尿液检查异常。如出现蛋白尿、血尿及管型尿等

，其中肾小管障碍患者的蛋白尿中蛋白质大多仅为0．1～0．3g／L。有氮质血症、水盐代谢紊乱、酸碱失衡及尿毒症等表现。血清肌酐平均每日增加≥44．2μmol／L是诊断ARF的指标。194用药前必须询问药物过敏史。严格掌握肾毒性药物的应用，对原有肾脏病者或老年人避免应用肾毒性药物。避免合用

肾毒性药物。应用上述药物时，如有血尿、嗜酸性粒细胞增多等表现应立即停药。检测血尿素氮、β-微球蛋白、溶菌酶或β-N-乙酰氨基葡萄糖等，有助于早期发现肾损害。应用抗感染药物及化疗药时及时监测血药浓度和血肌酐浓

度，当血肌酐浓度超过117μmol／L或上升0．5～1．0倍以上时，应立即停药观察。合理选择造影检查方法，避免3d内使用两种以上造影剂，造影前临时应用小剂量血管扩张剂多巴胺或钙离子拮抗剂可减少造影刺肾病的发生。使用甘露醇时应采用小剂量、分次给药，剂量宜控制在200g／d以

下(以75～100g／d为宜)；控制用药前后血渗透浓度的差值<55mmol／L。195停药，必要时以肾毒性较小的药物代之。早期予小剂量、短疗程肾上腺皮质激素口服能明显缩短药物过敏所致急性肾功能衰竭疾病进程，可以促进肾功能恢复。对症治疗，积极纠正水、电

解质与酸碱失衡，控制氮质血症，防止感染、出血、高血压及心力衰竭。血液净化196超适应症用药静脉点滴速度过快浓度过大口服和静脉注射两种剂型联合用药存在配伍禁忌用药时注意给药浓度、速度、分次给药及用药后水化治

疗等问题，避免与其它肾毒性药物配伍使用，用药期间应监测尿常规和肾功能。197患者男性37岁因患带状疱疹，给予阿昔洛韦0.75g加入生理盐水50ml，静滴，次日，再次用药后10分钟出现腰痛、全身不适，诊断为急性肾衰。198由于药物对泌尿器官（主要为肾脏和膀胱）

造成损害而出现的血尿。药源性血尿多为肉眼可见，一般停药后血尿很快消失。199直接毒性：药物在肾小管上皮细胞内积聚浓缩，达到局部细胞中毒浓度，从而引起血尿。免疫反应：多为体液免疫或细胞免疫介导的过敏性肾小球肾炎或间质性肾炎，致使95%以上患者出现血尿。机械性损

害：药物在体内溶解度低，沉积肾小管内形成结石，阻塞肾小管、输尿管或损伤尿路黏膜，导致血尿200缺血性损害：药物引起肾内血流再分布，导致肾血流量及肾小球滤过率降低而损害肾脏。凝血机制障碍：长期或大剂量应用抗

凝药，使血小板减少或凝血机制障碍、出凝血时间延长，可导致肉眼血尿。药物引起膀胱炎、血尿：最常见于烷化剂尤其是环磷酰胺引起的血尿。某些抗菌药物亦有此方面的副作用。201(1)抗菌药头孢菌素类：肾损害主要在近曲小管。与高效利

尿剂或氨基糖苷类抗生素合用，肾损害显著增加。氨基糖苷类：使用10天以上易发生青霉素类：其血尿的发生与剂量大小无关，停药后好转，再用药再发。磺胺类：容易在肾小管中析出结晶而引起结晶尿和血尿202多黏菌素：多黏菌素B和多黏菌素E对

肾脏都有较强的毒性，多黏菌素B较多黏菌素E常见，尤其是老年患者，损害部位限在近段肾小管。大环内酯类：喹诺酮类：主要原因是剂量大、用药时间长，尤其是儿童饮水量少，使药物浓度高，在肾小管内形成结晶使肾脏受到损害出现血尿。203(2)解热镇痛药长期用

药患者约半数可骤然出现血尿、肾绞痛和严重的氮质血症，30%~35%患者出现镜下血尿。（3）抗肿瘤药出血性膀胱炎：环磷酰胺204（4）利尿剂汞利尿剂由于其直接细胞毒性或免疫介导引起过敏性间质性肾炎，引起血尿、蛋白尿和管型尿。

渗透性利尿剂可引起近端肾小管上皮细胞损害（5）抗凝药物长期用抗凝药物可致肉眼血尿、血块并引起肾绞痛205（6）其他药物长期使用吗啡、哌替啶，大剂量应用胱氨酸、维生素C等均可导致肾结石引起血尿。206一旦发生血尿，根据病

情及肾脏受损程度，采取减量、停药或更换药物等措施。针对病因积极进行治疗。对症治疗，包括纠正电解质平衡，补充血容量207由于药物作用引起膀胱内尿液排出障碍，称为药源性排尿困难。排尿困难常发展为尿潴留。临床上并不少见，其发病与年龄、性别、剂量、滴速有关。男性明显高于女性。208抑制排尿

神经反射：药物影响排尿反射弧的正常传导和功能影响自主神经：凡能使支配膀胱逼尿肌和内括约肌的交感神经兴奋或阻滞副交感神经的药物，均可导致排尿困难甚至尿潴留。抑制膀胱肌肉功能：有些药物引起膀胱肌肉功能障碍则导致排尿障碍209(1)抗胆碱类药物

该类药物所致排尿困难是暂时性的，停药后可逐渐恢复。阿托品、莨菪碱等210(2)心血管系统药􀂙钙拮抗剂：硝苯地平尿潴留发生率为6%，首次用药出现下腹发胀，排尿困难，停药后恢复􀂙抗高血压药、抗心律失常药、防治心绞痛药211(3)镇痛药(4)抗精

神病及抗抑郁药(5)抗感染药(6)抗组胺药(7)止咳平喘药(8)拟胆碱药(9)强利尿剂(10)交感神经兴奋药212注意选择用药适应症，合理应用药物剂量，对老年人及危重患者应酌情减量。出现药源性排尿困难及尿潴留时，应根据患者耐受情况、药物种类及剂量，酌情减量或停药。积极进行对症治疗。213易造

成肾损害的药物噻嗪类利尿药：用于高血压病人，能抑制肾小球过率，引起氮质血症金属：顺铂、汞化合物、金、铋等金属及其盐类引起近曲小管坏死；锂盐可使集合管对抗利尿素反应减低，因而引起尿崩症抗生素：氨基苷类抗生素、头孢噻啶、多粘菌素B等均能引起肾小管变性、坏死，对老年

患者尤盛214磺胺类、甲氨蝶呤：由于肾小管内浓度增高，溶解度降低可在肾小管内形成结晶而致阻塞乙酰唑胺、维生素D：可引起磷酸钙结石噻嗪类利尿药：引起尿酸结石巯嘌呤：使白血病细胞崩解，在尿中可形成尿酸结晶，阻塞肾小管维生素A与碳酸钙：可引起碳酸钙结石215引起肾

损害的药物临床症状磺胺类、四环素类、万古霉素、林可霉素、青霉素类、多粘菌素类、头孢菌素类。氨基苷类、甲硝唑、非甾体抗炎药、造影剂、化疗药物、环孢霉菌A、青霉胺、金制剂、碳酸锂、甲氧氟烷肾损伤大剂量静滴对氨基水杨酸钠、去甲肾上腺素、

甲氧胺、新福林、环磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥急性肾衰竭、出血性膀胱炎保泰松血尿、蛋白尿利福平肾过敏216谢谢！217