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第二章新药研究及新药临床试验设计药研究及新药临床试验设计ZHOU1新药--系指我国未上市销售过的药品。改变剂型、改变给药途径，增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属新药范围。第一节新药的基本概念药研究及新药临床试验设计ZHOU2我国

将新药分为：中药和天然药物（9）、化学药品（6）、生物制品（15）三大类。2005年2月发布的《药品注册管理办法》药研究及新药临床试验设计ZHOU3化学药品：1-2类必需做临床试验;3-4类人体药动学研究和不少于100对临床研究；5-6类申报

。中药1-6类新药研究；7-8类申报；9类仿制药。生物制品1-12类新药研究；13-15类III期临床。药研究及新药临床试验设计ZHOU4（一）临床前研究1.药学研究2.主要药效学3.一般药理学4.药动学5.毒理学（四）

申请生产和试生产（1类化学药品和1-2类中药）（三）临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、生物等效性）（二）申请临床研究省药监局-SFDA第二节新药研究的基本过程药研究及新药临床试验设计ZHOU5第三节新药临床试验管理

规范生产规范(goodmanufacturingpracticeGMP)实验规范(goodlaboratorypracticeGLP)临床试验管理规范（goodclinicalpracticeGCP）2003年上市后药物监

督规范(goodpostmarketingsurveillancepracticeGPMSP)药研究及新药临床试验设计ZHOU6（一）选择合格的临床试验单位和研究人员：基地-SFDA认证，人员-GCP培训（二）

建立各单位的伦理委员会：至少5人：医药专业、非医药专业、法律专业、非本单位、不同性别（三）制定符合GCP要求的临床试验方案：研究者、申办者、伦理委员会审批（四）受试者签署知情同意书：informedconsent

药研究及新药临床试验设计ZHOU7（五）建立标准化的标准操作程序：标准操作规程（standardoperatingprocedure,SOP）：试验方案设计的SOP、知情同意书准备的SOP、临床试验程序的SOP、

实验室SOP、药品管理SOP、数据处理和检查的SOP、数据统计与检查的SOP、研究报告撰写的SOP。（六）进行正确的统计分析与数据处理：标准操作规程和专业人员（七）建立临床试验质控监督体系：稽查和视察药研究及新药临床试验设计ZHOU8第四节新药的临床试验与评价（一）Ⅰ期临床试

验人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学）药研究及新药临床试验设计ZHOU9(1）分组：设计不同剂量组，每组2~3人——6~8人。毒性小的药物组间距可大些（分组少一些）毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）剂量从小到大，当出现严重不良反应，停止试验耐受性试验：

不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。药研究及新药临床试验设计ZHOU10（2）确定初试剂量根据已有资料：已知受试药的药动学参数及有效血药浓度资料；同类药物临床治疗量的1/10；敏感动物LD50的1/60

0；敏感动物最小有效量的1/60；狗、猴的最大耐受量按体表面积计算后1/5~1/3。（3）确定最大试验剂量剂量递增至出现第一个轻微不良反应时；达到同类药临床单次治疗量而仍无不良反应时。药研究及新药临床试

验设计ZHOU11药代动力学:20-30人制订给药方案（剂量、给药途径）；建立检测方法；计算药动学参数，必须包括Cmax，Css，Tmax，TI/2β，Vd，Ke，Cl及AUC,尽可能提供F值。药研究及新药临床试验

设计ZHOU12（二）Ⅱ期临床试验（对照临床试验）•对象：病人•目的：随机、双盲、对照实验考察药物的疗效、适应证和不良反应，推荐临床给药剂量。•病例数：不少于100对；恶性肿瘤、危重病例及特殊病种所需例数，可根据具体情况而定；避孕药要求不少于1000例，每例观察时间不少于12个月经

周期；长期使用的新药，应累积用药半年至一年的病例50—l00例。药研究及新药临床试验设计ZHOU13（三）Ⅲ期（开放性临床试验）扩大的多中心的临床试验，试验单位不少于3个，病例数≥300例，其他要求与Ⅱ期试验相同。药研究及新药临床试验设计ZHOU14

•第一类新药或第三类中由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品，经批准试产后，即进入Ⅳ期临床试验，进一步考察新药的有效性、安全性。•①扩大临床试验：Ⅲ期试验的继续，更广泛的使用人群。•②特殊病人：小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人，肝、肾功能不全病人。•③补充临床试

验：按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验。•④不良反应监测：尤其是罕见的不良反应。（四）Ⅳ期临床试验（上市后）药研究及新药临床试验设计ZHOU15（五）生物等效性试验①生物利用度比较试验(相对生物利用度)：第四类化学药品只要求相对生物利用度试验而无需临床试验。交叉设计

试验（间隔1-2周）。②随机对照试验：第四类化学药品难以进行生物利用度比较试验；改用进口原料；第五类国外已获准新增加的适应证，与适宜参比制剂进行随机对照试验，观察60对以上的病人。药研究及新药临床试验设计ZHOU16第五节临床试验的基本原则一、受试者1．制订病例选择标准，宽严适度

。2．明确病例淘汰标准。3．按新药审批办法中的规定确定病例数。适应症：诊断标准，病情轻重、病程长短、原发或复发、是否有合并症等//病人：年龄、性别、营养状态等①小儿、孕妇、哺乳妇女、有药物过敏史者、肝肾功能不全者、心肺功能不全者等；②误入的病例；③

中途退出的病例（无关-排除，可能有关、原因不明-无效或另加说明）；④无法配对的病例。统计学角度：①两组例数相等；②计量资料；③同体试验或配对试验；④拉丁方设计、正交设计和交叉试验等。药研究及新药临床试验设计ZHOU17二、临床试验结果的评价1

．疗效评价(1)评价标准：四级评定--痊愈、显效、有效与无效。个别--“不能评价”。事先制订统一标准。(2)评价指标：尽量采用客观的生理生化指标，应用准确、精密的测定方法和质量监控；主观性较大的指标，尽量定量化，如采用评分、量化表，组织集中培训，统一标

准。2．安全性评价药研究及新药临床试验设计ZHOU18三、临床试验设计1．“四性”(4Rs)原则：①受试对象的代表性(representativeness)；②试验的可重复性(replication)；③试验的随机性(randomization)；④试验设计的合理性(rationality)。

药研究及新药临床试验设计ZHOU192．对照试验必须设对照组(1)平行对照试验:试验药1组、试验药2组、试验药3组、试验药4组。。。。。对照药1组、对照药2组、对照药3组、对照药4组。。。。。组间只有单因素差异

，其他因素尽量均匀、随机(2)交叉对照试验：同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，间隔一定时间。药物：A、B、C//病人：Ⅰ、Ⅱ、ⅢⅠ组A—B—CⅡ组B—C—AⅢ组C—A—B(3)对照药：阳性对照药：同一家族药物中公认疗效较好的品种；对特定的适应

症公认最有效的药物。阴性对照药--安慰剂药研究及新药临床试验设计ZHOU20安慰剂：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。安慰剂效应：安慰剂虽不含任何具药理活性物质

，但通过心理因素却可产生意想不到的“疗效”或“不良反应”。•疗效：头痛有效率60％；心绞痛发作率降低80％；术后止痛率达20％。•生化生理指标的改变：胃酸下降，白细胞计数增高等。•不良反应：腹痛、嗜睡、头晕、口干（45％）、心悸、胃烧灼感、视力模糊（43％）、腹泻、恶心、呕吐、

多梦、尿频、皮疹等。3.安慰剂：药研究及新药临床试验设计ZHOU21目的：①排除医师、病人精神因素在药物治疗中的干扰；②排除治疗过程中疾病自身变化因素；应用：试验药作用较弱时，为确定药物本身是否有肯定疗效

；精神神经因素影响较大的新药评价；慢性疾病，在治疗过程中可能自愈。注意：一般只能选中、轻度功能性疾病患者为对象进行治疗；不得用于危、重、急性病人，有较重器质性病变的病人。药研究及新药临床试验设计ZHOU224.随机化（1）掷币法与随机数字表法：常用于大样本临床试验

流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。03474373863696473661977424676242811457201676622766565026710712568599269696682731555956356

43854824622随机数字表0-4:A5-9:B药研究及新药临床试验设计ZHOU23(2)均衡随机（分层随机）：主要的易控因素：病情、病程、年龄、性别；可能影响实验结果；均衡分配难以控制的次要因素：如身体体质、营养状态；影响不大；随机分配。药研究及新药临床试

验设计ZHOU24（3）均衡顺序随机：主要因素：病情、病程、年龄、性别，均衡处理。次要因素：体重、体质、职业、身长，仅做记录。根据病人就诊的顺序依次按均衡的层次交替进行分组。优点较多：两组人数基本相等；各组中病情轻重、病程长短等的构成比例也基本一致；随机、符合临床实际情况、时间平行，可

比性强。药研究及新药临床试验设计ZHOU255.盲法试验(blindtrialtechnique)《新药审批办法》规定Ⅱ期临床试验需盲法对照试验。单盲法试验(singleblindtrialtechnique)：医护人员

不设盲，病人设盲双盲法试验(doubleblindtrialtechnique)：医护人员和病人均设盲，提供外观与气味等均无区别试验药和对照药。双盲双模拟法试验(double-b1ind，double-dunmytrialtech

nique)：无法提供外观与气味等均无区别试验药和对照药时。试验药组：A药+B安慰剂对照药组：B药+A安慰剂药研究及新药临床试验设计ZHOU266．合理的统计分析方法试验结果：均数(或中位数)、标准差、例数、p值。统计

结论：“无显著意义”，“有显著意义”，有非常显著意义”。统计方法：DAS、SAS、SPSS药研究及新药临床试验设计ZHOU27再见药研究及新药临床试验设计ZHOU28