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ProcessofDrugDiscoveryinMedicinalChemistry药物化学中的新药发现过程药物发现通常是从许多化合物（化合物库）中鉴定和筛选具有所需生物学性质的新型活性化合物的过程。一般而言，药物发现是一个非常耗时和昂贵的过程。一般用动物实验来评价药理活

性的每10000个化合物中，只有10个能将进入人体临床实验，而最后只有一个能被开发成药物投放市场。这就是为什么新药开发成本如此之高的原因。Passage1Thesearchofleadcompoundandthestructuralmodif

icationofleadcompoundforpharmacologicaloptimizationaretheimportanttwostepsfornewdrugresearchinmedicinalchemistry.寻找新型先导化合物及对先导化合物

进行结构优化以改善药理活性是药物化学中新药研究的两步重要过程。Passage2➢先导化合物是一种原型化合物，有许多吸引人的特征，如具有所需的生物或者药理活性，但可能有其他一些不利特性，如较高的毒副作用、其他生物活性、吸收困难、溶解性差或代谢等问题。➢先导化合物的筛选有许多方法正在

实验，如随机筛选（从化合物库或历史积累的化合物中筛选）、药物代谢研究、药物新活性的临床观察研究、合理药物设计、计算机辅助药物设计（CADD）、组合化学等。➢此外，先导化合物发现的其他途径还有天然产物资源，如植物、动物、微生物、海洋生物等。Passage3

Biologicalorpharmacologicalactivity生物或药理活性hightoxicity高毒性absorptiondifficulty吸收难insolubility难溶性randomscreeni

ng随机筛选chemicallibraries/compoundlibrary化合物库computer-aiddrugdesign(CADD)计算机辅助药物设计Oncetheleadcompoundi

sdiscovered,itschemicalstructurewillbemodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeorel

iminatetheunwantedpropertiestoapointwhereadrugcandidate,acompoundworthyofextensivebiological,pharmacological,andanimal

studies,isidentified:thenaclinicaldrug,acompoundreadyforclinicaltrials,isdeveloped.priortoanelaborationofapproachestoleaddiscove

ryandleadmodification,twocommondrugdiscoveryprocessesaremainlydiscussed.化学修饰增强减弱消除➢先导化合物一旦被发现之后，通过化学修饰方法对它的化学

机构进行优化，以便增强所需的药理作用，尽量减少不必要的活性（副作用），从而获得能进行广泛的生物学、药理学和动物实验的候选药物，然后开发出用于临床实验的药物。➢在此重点讨论创新药研究中的两个主要手段，先导化合物的发现及先

导化合物的结构优化方法。Passage4指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。➢简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物

质。➢先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。➢因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。

一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。二、通过分子生物学途径发现先导化合物三、通过随机机遇发现先导化合物四、从代谢产物中发现先导化合物五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现六、从药物合成的中间体发现先导化合物1.1RandomScreening随机筛选Intheabsenceofk

nowndrugsandothercompoundswithdesiredactivity,arandomscreenisavaluableapproach.Randomscreeninginvolvesnoin

tellectualization;Allcompoundsaretestedinthebioassaywithoutregardtotheirstructures.Priorto1935(thediscoveryofsulfad

rugs),thiswasessentiallytheonlyapproach;todaythismethodisstillanimportantapproachtodiscoverydrugsorleads.Thisistheleaddiscoverymethod

ofchoicewhennothingisknownaboutthereceptortarget.1.LeadDiscovery1.1RandomScreening随机筛选在缺乏具有期望活性的已知药物和其他化合物的情况下，随机筛选是先导化合物发现的一个有价值

的方法。随机筛选不是智能化的筛选方法，所有的化合物需通过生物活性测试而不考虑其化学结构因素。到1935（黄胺类药物的发现）之前，随机筛选基本上市新药寻找的唯一方法，如今它仍作为新药或先导化合物发现的一个重要手段。这是未知靶点的先导化合物筛选的主要方法之一。1.LeadDiscovery两种

主要的筛选材料是化学合成和天然产物（微生物、植物、海洋生物）。从化学合成品和天然产物中随机筛选先导物的一个例子是在20世纪70年代初的国际会议上由国家癌症研究所宣布的“对癌的战争”。任何新提出的化合物都通过小鼠肿瘤生物检测试验进行筛选。很少数的抗癌新药从中被筛

选出，但许多已知抗癌药物采用此法筛选并没有显示出抗癌活性。因此，一套新的筛选模型被设计以便给出更一致的结果。在20世纪40和50年代，各制药公司利用随机筛选方法开展了从土壤样品中筛选新型抗生素的研究工作。然而这种研究中，不仅许多先导化合物被发现，还发现了两个重要的抗生素，链霉素和四环素

被发现。链霉菌等微生物菌株的筛选是1980年以前随机筛选方法中比较常见的一个内容。1.1RandomScreening◆是最经典的药物筛选方式，在历史上曾发挥过重要作用，特别在50～60年代较为常用。

◆它用一个或多种生物试验手段评筛化合物或自然资源。现在应用的许多有效治疗药物都是通过随机筛选得到的。◆随机筛选典型代表：如利用细菌培养法从自然资源中筛选抗菌素，利用瘤株细胞培养法从多种来源的化学物质中筛选抗癌药物；７０年代后利用受体（竞争）结合法随机筛选神经－精神性药物等。◆随机筛选常用整体动物试

验方法，不但速度慢、所获信息少、耗资巨大，且不能有效地利用化合物资源。因此，随机筛选遭到冷落，新药研制部门，特别是药物产业部门很少依靠随机筛选做为发现新药的主要手段。◆随着筛选技术方法的进步和自动化技术在药物筛选中的应用，特别是90年代以来，组合化学在新药发展研究

中确立了重要的地位，随机筛选又逐渐兴起，甚至出现了专门从事随机筛选的公司。◆例如有的公司（PanLabs）用全细胞、纯化酶、受体或离子通道建立了45种筛方法，从微生物发酵液和其他自然产物中筛选导向化合物。◆如英国的Xenova选用30个与疾病

有关的靶标，建立筛选方法，从自然资源中筛选免疫、中枢神经系统、癌和心血管系统疾病的治疗药物，每年可完成100万次以上的筛选实验。1.2DrugMetabolismStudies药物代谢研究Duringdrugmetabolismstudies,metabolites(drug

degradationproductsgeneratedinvivo)thatareisolatedarescreenedtodetermineiftheactivityobservedisderivedfr

omthedrugcandidateorfromametabolite在药物代谢研究中，对所分离的代谢产物（药物在体内的降解产物）进行筛选，以确定观察到的活性是由候选药物还是由代谢产物产生的。Theanti-inflam

matorydrugsulindacisnottheactiveagent,itsmetabolicreductionproductisresponsiblefortheanti-inflammatoryactivity.苏林酸抗炎药活性剂还原性代谢产物抗炎药舒林酸本身不是活

性剂，而他的还原代谢产物具有抗炎活性。1.3ClinicalObservationsofDrugAction药物作用的临床观察Sometimesadrugcandidateduringclinicaltrialswillexhibitmorethanonep

harmacologicalactivity;thatis,itmayproduceasideeffect.Thiscompound,then,canbeusedasaleadforthedevelopmentofsecondaryactivity.有时候一个候选药物在临床试验中显

示出多种药理活性，也就是说，它可能产生副作用。那么这种药物可被作为先导化合物来开发其次要活性。In1947anantihistamine,dimenhydramine(Dramamine)wastestedattheallergyclinicatJohnsHopkinsUniv

ersityandwasfoundalsotobeeffectiveinrelievingapatientwhosufferedfromcarsickness;afurtherstudyproveditise

ffectivenessinthetreatmentofseasicknessandairsickness.抗组胺剂苯海拉明晕海宁过敏性测试晕车晕船晕机Bupropionhydrochloride,anantidepressantdrug(Wellbutr

in)wasfoundtohelppatientsstopsmokingandisnowthefirstdrugmarketsasasmokingcessationaid(Zyban).盐酸丁胺丙酮抗抑郁药安非他酮载班盐酸安非他酮是抗抑郁药物，发现该药物能帮助患者戒烟，现

在它成为第一个上市的戒烟药物（商品名为：载班）1.4RationalApproachestoLeadDiscovery用合理药物设计手段发现先导物Incontrasttotraditionalmethodsofdrugdiscoverywhi

chrelyontrial-and-errortestingofchemicalsubstancesonculturedcellsoranimals,andmatchingtheapparenteffectstotreatme

nts,rationaldrugdesignbeginswithahypothesisthatmodulationofaspecificbiologicaltargetmayhavetherapeuticvalue

.在传统的新药发现方法中，在培养的细胞或动物上对化学物质进行反复测定并将明显的作用与治疗匹配。相对于传统方法，在合理药物设计方法中，药物设计起始于对可能具有治疗价值特点生物靶点的调控这一假设。◆这种筛选的

策略是将基于机制的筛选与药物合理设计融合为一体，为了进行药物合理设计，必须获得靶标大分子的结构，特别是三维结构的信息。因此，该种筛选策略的第一步是靶标的分子结构分析。在实施中也可取已知三维结构的靶标，直接进行药物合理设计，做为工作的起始点

。◆如果大分子一级结构已知，三维结构尚水阐明者，可根据同源蛋白模建等方法预测其三维结构。大分子一级结构不清，只有配体结构信息的，根据其配体推导药效基因(parmacophore)模型，或提出假想受体，间接设计化合物。◆合理性药物发现需要理论计算－药物设计－化学合成－生物筛选密切配合，缺一

不可，其关键在于药物设计。成功的药物合理设计可大量减少化学合成和生物筛选的工作量，提高新药发现的机率，降低奖金投入；不成功的药物合理设计，则无异于经验式重复筛选。◆目前这种筛选在学术技术领域里受重视，在

经验和理论上也取得一定进展，但在应用领域里，取得成功的例子不多。因此，有人称理性药物发现的时代尚未到来。药物合理设计仍属于辅助手段。28◆药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶

（Enzyme），通常是蛋白质分子相结合而产生的。例如：分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合，可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗。Inorderforabiomoleculetobeselectedasadrugtarget,

twoessentialpiecesofinformationarerequired.Thefirstisevidencethatmodulationofthetargetwillhavetherapeuticvalue.The

secondisthatthetargetis“drugable”为了使生物分子被选定为药物靶标，两个重要的信息是必须的：1.有证据表明对靶标有治疗价值；2.是确定生物靶点的“能制造药品的”。Thesearchforsmallmoleculesthat

bindtothetargetisbegunbyscreeninglibrariesofpotentialdrugcompounds.能与靶点结合的小分子的筛选可以从具有潜在生物活性的药物化合物库开始Thismaybedonebyusingthescreeningas

say(a“wetscreen”).这可以使用筛选测定法Inaddition,ifthestructureofthetargetisavailable,avirtualscreenmaybeperformedofcandidatedrugs.Ideallyt

hecandidatedrugcompoundsshouldbe“drug-like",thattheyshouldpossesspropertiesthatarepredictedtoleadtooralbioavailability,adequatechemica

landmetabolicstability,andminimaltoxiceffects.此外，如果靶点结构已知，可以采用虚拟筛选法获得候选药物。理想的候选药物应该是“类似药物”，即他们应具备可预测的口服生物利用度。适当的化学和代谢稳定性，最小的毒性作用等。At

Merckitwasbelievedthatserotoninwasapossiblemediatorofinflammation.在默克公司，5-羟色胺被认为是一种与炎症有关的可能介质Consequently,serotoninwa

susedasaleadforanti-inflammatoryagents,andfromthisleadtheanti-inflammatorydrugindomethacin(Indocin)wasdeveloped.因此，5-羟色胺被用作抗炎药物的先导化合物，并以这个先导化

合物为起点研究开发出抗炎药吲哚美辛（消炎痛）5-羟色胺介质炎症Anotherimportantcasestudyinrationaldrugdesignisimatinib,atyrosinekinaseinhibitordesig

nedspecificallyforthebcr-ablfusionproteinthatischaracteristicforPhiladelphiachromosome-positiveleukemias.另一个重要案例是伊马替尼，他是一种酪氨酸激酶抑制剂，是以Bcr-Abl

融合蛋白为靶点而设计，此蛋白具有费城染色体阳性白血病相关蛋白的特征。Imatinibissubstantiallydifferentfrompreviousdrugforcancer,asmostagentsofchemotherapysimplytarge

trapidlydividingcells,notdifferentiatingbetweencancercellsandothertissues.伊马替尼与传统的抗癌药物明显不同，多数传统抗癌化疗药物是以快速分裂的细胞为靶点，对癌细胞和其他正常细胞缺乏选择性。1.5LeadDiscover

ybyComputer-AssistedDrugDesignTechniques（CADD）计算机辅助药物设计寻找先导物Computer-assisteddrugdesignusescomputationalchemistrytodesign,discovery,andstudynewdru

gsandrelatedbioactivemolecules.Themostfundamentalgoalistopredictwhetheragiven3Dmoleculewillbindtoatargetandifsohowstron

gly.计算机辅助药物设计利用计算化学来设计、发现、研究新药及相关生物活性分子。该技术的根本目的是要预测被设计的三维分子与其生物靶点的结合能力和结合强度。◆在二十世纪八十年代初期出现了计算机辅助分子造型术◆药物化学家把该技术与合理药物设计（Rationa

lDrugDesign）相结合，◆迅速发展成现总称为计算机辅助药物设计（Computer-AidedDrugDesign，CADD）的一大类方法，◆成为新药研究的一个有力的研究工具。◆计算机辅助药物设计(computeraideddru

gdesign)是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。◆计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计。◆计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析

法、数据库搜寻、全新药物设计。◆可在药物研究的早期，把按照人们所期待的具有特定的生物活性的大量的待选分子数，减至较少的数目，◆能帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活性较优的待选分子，供进一步研究。◆还可以对药物的受体结构进行研究，确定药物的药效结构，提供药物设计的先导化合物◆美

国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究。利用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构。以剑桥结构数据库中分子形状数据库调出分子进行对比，叠合，打分。对分数高的进行筛选。依照他们与蛋白质表面形成氢键能力的大小；

分子侧链被酶的底物包容的情况及合成的难易程度，筛选出一个化合物，溴哌醇。Three–dimensionalquantitativestructure-activityrelationships(3D-QSAR)permitcorrelationsb

etweenaseriesofdiversemolecularstructuresandtheirbiologicalfunctionsataparticulartarget.三维定量构效关系研究能使我们确定一系列不同类型分子结构及其生物活性与特点靶点的相关性。相

关性Thegeneralapproachof3D-QSARistoselectagroupofmolecules.Eachofwhichhasbeenassayedforaparticularactivity;alig

nthemoleculesaccordingtosomepredeterminedorientationrules;calculateasetofspatiallydependentparametersforeachmoleculedetermined

inreceptorspacesurroundingthealignedseries;verifythespatialparameterstotheirrespectivebiologicalproperty;andestablishself-consiste

ncyandpredictabilityofthederivedfunction三维定量构效关系的一般方法是要选出一组分子，其中的每一个分子应具有某种生物活性；对这些分子需要根据预定的方向规则的进行排列；计算确定每个分子在受体周围空间中的相关参数；验证分子的空

间参数与特定生物特征的相符性，以确定所衍化的功能的一致性和可预测性。定量构效关系（QSAR）定量构效关系是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。Q

SAR可用来预测化学品在环境中的暴露水平，同时又可对其生物活性作出评价。三维定量构效关系是引入了分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法。这种方法间接地反映了分子与生物大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征，相对

于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量。三维定量构效关系（3D-QSAR）(1)分子的形状在一定程度上影响其生物活性，分子的活性构象是研究3D—QSAR的关键；(2)药物分子与受体之间的相互作用是借助可逆的、非共价结合的弱作用力实现的，如静电引

力、疏水作用、氢键、范德华引力等。3D-QSAR的理论基础利用数学模式对药物的化学结构信息(如各种取代基参数，拓扑指数以及量子化学与分子力学计算参数)与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的

量变规律，然后根据这种规律及未知化合物的结构预测未知化合物的性能。3D-QSAR的基本原理由于3D—QSAR直接反映药物分子与受体三维空间上的互补性，更准确表达了药物与受体之间的相互作用，因此，近十多年来3D-QSAR方法得到了迅速的发展。◆比较分子场（CoMFA）法、

◆距离几何学三位定量构效关系(DG3D-QSAR)、◆分子形状分析(MSA)、◆假设活性网格法（HASL）、◆比较分子相似性指数分析法(CoMSIA）、◆虚拟受体(FR)等方法等。1.5LeadDiscoverybyComp

uter-AssistedDrugDesignTechniques（CADD）计算机辅助药物设计寻找先导物1.5.1DistanceGeometryApproach距离几何法1.5.2MolecularShapeAnalysis分子形

状分析法1.5.3ComparativeMolecularFieldAnalysis比较分子场分析1.5.1DistanceGeometryApproach距离几何法一种线性自由能模型一种利用受体结合数据来推导定量构效关系规律的计算方法1.将分子中各原

子之间的距离数据填入到所谓的距离矩阵表中，由此确定分子的构象。2.通过实验确定的一个系列化合物与受体结合的自由能与每个分子的距离矩阵一起用在计算方法中，并在网格上推断具有一定几何形态和化学特征的可能位点，从而确定一个三维药效团。1.5.2Mole

cularShapeAnalysis分子形状分析法原理：一种分子形态分析的计算程序，以确定分子的活性构象以及与受体结合的分子形状。1.5.3ComparativeMolecularFieldAnalysis比较

分子场分析它的基本原理是：如果一组相似化合物以同样的方式与受体部位发生相互作用，那么它们的生物活性的强弱就取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和受体之间非键相互作用特性。应用：近年来，研究人员对传统的CoMFIA进行了大量的改进，其中涉及到活性构象的

确定，分子叠加规则、分子场势函数的定义以及分子场变量的选取等等，在很大程度上提高了CoMFA计算的成功率。Anotherstepindrugdiscoveryinvolvesfurtherchemicalmodificationsinorderto

improvethebiologicalandphysiochemicalpropertiesofagivencandidateleadcompound.新药发现的另一个重要步骤是对先导化合物进行化学结构修饰，以改善其生物活性和理化特征。2.LeadO

ptimizationChemicalmodificationscanimprovetherecognitionandbindinggeometries(pharmacophores)ofthecandidatecompounds,theiraffinit

iesandpharmacokinetics,orindeedtheirreactivityandstabilityduringtheirmetabolicdegradation.化学修饰可以改善候选药物的识别和结构几何学（药效团）、亲和

力和药动学特征，或者改善分子本身的代谢稳定性和降解反应特性。Manyapproachescanbeusedforoptimizationofleadcompound,suchasleadoptimizationbypro-drugdesign,bybioiso

sterism,bysoftdrugorharddrugdesign,byQSARmethod,etc.(bioisosterism)◆经典的生物电子等排体:指一些原子或基团，因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗

的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。(pro-drugdesign)◆药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶促化学反应转变为原来的药物而发挥药理作用，则称原来的药物为原药，修饰后得到的化合物为前药。（一）提高药物

的选择性（二）增加药物的稳定性（三）延长药物作用时间（四）改善药物的吸收，提高生物利用度（五）改善药物的溶解性（六）降低药物的毒副作用（七）消除药物的不良臭味（八）发挥药物的配伍作用前药修饰的目的◆软药设计是近

年来提出的，软药是一类本身具有治疗活性的药物，在体内以可预料的和可控制的方式，代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物。通常是在原药分子中设计极易代谢失活的部位，称为软部位。◆软药缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的代谢中间体的形成，使毒性和活性得以分开，减轻药物的毒副作用，

提高了治疗效果。softdrug◆硬药与软药相反，硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。◆但在实际的药物开发中，由于体内酶的作用很强，使得开发成功的硬药数量非常有限。harddrug◆定量构效研究是用

数学函数式来表示同类药物结构变化后活性的改变，20世纪60年代发展起来的一种研究先导化合物的方法。QSAR3.1ligandbaseddrugdesign基于配基的药物设计Ligand-baseddrugdesign(orindirectdrugdesign)reliesonknowled

geofothermoleculesthatbindtothebiologicaltargetofinterest.基于配基的药物设计（或间接药物设计）方法依赖于能和我们感兴趣的某一种相关的生物靶点所结合的一系列化合物分子方面的相关知

识。3.ThetypeofDrugdesignTheseothermoleculesmaybeusedtoderiveapharmacophorewhichdefinestheminimumnecessarystructuralcharac

teristicsamoleculemustpossessinordertobindtothetarget.这些分子可能被用来推导一个药效团的模型，这个模型具有能够跟某一种生物靶点结合的最低限度的必要结构特征。Inotherwords,amodelofthebiologic

altargetmaybebuiltbasedontheknowledgeofwhatbindstoitandthismodelinturnmaybeusedtodesignnewmolecularentitiesthatinteract

withthetarget.换言之，一个生物靶点的模型是基于与之能结合的一些物质的相关知识而建立的。这种靶点模型反过来又可以用于设计能够与之相互作用的实体分子◆基于配体的药物设计：◆探索系列小分子药物三维结构与活性的关系；主要有3D-QSAR；◆根据已

知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(PharmacophoreModeling)方法。◆药效基团模型方法是另一种重要的间接药物合理设计方法。◆所谓“药效团”是对一系列活性化合物具有的共同

特征(包括特定的化学基团、氢键基团、正负电荷基团和疏水基团等)。◆药效基团模型方法结合这些药效团信息，总结出一些对活性至关重要的原子和基团以及空间关系，反推出与之结合的受体的立体形状、结构和性质，推测得到靶点物质信息，即得到虚拟受体模型，来设计新的配基分子。◆它主要被应用于先

导化合物的发现。3.2structurebaseddrugdesign基于结构的药物设计Structure-baseddrugdesign(ordirectdrugdesign)reliesonknowledgeofthethreedimensional

structureofthebiologicaltargetobtainedthroughmethodssuchasX-raycrystallographyorNMRspectroscopy.基于结构的药物设计指的值以生物靶点的三维结构相关知识为基础的直接药物设计的方

法，这种生物靶点的三维结构式通过对靶点分子实体进行X-射线晶体学或核磁共振光谱法测定来确定和建立的◆基于受体的合理药物设计是指一般应用由X-射线衍射、核磁共振或分子模拟(同源蛋白建模法等)提供的受体三维结构信息，来辅助寻找、设计能够与它发生相互作用并调节

其功能的小分子化合物的过程。◆在药物分子设计中，基于受体的合理药物设计占有极其重要的地位。◆一般来说，在通过X-单晶衍射技术或多维NMR获得受体生物大分子结合部位的结构后，就可以采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，特别是静电场、疏水场

、氢键作用位点等分布信息，然后再运用数据库搜寻或运用全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子结构，合成并测试这些分子的生物活性。经过几轮循环，可发现新的先导化合物。Drugdisco

veryistheidentificationofnovelactivecompounds,whicharetypicallyfoundbyscreeningmanycompounds(fromcompoundlibrary)forthedesiredbiologicalproperties.I

ngeneral,drugdiscoveryisaverytime-consumingandexpensiveprocess.Theaveragetimerequiredtobringadrugtothemarketrangesfrom12-15yearsatanaveragecostofabo

ut$800million.Approximately,every10000compoundsthatareevaluatedinanimalstudies,10wwillmakeittohumanclinicaltrialsinordertoget1comp

oundonmarket.ThisiswhythecosttodrugR&Dissohigh.Thesearchofleadcompoundandstructuralmodificationofleadcompoundforpharmacologicaloptimizationaret

heimportanttwostepsfornewdrugresearchunmedicinalchemistry.