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药用辅料注册、申报、使用要点84页1.药品（新药+仿制药）注册+补充申请+再注册2.辅料（新辅料+已有国家标准的辅料）注册+补充申请+再注册3.（I+II+III类）药包材注册+补充申请+再注册+包材相容性研究4.保健食品注册+补充申

请+再注册5.（I+II+III类）医疗器械注册+补充申请+再注册6.化妆品注册+补充申请+再注册7.药品技术转让+商品名+商标+OTC+中保8.专利申请2023/4/2•2项目工作内容责任人成员药品中药（新药+仿制药）注册+补充申请+

再注册+药理毒理研究+临床研究、立项贾伟郭洁芬、师白梅姚宏、王丽丽化药於长权马丽娟、温锦荣、邓博辅料新辅料注册+补充申请+再注册+药理毒理研究+临床研究杨朝福秦丽君、李博涛张国荣、王潇已有国家标准辅料药包材I类注册+补充申请+再注册+包材相

容性研究周小圆屈炎君、张军伟胡大丽、王昕II,III类保健食品注册+补充申请+再注册冯志强王丽丽、稽慧医疗器械I注册+补充申请+再注册李成利曹州、李明智张曼玲、张晓IIIII化妆品注册+补充申请+再注册李昭娟刘昭、陈润花专利研究专利撰写、申报、审批邓红丽王伟、张乐徐艳、孙涛对外贸易网站、销售、

退税、海关王震孟庆华、常换换工程管理招标、安装、验收张吉骆杰、陈康红•3《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》：加速审批药包括，一是市场急需用药、临床供应不足、市场竞争不充分，影响到公众用药可及性的药品；二是原研药市场价格高，影响个人用药支付能力（可负担性）；

三是特殊人群用药，如儿童用药、孤儿药、罕见病用药等特殊人群用药等；四是具有国际水平的尖端药品；五是其他经上市价值评估确认为临床急需的药品2023/4/2•4以临床价值为导向的药品审评观是指，审评的药品临床上要

有使用价值，概括地讲体现“新、优、同”。所谓新，是指新药一定要有新疗效，没有疗效就没有价值。所谓优，是指改剂型的药也要有临床疗效的优越性，而不是简单地变化形式。所谓同，是指仿制药与原研药比较，不仅物质基础一

致，还要生物等效、疗效一样。2023/4/2•5《关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知》符合药品技术转让的具体情形有：1.药品生产企业整体搬迁或被兼并后整体搬迁的，原址药品生产企业

的药品生产技术可转让至新址药品生产企业；2.兼并重组中，药品生产企业一方持有另一方50%以上股权或股份的，或者双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业，双方可进行药品技术转让；3.放弃全厂或部分剂型生产改造的药品生产企业，可将相应品种生产技术转让

给已通过新版GMP认证的企业，但同一剂型所有品种的生产技术仅限于一次性转让给一家药品生产企业。时间规定:注射剂等无菌药品生产企业应在2019年12月31日前，其他类别药品生产企业应在2019年12月31日前，提出药品品种转移注册申请。2023/4/2•6主要内容一.概述二.药用辅料注册管理三

.药用辅料生产管理四.制剂中对药用辅料的要求五.注射剂用辅料六.改剂型过程中药用辅料使用需要注意的问题七.处方中辅料变更的基本原则八.小结2023/4/2•7一.概述1.药用辅料概念：是指生产药品和调

配处方时所用的赋形剂和附加剂。是除主药外，在安全性方面已进行合理评估的一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。2.辅料作用：赋予产品的主要特性、形成了制剂的物理形态、特征、稳定性、嗅味和所有其他的外观特性。2023/4/2•8一.概述3.辅料特点：安全性得已确证的生理惰性物质

，生产药品所需的辅料必须符合药用要求。4.辅料的分类：按照用途分，可分为溶媒、增溶剂、助悬剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。2023/4/2•9一.概述5.最新药用辅料标准《中国药典》2019

版（Ch.P2019）《欧洲药典》（EP7.5）《英国药典》（BP2019,BP2019）《日本药局方》JP16）《美国药典》（USP35,USP36）.注册标准（部/局颁标准）.地方标准.其他标准2023/4/2•10《中国药典》20

19年版药用辅料概况1、收载特点序号项目内容1收载数量大幅增加--2019年版药典收载辅料72个品种--2019年版药典收载辅料132个品种其中：新增62个1个品种（三氯甲烷）2019年版药典不再收载1个品种转收2019年

版药典正文第一部分品种中2标准体例更为规范--在品种正文中增加CAS号项目--对“类别”项目进行规范--尽可能收载“来源与制法”内容3标准水平明显提高---检测技术和分析方法不断提高--注重同系列品种的协调与统一--质量控制项目大幅增加4注重加强安全控制eg1.2019年版收载的药用

辅料三氯甲烷因毒性有机溶剂，肝毒性非常强，从安全角度考虑，2019年版未继续收载Eg2.明胶空心胶囊增加了安全性指标5总体要求药用辅料---适应药品监督管理的需要，附录首次收载药用辅料单章；---新增了对药用辅料的总体要求；---对药用

辅料进行定义、分类；---对药用辅料生产、贮存、应用等作原则性要求。2023/4/2•11中国药典2019版中收载辅料2.收载品种：132种，具体为预胶化淀粉、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维

素、羧甲基淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸、蔗糖硬脂酸酯（S-3,S-7,S-11,S-17）、明胶、糊精、聚丙烯树脂（II,III,IV）、聚山梨酯80、聚维酮K30（聚乙烯吡咯烷酮）、聚乙二醇（400，600，1000，1500，4000，6

000）、蔗糖、糖精钠、甜菊素、山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸钠、二氧化钛等。2023/4/2•122023/4/2•13美国药典34版中收载情况种类和规格上都较全面，基本覆盖了近四十多类辅料。例如卡波姆除收

载其共聚物外，还收载其六种不同规格（910，934，934P，940，941，1342）。泊罗沙姆也有五种规格收载（124，188，237，338，407）。收载了聚乙二醇（PEG）分子量从200到8000的45种规格，

聚山梨酯20，60，80。2023/4/2•14二.药用辅料注册管理1.管理方式目前辅料管理方式：注册管理+标准管理+目录管理2.注册相关法规2-1.《药品管理法》的有关规定:《药品管理法》第十一条明确要求“生产药品所需的原料、辅料

，必须符合药用要求”。2-2.《中国药典》的有关规定2-3.《药品注册管理办法》:现行的《药品注册管理办法》规定：辅料尚未取得国家药品监督管理局的批准，则应当报送有关的生产工艺、质量指标和检验方法等研究资料。•一九八八年

一月二十日发布的《新药审批管理的若干补充规定》明确要求：生产药品所需的辅料必须符合药用要求，对新辅料均需进行审批。2023/4/2•15二.药用辅料注册管理2-4.《药用辅料注册申报资料要求》食药监注函[2019]61号(2019-06-21).2-5.《药用辅料生产质量管理规范》国食药监

安[2019]120号(2019-03-23).2-6.2019年7月13日国家食品药品监督管理局药品注册司关于《药用辅料管理办法》（征求意见稿）2-6.各省局辅料注册规定2-7.《加强药用辅料监督管理有关规定》国食药监办〔2019〕212号2019-08-02202

3/4/2•16二.药用辅料注册管理3.注册类型3-1.新辅料注册3-2.已有国家标准的辅料注册3-3.辅料再注册3-4.进口辅料注册3-5.补充申请2023/4/2•17二.药用辅料注册管理项目概念新的药用辅料申请是指未曾在中国境内使用的药用辅料的注册申

请。注射剂、滴眼剂、体内植入制剂用的辅料和特殊药用辅料，比照新的药用辅料申请程序办理。已有国家标准的药用辅料申请是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药用辅料的申请。进口药用辅料申请是指在境外生产药用辅料拟在中国使用的注册申请。境外申请人应当是境外合法药用辅料生产厂商，境外申请

人办理进口申请注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。补充申请是指新的药用辅料申请、已有国家标准的药用辅料和进口药用辅料申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。新的药用辅料技术转让、

药用辅料试行标准转正按补充申请程序办理。2023/4/2•18药用辅料补充申请注册（一）报国家食品药品监督管理局批准的事项：1．药用辅料试行标准转正2．新的药辅料技术转让3．修改药用辅料国家标准4．变更药用辅料处方5．变更药用辅料生产工艺6．变更药用辅料有效期7．变更进口药用辅料的注册证登记项目：

如生产企业名称、注册地址等8．改变进口药用辅料的生产地址9．新的药用辅料生产企业内部变更生产场地10．新的药用辅料变更生产企业名称（二）报省级食品药品监督管理局审批的事项：11．已有国家标准的药用辅料生产企业变更生产

企业名称12．已有国家标准的药用辅料生产企业内部变更生产场地2023/4/2•192023/4/2•202023/4/2•212023/4/2•22•国家食品药品监督管理局对药用辅料实行分级注册、分类管理制度。新的药用辅

料、进口药用辅料由国家食品药品监督管理局批准注册。已有国家标准的药用辅料（除按标准管理的药用辅料外）由省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门批准注册。色素、添加剂、香精和试剂类药用辅料实行标准管理。2023/4/2•23新的药用辅料注册（初审）办

事指南4.办事指南4-1.法定依据4-1-1.《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》（国务院令第412号，2019年6月29日）附件：国务院决定对确需保留的行政审批项目设定行政许可的目录第356项“药用辅料注册”。4-1-2.国家食品药品监督管理局注册司《关于印发药用辅料注册

申报资料要求的函》（食药监注函[2019]61号，2019年6月21日）。4-2.申请条件•辖区内提出药用辅料注册申请、承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药用辅料注册证明文件的具备药用辅料生产范围的药品生产企业。4-3.申报资料•（一）药品注册申请表（纸质一式3份及电子数据

）（按照国家食品药品监督管理局网站http//sfda.gov下载的报盘程序填报打印，电子数据格式为：XX.RVT）。2023/4/2•244、药用辅料技术评价的基本要求：按照《药品注册管理办法》的规定，对辅料的技术资料的整理和技术审评参照原料药的要求执行.2

023/4/2•25新的药用辅料注册申报资料要求A综述资料1、药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。2、证明性文件：（1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件；（2）药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况

及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。3、立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售及相关文献资料、生产及在制剂中应用情况综述。4、对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安

全性、有效性、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价。5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献。包括药用辅料名称、化学结构式或分子式、用途、注意事项、包装（规格、含量）等，须注明有效期，并应明显标注“药用辅料”的字样。6、包装、标签设计样稿。2023/4/2•26(二)新的

药用辅料注册申报资料要求B.药学研究资料7、药学研究资料综述。包括合成工艺、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等的试验和国内外文献资料的综述。8、生产工艺的研究资料及文献资料。包括制备的工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度

、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据累计结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，提供所用化学原料的规格标准，动、植、矿物原料的来源、学名。凡制备工艺与主要参考文献不同者，应提出修改的依据。9、确证化学结构或者组份的试验资料

及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化常数、纯度检验、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。11、与药物相关的配伍试验资料及文献资料。12、标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。质量标准应当符合《中国药典》现行

版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。标准起草说明应当包括标准中控制

项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。13、连续3批样品的检验报告书。指申报样品的自检报告。14、稳定性研究的试验资料及文献资料。包括采用直接接触药用辅料的包装材料和容器共同进行的稳定性试验

。15、直接接触药用辅料的包装材料和容器的选择依据及质量标准。2023/4/2•27(二)新的药用辅料注册申报资料要求C.药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。17、对拟应用药物的药效学影响试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资

料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、致突变试验资料及文献资料。23、生

殖毒性试验资料及文献资料。24、致癌试验资料及文献资料。2023/4/2•28(二)新的药用辅料注册申报资料要求D.临床研究资料25、国内外相关的临床研究资料综述。26、临床研究计划及研究方案。27、临床研究者手册。28、知情同意书样稿、伦

理委员会批准件。29、临床研究报告。2023/4/2•29三.药用辅料生产质量管理1.国际药用辅料委员会《药用辅料生产质量管理规范指南》（2019）。2.WHO《药用辅料生产质量管理规范》。3.2019年3月，SFDA发布《药用辅料生产质量管理规范》。4.2

019年3月，SFDA发布《药品生产质量管理规范》。2023/4/2•301.比较成功的申报资料（举例）----某辅料已收载于BP，USP和JP----申报资料提供了较为全面的生产工艺，提供了起始原料的质量标准

、详细的投料量和投料比；对各步反应的反应温度、时间、压力均有明确的数据；提供了主要设备的技术参数；所有试剂的质量标准，对主要中间步骤有一定的控制2023/4/2•312、美国药典关于对辅料所需要的安全性数据----结合不同的给药途径（即口服

、粘膜给药、皮肤给药、注射、吸入或鼻腔给药、眼用），需要进行急性毒性试验（包括口服、皮肤急性毒性试验）、刺激试验（包括眼睛、皮肤刺激试验）和光敏/光毒性试验。对于吸入给药需进行急性吸入毒性试验和肺部的敏感试验，对于

注射用途径的辅料必须进行急性注射毒性试验。---对于新辅料必须结合上述给药途径进行遗传毒性分析、辅料的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）分析等。同时按照不同给药时间（短期和中长期）需要进行胚胎毒性、免疫抑制分析、生殖毒性、致癌性以及光毒性试验。2023

/4/2•323.FDACDER对药用辅料开发的非临床研究指导原则---急性毒性试验。---按临床相应的给药途径进行吸收、分布、代谢和排泄研究。---按ICHS2B指导原则，辅料进行遗传毒性研究。---按临床拟用途径，进行周期为一个月到六个月的重复给药毒性研究。----应根据

ICHS5A指导原则评价辅料的生殖毒性。2023/4/2•33----对于最长用药周期超过3个月的药物的辅料，按照相应的给药途径，在两种适当的动物中进行周期为2年的致癌性试验。----对于肺部吸入制剂或局部用药制剂的辅料还应进行必要的过敏试验和局部刺激性试验。----对拟局部

使用的辅料,可能还需进行最大暴露量下的临床药代动力学研究。2023/4/2•34四.制剂研发对辅料的基本要求-----明确各辅料的作用以及适用范围；处方中的所有辅料不应与主药有任何不良的相互作用；辅料不干扰主药的有关物质和含量测定。-----使用要求

※已收在于国外药典（国内无）的辅料（eg.L-苹果酸、氯化锌），新药申报时不需要单独做安全性评价（文献即可）。※未收在于药典的辅料，新药申报时必需要应用量等安全性数据。※国外已有使用但未收载于药典的辅料(eg.卡地申酸钠），可参照其他标准在新药申报时一起申报。※对于辅料仿

制药的申请，所有成分必须列于CDE辅料数据库中，使用量不得高于安全剂量。2023/4/2•35五.注射剂辅料(一）.注射剂中辅料选择应注意的几个问题1.辅料应该是惰性的，不应选择有药理作用的辅料。2.主药与辅料不得存在的相互作用,不得与主药有配伍禁

忌。辅料应对主药含量测定及有关物质检查等质量控制方法无干扰。3.辅料应有较好的安全性，不得造成不良反应。4.辅料应满足注射用的要求。应结合具体药物的适应症，了解用法用量、治疗周期，充分考虑辅料的用量依据。2023/4/2•36(二).注射剂中常用的辅料：主要分为溶剂（注射

用水和非水溶剂）、增溶剂、助溶剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、乳化剂、吸附剂、络合剂、缓冲剂、赋形剂等。2023/4/2•371、注射用溶剂1）注射用水：大容量注射剂必用的辅料，中国药典、英、美、法、德、日等各国药典都有收载。制备和使用注射用水最大的问题是热源问题。

特别是用地下水制备注射用水时，随着季节的变更，水质变化很大，夏季时情况突出，比较容易出现热源问题，须引起大家高度警惕。2）非水溶剂：生产脂肪乳注射液时常用大豆油（Intralipid瑞典）、红花油（Lyposyn美国）、芝麻油（Fatgen日本）、棉子油（Lipomul美国）、鱼油（SM

OF德国）等作为油相溶剂。国内一般只用大豆油。科伦公司生产脂肪乳注射液时就是采用国产大豆油。2023/4/2•382.增溶剂：通过降低液体表面的张力作用，使有效成分在溶酶中的溶解度得以增大的过程，称之为增溶。

增溶剂属于表面活性剂，具有降低液体表面张力的作用。阳离子型和阴离子型增溶剂因为毒性较大，不用于注射剂中；非离子型的增溶剂如吐温８０、吐温６０等较常使用，科伦公司生产莪术油葡萄糖注射液时也和国内其他制药企业一样，使用吐温８０作为增溶剂和乳化剂。近年来，逐渐使用泊洛

沙姆作为增溶剂。吐温类增溶剂的毒性小，用量一般为０.５～１%。４％的吐温有轻微的溶血作用。因此，在临床静脉注射使用时应慎重。现在新开发的大容量注射液中已不允许加入吐温80作增溶剂。泊洛沙姆作为药用辅料已

经被中国药典和国外药典收载，中国药典标准的泊洛沙姆仅用于口服给药；在国外，泊洛沙姆6８可用于注射剂。例如：脂肪乳注射剂的处方中就用了泊洛沙姆6８。存在的问题：国内增溶剂可供选择品种单一，且泊洛沙姆还缺乏供注射用辅料标准。2023/4/2•393.助溶剂：

是能增加有效成分溶解度的物质。----助溶剂可分为两类，一类是有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类是酰胺与胺类，如乌拉坦、尿素、芥酰胺、葡萄糖、葡甲胺等。-----助溶剂对有效成分的助溶机理十分复杂。在大多

数情况下，助溶剂与有效成分发生络合反应，生成易溶于水的复盐式络合物，使溶解度增大。----助溶剂大多具有一定的毒性及副作用，且又有一定的生理活性，选用时要充分考虑各方面的影响。实际应用时经常联合使用两种助溶剂，效果更好。----目前，在大容量注射剂生产中经常使

用的助溶剂是葡甲胺，有机酸、氨基酸和维生素类，如苹果酸、蛋氨酸、甘氨酸、精氨酸、烟酰胺和维生素Ｂ６等。例如：a阿奇霉素氯化钠注射液使用苹果酸作为助溶剂；b.穿琥宁氯化钠注射液用碳酸氢钠作为助溶剂；c.阿昔洛韦氯化钠注射液中就使用了烟酰胺、苯丙氨酸和维

生素Ｂ６作为助溶剂。存在的问题是：有些助溶剂国内无供注射用的辅料标准。如苹果酸等。2023/4/2•404.等渗调节剂：常用的有氯化钠、葡萄糖、果糖、甘油（用于脂肪乳中）、山梨醇（多用于氨基酸注射液中）、木糖醇（用于脂肪乳中）等，也

有用氯化镁、磷酸盐、枸橼酸钠和甘露醇等作为等渗调节剂的。鉴于山梨醇和甘露醇等自身的生理活性问题，国家食品药品监督管理局药品审评中心已经发出通知，建议禁止在大容量注射剂中使用山梨醇和甘露醇等作为等渗调节剂。2023/4/2•41

5.pH值调节剂：常用的有盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。例如：a.诺氟沙星氯化钠注射液：用柠檬酸钠；b.阿奇霉素氯化钠注射液：用精氨酸

；c.穿琥宁氯化钠注射液：用柠檬酸钠；d.盐酸奈福泮氯化钠注射液、盐酸奈福泮葡萄糖注射液：用磷酸二氢钠等。2023/4/2•426.抗氧剂：常用的有Ｌ－半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、硫脲、巯基乙酸、焦亚硫酸

钠、焦亚硫酸钾、维生素E等。例如：a.复方氨基酸（9AA）注射液、维生素Ｃ葡萄糖注射液、维生素Ｃ氯化钠注射液：用盐酸半胱氨酸和焦亚硫酸钠；b.复方氨基酸注射液（14AA）（15AA）、（17AA）、（18AA）、（17

AA-I）：用亚硫酸氢钠；c.诺氟沙星葡萄糖注射液：用亚硫酸氢钠和蛋氨酸；d.盐酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液：用盐酸半胱氨酸；e.氟罗沙星葡萄糖注射液：用Ｎ－乙酰半胱氨酸；f.穿琥宁氯化钠注射液：用甘氨酸等。g.

脂肪乳注射液中采用油酸作为膜稳定剂。存在的问题是：其中有些抗氧剂在我国都没有供注射用的辅料标准，如没食子酸丙酯、谷胱甘肽等。2023/4/2•437.乳化剂：国外在生产大容量的脂肪乳注射剂中常用的乳化剂有卵磷脂（

Intralipid瑞典）、豆磷脂（Lipofundin德国）、泊洛沙姆６８（SR695美国）、胆固醇（Lipovenos德国）、甘油单油酸酯（SR695美国）等。国内一般只用卵磷脂。存在的问题是：国内卵磷脂只有卫

生部部颁附发标准（附于脂肪乳注射液后），且仅有一家拥有生产批文（黑龙江鑫威格药业有限公司），还不能满足大批量生产。因此，目前国内生产脂肪乳注射剂的企业全部依赖进口卵磷脂。科伦公司生产脂肪乳注射液就是采用德国生产的蛋黄卵磷脂

作为乳化剂。2023/4/2•448.吸附剂：常用的吸附剂就是针用活性炭。9.络合剂：常用的络合剂有依地酸二钠和依地酸钙钠。由于前者可以络合血液中的钙离子，国家食品药品监督管理局药品审评中心建议慎用依

地酸二钠，依地酸钙钠可以安全使用。国内实际情况是多数输液品种中均加有乙二胺四乙酸二钠作为金属离子络合剂。例如：维生素Ｃ葡萄糖注射液、维生素Ｃ氯化钠注射液、碳酸氢钠注射液、盐酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液等等。国内目前依地酸钙钠批文•1.依地酸钙钠(国药准字H20193419天津金耀氨基酸有限公司•

2.依地酸钙钠(国药准字H20193167湖南尔康制药股份有限公司)•3.依地酸钙钠(国药准字H20094142四川科伦药业股份有限公司)•4.依地酸钙钠片(国药准字H11021931北京双鹤药业股份有限公司)•5.依地酸钙钠注射

液(国药准字H12020890天津金耀氨基酸有限公司)•6.依地酸钙钠注射液(国药准字H11022372北京双鹤药业股份有限公司)•7.依地酸钙钠注射液(国药准字H11021376北京紫竹药业有限公司)2023/4/2•45注射用溶剂辅料使用频率浓度（％）实

例乙醇240.6～80滕泽公司；Prograf，80％丙二醇250.2～75.2Roerig公司；Terramycin，75.2％聚乙二醇PEGPEG300PEG400PEG335042250.15～5050～650.3～3惠氏制药；司可巴比妥钠，50％施贵宝，Vep

esid，50％惠氏制药，Ativan普强公司；Depo2.95％甘油91.6～70Connaught公司，70％2023/4/2•46助溶剂、乳化剂、润湿剂辅料使用频率浓度实例聚氧乙烯蓖麻油（Cre

mophore）350～65山道士公司，山地明65％卵磷脂100.4～1.2ZenecaDiprivan1.2％吐温80310.01～12惠氏制药Cordarone10％吐温2050.01～0.4雅培公司，Calcijex，0.4％十二烷基硫酸钠10.0018％Cetus公司，P

roleukin，0.018％聚乙烯吡咯烷酮60.5～0.6惠氏制药，Bicillin0.6％2023/4/2•47络合剂辅料使用频率浓度实例EDTA－CaNa90.01～0.1惠氏制药，透明质酸酶Wydase，0.1％EDTA－2Na340.01～0.1雅培公司，

骨化三醇注射液Calcijex，0.11％EDTA－Na10.20立达公司，Folvite叶酸，0.2％DTPA（二乙烯基三氮基戊乙酸）10.04Berlex公司，Magnetist，0.04％2023/4/2•48抗氧剂

辅料使用频率浓度实例抗坏血酸及其钠盐70.1～4.8Roerig公司，Vibramycin，4.8％亚硫酸氢钠280.02～0.66施贵宝公司，Amikin，0.66％甲醛次硫酸钠90.075～0.5Roerig公司，Terramycin0.5％焦亚硫酸钠290.02～0.1度

邦公司，Intropin，0.1％亚硫酸钠70.05～0.2Ohmeda公司，Enion，0.2％谷氨酸钠20.1默克公司，Varivas，0.1％2023/4/2•49抑菌剂辅料使用次数浓度实例苯甲醇740.75～5

.0Steris公司，Dimenhydrinate，5.0％尼泊金甲酯500.05～0.18杨森8％尼泊金丙酯400.01～0.1Epinephrine公司，Xylocaine，0.1％苯酚480.2～0.5Rhone－Po

ulenc公司，Calcimar，0.5％乙基汞硫代水杨酸钠460.003～0.001普强公司，Atgam，0.01％2023/4/2•50六.目前国内改剂型过程中药用辅料使用需要注意的问题•注射剂中某些增溶剂、助溶剂、稳定剂的安全性考虑。•对于略溶于水、难溶于水、不溶

于水的药物制备成注射剂，处方中需要加入一定的增溶剂、助溶剂或稳定剂，以保证主药在治疗下的溶解性或防止主药在稀释、储存过程中的析晶现象。目前在处方中常用的增溶剂、助溶剂或稳定剂有葡甲胺，羟丙基环糊精，聚乙烯吡咯烷酮（PVP），吐温-80，泊罗沙姆188等。2

023/4/2•51羟丙基-β-环糊精英文名Hydroxypropyl-β-cyclodextrin别名HPBCD;HPCD产品名称羟丙基-β-环糊精;羟丙基倍他环糊精分子结构分子式C42.(H)70-n.O35.(C3H7)nCASNO128446-35-5(94035-02-6)熔点278

ºC2023/4/2•52羟丙基-β-环糊精•羟丙基-β-环糊精是β－环糊精经羟烷基化的衍生物。•水溶性极好（室温条件下的溶解度大于500mg/ml），对难溶于水的药物有较显著的增溶效果•国外已将其用于注射剂的增溶剂。该辅料已收载于欧洲药典（第七版）

增补版。2023/4/2•53羟丙基-β-环糊精的药动学和安全性概述1、羟丙基-β-环糊精的药动学•静脉使用剂量高达10g/kg，口服剂量15g/kg时，均未观察到不良反应。小鼠、大鼠和狗的药物代谢动力学研究表明，小鼠、大鼠和狗的口服给药羟丙基-β

-环糊精最大吸收为2％～3％，绝大部分未吸收的部分通过粪便排除。少量的羟丙基-β-环糊精在肠道末端被代谢为二糖。静脉给药主要经过肾脏排泄，并且90％在给药12小时被消除。但在肾功能不全病人，消除时间长达120小时。2023/4/2•542、羟丙基β－环糊精的安全性•口服给药的安全性：羟丙基－

环糊精口服给药的安全性较高，在分别给予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，给药时间长达1年。上述试验动物除出现腹泻增加外，没有观察到其它任何不良反应。但给药时间达2年时，部分大鼠出现胰腺癌。2023/4/2•55静脉注射的安全性•肾毒性：该辅料的已知杂质β－环糊精，β－环糊精开

始先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞

间紧密连接不可逆的断裂，这种现象直接导致肾功能的损坏甚至丧失。2023/4/2•56•溶血性：在0.02mol/L浓度下静脉注射即会出现溶血现象，浓度在0.04mol/L时出现明显的溶血。•致畸和致癌性：羟丙基-

β－环糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况下，羟丙基β－环糊精的致癌试验呈阴性。但在为期2年的大鼠致癌试验中，静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变。2023/4/2•57•羟丙基-β-环糊精在不同给药途径下人体的安全性静脉滴注

静脉注射鼻腔给药口腔、舌下给药皮肤给药总剂量30g3g600mg/天120mg/天单剂量150mg/kg40mg/次120mg/天剂型5％连续滴注4天20％溶液10％溶液片剂45％溶液未见临床的不良反应2023/4/2•58国内外的使用情况比利时杨森公司

已生产上市的伊曲康唑注射液也使用了该辅料，主药与该辅料的用量比为1:40（每支中含主药10mg/ml，羟丙基-β-环糊精400mg）。到目前为止，FDA仅批准伊曲康唑注射液中使用羟丙基-β-环环糊精。推荐最大用量：

静脉注射剂小于0.4%2023/4/2•59CDE的几点担心•现有的动物的药理毒理试验及文献资料表明，该辅料安全性基本可以保证，但对不同的药物，其适应证、用法用量、治疗时间和周期不同，就现有的申报资料难以证明在临床治疗过程中的

安全性。2023/4/2•60•目前已上市同品种，使用乙醇或丙二醇为助溶剂溶解药物，在处方中使用大量的羟丙基-β-环糊精为增溶剂，药物通过氢键或分子间作用力与羟丙基-β-环糊精形成包合物，或药物与辅料以分子间弱键结合形成配位化合物（

超分子化合物），致使药物的溶解性大为改变。但对某些适应症的药物（如尼莫地平、桂利嗪等脑血管药物）是否因为溶解性能的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的体内分布，进而影响治疗效果。2023/4/2•61产品名称：磺丁基-β-环糊精钠盐英文名：Captisol别名：β-Cyclodextri

nsulfobutyletherssodiumsaltsCASNO.:182410-00-0肌肉注射冻干粉针剂最大用量：44.14%2023/4/2•62聚乙烯吡咯烷酮（PVP）交联聚维酮英文名Polyvinylpyrrolidon

e别名Polyvinylpyrrolidone;Povidone;PVP产品名称聚乙烯吡咯烷酮分子结构分子式(C6H9NO)n分子量（C6H9NO）n>1000000CAS登录号9003-39-8熔点130ºC性质本品为白色或类白色粉

末；几乎无臭；有引湿性。本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。本品具有高度的毛细管/水含容量，比表面大，水合能力极强（HK：5.6）,吸水作用高而迅速（58.5%），吸水膨胀能力强，溶胀系数为2.25-2.30，具有聚乙烯吡咯烷酮相同的络合能力，能络合多种物质，如酚类、碘等。一般

性质酸碱度：pH=5.0～8.0（1%w/v水混悬液）,密度：1.22g/cm3,水分：最大吸水量接近60%溶解度：几乎不溶于水和常用的有机溶剂包装25公斤/桶产地德国BASF、美国ISP、中国河南新开源（NKY）等。分别为世界三大PVP

生产商。最高用量肌肉注射剂0.02%2023/4/2•63聚乙烯吡咯烷酮（PVP）项目CP2019EP7.0USP34/NF29性状+++鉴别符合规定符合规定符合规定过氧化物≤0.04%A类≤400ppmA类≤1000ppm≤0.04%水可溶物≤1.0%≤1.0

%≤1.5%N-乙烯-2-吡咯烷酮≤0.001%≤10ppm≤0.1%重金属≤0.001%≤10ppm≤0.001%砷盐≤0.0002%≤0.0002%≤0.0002%干燥失重≤5.0%残渣≤0.1%≤0.4%硫酸灰分≤0.1%水分≤5.0%≤5.0%PH值(1%W/W分散

体)5.0～8.05.0～8.0含氮量11.0%～12.8%11.0%～12.8%11.0%～12.8%2023/4/2•64聚乙烯吡咯烷酮（PVP）•广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。PVP依其分子量和粘度有多种规格，如K15（平均分子

量10000），K25、K30（平均分子量25000～40000），K60（平均分子量160000），K90（平均分子量360000）等。该辅料早已收载于BP，USP和CP。•静脉注射剂的处方中加入PVP以达到增溶、稳定，防止药

物结晶析出的目的。并在使用依据中提供了相应的文献（主要是早期作为血浆代用品）和1972年的美国专利（专利号3674859）。•2023/4/2•65•美国FDA于1978年颁布通告，将用于静脉注射剂中使用或含有PVP的产品全部召回。理由是静脉注射剂中

的PVP妨碍凝血过程，在输血或配血中影响血型的鉴定，存在不安全的隐患。•CDE的建议是：在注射剂中慎用PVP；对已申报品种中使用的，建议修改和调整处方。在处方设计筛选中，应认真、全面的进行文献调研，尽量避免导致安全性问题的出现。

2023/4/2•66吐温－80•非离子型表面活性剂，常在注射剂中作为助溶剂、乳化剂和增溶剂使用。•在聚山梨酯类表面活性剂中，毒性、刺激性、溶血性最小/低。•对难溶于水的药物具有良好的增溶效果•国内没有注射用级别。•

处方中用量较大，用量没有依据。•曾有报道，导致儿童死亡的事件•CDE建议：•尽量降低处方用量。•质量标准参考USP34制定相对严格的内控质量标准。•结合适应症、用法用量全面考虑。2023/4/2•67

EDTA－2Na•作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高药物的稳定性，减少溶液变色。•用量的文献依据：在静脉给药输液中依地酸钠钙参考用量为0.01%，静脉注射小针中参考用量为0.01-0.48%。•两个FDA辅料数据库，27个静脉注射小针中依地酸二钠的参考用量为0.005-0.2%，2个静

脉注射小针中依地酸二钠（无水物）参考用量为0.01-0.5%，20个静脉输注用产品（IVINFUSION）中依地酸二钠参考用量为0.00368-1.0%。2023/4/2•68EDTA－2Na英文名Ethy

lenediaminetetraaceticaciddisodiumsalt通用名依地酸二钠产品名称乙二胺四乙酸二钠分子结构分子式C10H14N2Na2O8分子量336.21CAS登录号139-33-3熔点23

7-245ºC2023/4/2•69依地酸钙钠英文名EDTAcalciumdisodium别名Ethylenediaminetetraaceticacidcalciumdisodiumsalt;Edet

atecalciumdisodium;Calciumdisodiumethylenediaminetetraacetate;产品名称乙二胺四乙酸二钠钙;乙二胺四乙酸钙二钠;EDTA钙钠盐分子结构分子式C10H12CaN2Na2O8分子量374.27CAS登录号62-33-9EINECS登录号20

0-529-92023/4/2•70•CDE提出如下建议：（1）静脉给药制剂，尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙（静脉注射机最大用量0.48%）。（2）静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引

发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的资料进行证明。2023/4/2•71葡甲胺•中文名称:葡甲胺•中文

别名:N-甲基-D-葡萄糖胺;葡萄糖甲胺•英文名称:N-Methyl-D-glucamine•CAS:6284-40-8•分子式:C7H18NO5•分子量:196.221•物化性质•外观：白色结晶性粉末•熔点：128～132℃•干燥失重：≤

0.5%•几乎无臭，味微甜，带咸涩。•本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷中几乎不溶。•比旋度取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含0.10g的溶液，在25℃时，依法测定（附录ⅥE），比旋度为－15

.5°至－17.5°。2023/4/2•72葡甲胺1.葡甲胺(国药准字H11020933北京双鹤药业股份有限公司)2.葡甲胺(国药准字H43020819湖南汉森制药股份有限公司)3.葡甲胺(国药准字H46020240海南中化联合制药工业

股份有限公司)4.葡甲胺(国药准字H20198599苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司)5.葡甲胺(国药准字H61020954西安力邦制药有限公司)6.葡甲胺(国药准字H31020193上海新华联制药有限公司)2023/4/2•73葡甲胺质量标准药品名称葡

甲胺拼音名Pujia’an英文名MEGLUMINE•本品为1-脱氧－1－（甲氨基）-D-山梨醇。按干燥品计算，含C7H17NO5不得少于99.0％。性状本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，味微甜，带咸涩。本

品在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿中几乎不溶。熔点：本品的熔点（附录ⅥC）为128～132℃。比旋度：取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含0.10g的溶液，在25℃时，依法测定（附录ⅥE），比旋度为－15.5°至－17.5°。检查溶液的澄清度与颜色

：取本品1.0g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色易炭化物取本品0.25g,依法检查（附录ⅧK），与橙红色2号标准比色液比较，不得更深。干燥失重：取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％（附录ⅧL）。镍盐：取本品1.0g，炽灼灰化后，残渣

中加硝酸0.5ml，蒸干至氧化亚氮蒸气除尽后，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干，加水5ml使溶解并移至纳氏比色管中，加溴试液1滴，振摇1分钟，加氨试液使成碱性，加丁二酮肟试液1ml，摇匀，放置5分钟，如显色，与标准镍溶液（取含结晶水

的硫酸镍适量，按干燥品计算，加水制成每1ml中含Ni1.0μg的溶液）5ml，自上述“加溴试液1滴”起，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.0005％）。炽灼残渣：取本品1.0g，依法检查（附录ⅧN），遗留残渣不得过0.1％。重金属：取炽

灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之十。热原：取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含0.12g的溶液，依法检查（附录ⅪD），剂量按家兔体重每1kg注射5ml，应符合规定。鉴别(1)取本品约20

mg，置洁净的试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，摇匀，置水浴中加热，银即游离并附在管的内壁成银镜。(2)取本品约10mg，加三氯化铁试液1ml，滴加20％氢氧化钠溶液2ml，初显棕红色沉淀，随即溶解成棕红色溶液。(3)取本品约50mg，加二

硫化碳的饱和水溶液1ml溶解后，加4％硫酸镍溶液数滴，即显黄绿色，并生成黄绿色沉淀。含量测定取本品约0.4g，精密称定，加水20ml溶解后，加甲基红指示液2滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定。每1

ml的盐酸滴定液（0.1mol/L）相当于19.52mg的C7H17NO5。类别诊断用药。贮藏遮光，密闭保存。制剂(1)泛影葡胺注射液(2)胆影葡胺注射液2023/4/2•74泊罗沙姆188英文名Polyethylene-poly

propyleneglycol别名Poloxamer产品名称聚醚;环氧丙烷与环氧乙烷的共聚物;聚氧乙烯聚氧丙烯分子结构分子式HO.(C2H4O)m.(C3H6O)n.HCAS登录号9003-11-6熔点52~57标准CP2019/EP6.2/USP34-NF29性质白色至微黄色半透明拉状固体，

微有异嗅。易溶于水、乙醇，溶于无水乙醇、乙酸乙酯，几乎不溶于乙醚、石油醚。密度1.062023/4/2•75七、处方中辅料变更的基本原则•（一）辅料变更的原因•在中试放大或生产过程中的条件、工艺等发生变化，需要对处方中的

辅料进行变更或调整。2023/4/2•76（二）辅料变更的主要类型1.II类变更1-1.辅料的用量的变更1-2.辅料的种类的变更1-3.辅料来源、型号或级别的变更2.III类变更---对药品质量可能产生显著影响。2023/4/2•7

7变更情况（II类变更）前提条件研究验证工作1.变更辅料来源、型号、级别1，2，31，2，3，42.辅料用量变更1，21，2，3，43.变更辅料种类着色剂、芳香剂、矫味剂变更1,2,41,2,3,4固体制剂增加水溶性薄膜衣材料或增加制剂外观抛光材料1,21,2,3,4前提条件1.变更前后药物溶出/

释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致2.除产品外形外，变更后药品质量标准未改变或更加严格3.辅料的功能性一致4.处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于2%（w/w,w/v)研究验证工作1.说明变更具体情况，对新处方进行相应性研究2.对变更前后产品进

行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或体内吸收或疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。3.对连续生产的3批样品按照质量标准进行检验。4.对至少1～2批样品进行3～6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较

。•78III类变更（续）1、实例：1-1.缓控释制剂缓控释辅料变化幅度大于10%，或缓控释辅料种类发生变化。1-2.普通片剂中辅料种类、用量发生重大变化。1-3.半固体制剂中添加了新的渗透促进剂。1-4.制备混悬型半固体制剂原料的晶型发生变化。1-5.注射

剂辅料种类或用量发生变更。2、研究主要工作（1）说明变更必要性，行数变更前后情况。通过详尽的处方研究，证明变更的合理性，涉及生产过程变更的，需对新的生产过程进行研究和验证。（2）建议根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较，重点证明处方中辅

料变更并未引起产品与体内吸收和疗效有关的中药物理参数或指标的改变，研究工作可参照II类变更中辅料种类变更研究工作相进行。2023/4/2•79八、小结1、简单概述了辅料的种类、用途。中国药典2019版、USP34版对

辅料的收载情况。2、在药用辅料基本技术要求中，结合我国目前对辅料的要求，简单表述了辅料在技术评价中的要求，目前的现状。3、文献调研了我国对辅料申报中关于安全性评价的要求，对比了我国、USP和CDER对辅料安全性评价。2023/4/2•804、在制剂中药用

辅料的要求中，对常用的注射剂的进行了归纳。并对国内改剂型过程中辅料的使用结合具体例子，阐述了CDE从技术审评的角度，对辅料使用的基本考虑。5、对处方中辅料的变更进行简单的描述。2023/4/2•81参考文献•药品管理法•药品注册管理办法•CP2019,EP7.0•U

SP34,BP2019,JP16•GoodManufacturingPracticesForBulkPharmaceuticalExcipients•ExcipientsBiologicalSafetyEvaluationGuidelines2023/4/2•82end•谢谢！欢迎交流指正2

023/4/2•83docin/sanshengshiyuandoc88/sanshenglu更多精品资源请访问