【文档说明】药效动力学8章总结课件.ppt，共(87)页，3.579 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-239852.html

以下为本文档部分文字说明：

第八章药效动力学&药物毒性评估一、受体与药物作用（一）受体学说（二）药效与受体（三）受体类型（四）药物作用机制二、受体动力学－激动剂三、受体动力学－拮抗剂四、药物的基本作用五、药物剂量与效应关系量效关系六、新药毒性评估（安全性评价）（一）急性

毒性（二）不良反应（三）对生物制品的特殊要求一、受体与药物作用受体(receptor)是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合，并通过中间信号转导与放大系统触发生理、生化反应或药理效应的生物大分子蛋白质。大多分布于细胞膜上，胞浆和核内也有。（一）受体学说受体只有

与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领受体的数量成正比,药物与受体的相互作用是可逆的；被占领的受体数目增多时,药物效应增强,当全部受体被占领时,出现最大效应(Emax)。1、占领学说(occup

ationtheory)药物接近受体，诱导受体构象改变，使与药物结构紧密“契合”并结合。受体存在激活态和静息态。药物作用与药物分子和受体结合分离的速率有关。2、诱导契合(hitandfit)3、异位变构(twomodeltheory)

4、速率学说(ratetheory)（二）4大类受体⚫1、离子通道受体：⚫a.配体门控离子通道型受体；⚫b.电压依赖型离子通道受体。⚫2．G蛋白偶联受体(GPCR):最多。⚫3．具有酪氨酸激酶活性的受体。⚫4．细胞内

受体（胞浆，核内）。离子通道型受体存在于快速反应细胞膜上，由单一肽链形成亚单位，并由4～5个亚单位组成穿越细胞膜的离子通道。该类受体激动时离子通道开放，细胞膜去极化或超级化，引起兴奋或抑制效应。能与受体特异性结合的生物活性分子称

配体（ligand）。1、离子通道受体：(a)配体门控型离子通道受体(ligandgatedionchannelreceptors),(b)电压依赖型离子通道受体(Voltage-dependentionchannelreceptors）配体：Ach、GABA、兴奋性

氨基酸(甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）。⚫N-Ach受体、GABA受体等属配体门控型离子通道受体。⚫Na、K、Ca离子通道是电压依赖型受体。一类由GTP-结合调节蛋白(简称G蛋白)组成的受体超家族，可将配体信号传送

至效应器蛋白，产生生物效应。GPCR的第二信使是cAMP,IP3，DG。两类G蛋白：Gs：激活AC，cAMPGi：抑制AC，cAMP2．G蛋白偶联受体:最多最广泛(G-protein-coupledreceptors，GPCR)G蛋白受体效应/信号途径Gs肾上腺素能胺胰高

血糖素组胺5-HT腺苷酸环化酶→cAMPGi1Gi2Gi3肾上腺素能胺Ach（MR）阿片类5-HT腺苷酸环化酶→cAMP开放心肌钾通道→HR⚫α受体、β受体、D受体、5-HT受体、M受体、阿片受体、嘌呤受体等属GPCR。Di

versityofGPCRSignalTransductionPathways⚫配体：生长因子。如：⚫胰岛素（insulin）；⚫胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor);⚫表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF);⚫血小板生长因子(plat

elet-derivedgrowthfactor,PDGF);⚫转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)；⚫淋巴因子等。3．具有酪氨酸激酶活性的受体(tyrosinekinasereceptors，TKR):配体与细胞外段结合

构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成新蛋白合成产生生物学效应⚫胞浆受体－－配体：⚫甾体激素（皮质激素，雌激素，睾酮）⚫核内受体－－配体：⚫vitaminA、D3，甲状腺激素（T3）。4．细胞内受体(intracellu

larreceptor)IntracellularMechanism:SteroidEffect1.蛋白质、糖蛋白，糖脂；2.通常位于细胞膜内。胞浆、核内也有；3.分子量为45～200Kd，常由亚基组成；4.常常

被糖基化；5.受体与药物可逆结合且有立体选择性：特异性；可逆性；（三）受体的性质与药效6.非绝对专一性结合导致一种药物可结合到数种受体：阿托品：M受体拮抗剂；N1受体。肾上腺素：α、β受体激动剂β1受体激动:心肌收缩，升压；β2受体激动:骨骼肌和血管舒张，降压。普奈洛尔：β1

、β2阻滞剂；抑制β1受体：治疗心律失常，高血压等。抑制β2受体：抑制支气管平滑肌β2受体，诱发哮喘。拉贝洛尔：α、β受体阻滞剂。7.专一结合产生向细胞内的信号转导细胞内信号：第二信使①cAMP(cyclicadenosine-3’,5’-monoph

osphate)cAMP激活蛋白激酶A(PKA)使胞内许多蛋白酶磷酸化而活化。cAMP被PDE水解为5’-AMP后灭活。②cGMP(cyclicguanosine-3’,5’-monophosphate)cGMP作用与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等。cGMP可激活

PKGPKC引起各种效应。cGMP也被PDE灭活。⚫③三磷酸肌醇脂IP3(phosphatidylinositol)、⚫二脂酰甘油DG(diacylglycerol)α1、H1、5-HT1、M1、M3等受体通过三磷酸肌醇脂起作用。⚫④钙离子(calciumion)激活PKC等激酶。8.信号产生强度

依赖于受体占有率，信号在胞内被放大；9.通过作用于受体，药物可增强、减弱或阻滞信号的产生或传递；10.作用于受体的药物是受体调节剂，不赋予细胞、组织新的特性；11.受体具有识别与转导特性；一种受体可有数种亚型，并分别分布于不同组织器官；12.可饱和性是由于

数量有限：可饱和性决定了最大效应有限。13.配体（ligand）：识别并结合到受体。a)内源性配体：激素、神经递质、血管活性物质；b)外源性配体：药物、毒物。14、受体(数量)可被上调或下调：up-regulated

ordown-regulated。受体数量(密度)升高10%，药效增强100%。①受体上调（增敏作用）：长期使用拮抗剂，引起受体数量(密度)升高。对激动剂敏感性增强。β-阻滞剂普奈洛尔：rebound；thyroidhormone：β受体增敏。②受体下调（脱敏作用）：长期使用激动剂，引起受

体数量（密度）下降。对激动剂敏感性也下降。L－Dopa治疗帕金森氏病；异丙肾上腺素治疗哮喘；Heroin.受体（与药物相互作用）性质小结：①敏感性(sensitivity)②特异性(specificity)③可饱和性(saturability)④可逆性(reversibility)⑤可调性(re

gulable)⑥多样性(multiple-variation)⚫（四）药物作用机制：⚫药物作用机制(mechanismsofaction)⚫或称药物作用原理(principleofaction)是⚫研究药物如何与机体细胞

结合而发挥作用⚫的机理，即药理效应是如何产生的。⚫一、非特异性药物作用机制:极少数药物⚫与药物理化性质有关。1、渗透压作用：甘露醇的脱水作用，治疗脑水肿，促进尿液排泄。2、脂溶作用：全身麻醉药的麻醉作用。3、抗酸剂：如抗酸药中和胃酸。4、重金属络合剂：二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离

子而解毒。⚫二、特异性药物作用机制:⚫enzymes(numerous)－－酶⚫transporters(numerous)－－转运蛋白⚫ionchannels(numerous)－－离子通道⚫receptors(verymany)－－受体⚫structuralproteins(veryfe

w)－－结构蛋白⚫hormones(few)－－激素⚫1、干扰或参与代谢过程：①对酶的影响：多数药物能抑制酶的活性，是酶抑制剂。新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶;奥美拉唑不可逆抑制胃H+,K+-ATP酶；降纤酶、尿激酶、蚓激酶、胃蛋白酶本身就是酶

。②参与或干扰细胞代谢：伪品掺入也称抗代谢药，如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。③影响核酸代谢：许多抗癌药通过干扰癌细胞DNA或RNA合成发挥疗效。许多抗生素（包括喹诺酮类）也是作用于细菌核酸代谢发挥抑菌或杀菌效应。2、影响生

物膜的功能：如作用于细胞膜上离子通道的抗心律失常药通过影响Na＋、Ca2＋或K＋的跨膜转运而发挥作用。3、影响体内活性物质：乙酰水扬酸通过抑制前列腺素合成而发挥解热、镇痛和抗炎作用。4、影响递质释放或激素分泌：如麻黄碱促进末梢释放去甲肾上腺素(NA)舒张支气管平滑肌而镇咳、抗哮喘。5、影

响生理物质转运：主动转运需要载体参与，干扰这一环节可产生药理效应。如利尿药抑制肾小管Na＋-K＋、Na＋-H＋交换而发挥排钠利尿作用。6、影响免疫机制：免疫血清、疫苗，免疫增强药及免疫抑制药。7、影响受体

功能：β-阻滞剂,H2-阻滞剂等等。二、受体动力学--激动剂（Receptordynamism－agonist）（1）亲和力——药物与受体结合的能力。亲和力用药物-受体复合物的解离常数KD的负对数pD2来表示：pD2=－logKD1．药物与受体结合：***KD为引起50%最大效应时（

50%受体被占领）的药物浓度。（2）内在活性——药物与受体结合后产生效应的能力。KD↑或pD2↓：表示亲和力↓，KD↓或pD2↑：表示亲和力↑。⚫激动药拮抗药部分激动⚫(Agonist)（Antagonist）(拮抗)药⚫亲和力++++++⚫内在活性++－+2．药物分类:⚫①激动药

：能激活受体的配体，与受体有较⚫强的亲和力和较强的内在活性(效应力)。②部分激动药：与受体有较强的亲和力和较⚫弱的内在活性的配体。⚫部分激动药具有激动药与拮抗药双重特性。③拮抗药：能阻断、拮抗受体活性的配体，⚫

与受体有较强的亲和力，但无内在活性。D+RDRE[RT]=[R]+[DR]代入KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]3、受体与药物的相互作用:整理得：[D]=0，E=0；[D]>>>KD，E=EmaxE=[DR]=[

D]Emax[RT]KD+[D][DR]=50%[RT]KD=[D]时,E=50%Emax,***所以，KD为引起50%最大效应时（50%受体被占领）的药物浓度(ED50)。Inhibitionsofcard

iacmusclecontractility：Agonist1is100-foldmorepotentthanagonist2三、受体动力学－拮抗剂（Receptordynamism－antagonist）⚫①竞争性拮抗药(competitiveantagonist)：与激动药结构相似(但无

内在活性)，因此可竞争结合受体同一部位的拮抗药。激动药的量效反应曲线被竞争性拮抗药平行右移。如果增加激动药浓度，仍可达到Emax。（一）三种类型拮抗药：MolecularmechanismsofAgonist/An

tagonist-receptorinteraction竞争性拮抗剂的存在，使激动剂对受体的亲和力下降，即KD值增大。因此，竞争性拮抗剂使激动剂的：Emax不变；KD值增大。CompetitiveAntagonistFixed[ant

agonist]withvarying[agonist]：曲线平行右移；Emax不变；KD值增大。⚫②非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonist)⚫——与受体结合牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药的量-效曲线下抑，

即最大效应Emax降低。⚫非竞争性拮抗剂使实际有效受体数减少。但对未结合受体无影响。因此，非竞争性拮抗剂使激动剂的：Emax降低；KD值不变。Non-competitiveAntagonist3differ

ent[antagonist],eachwithvarying[agonist]：Emax下降；KD值不变。激动剂效应⚫③部分拮抗药（partialantagonist）⚫－－在激动药浓度较低时与激动药产生协同作用(与剩余受体结合产生效应);⚫－－在激动药浓度较高时则产生拮抗作用（与

受体结合后产生的效应低于激动药）。竞争性拮抗药：激动药Emax不变；激动药量～效曲线平行右移；KD值增大,即:达50%Emax的激动剂浓度升高。（二）拮抗药动力学特点小结：非竞争性拮抗药：Emax下降；量～效曲线下移；KD值不变,即：达50%Emax的激动剂浓度不变。四、药物的基本

作用药效学：药物对机体及病原体的作用与影响。包括药物的作用及作用机理、药物的不良反应，影响药物作用的因素等。（1）观测生理机能的改变如新药对中枢神经系统产生兴奋还是抑制；对心肌收缩力是加强还是减弱。（2）测定生化指标

的变化如血糖、电解质；生理活性物质，如血管紧张素、前列腺素、环核苷酸浓度的改变等。（3）观察组织形态学变化如血细胞大小和数量、甲状腺大小、肿瘤大小、肾上腺皮质萎缩及组织病理学评价等。药物作用与药理效应（drugaction）~（pharmacologicaleffect）肾上腺素血

压上升肾上腺素激动血管平滑肌受体（作用）血管平滑肌收缩血压上升（效应）药物作用：指药物对机体细胞的初始作用。药理效应：机体器官原有生理功能水平的改变，是药物作用的结果。•凝血药：加强凝血过程,减弱抗凝系统；•利尿剂：抑制肾小管H2O、Na+重吸收。药物作用的特异

性取决于物理、化学反应的专一性，而反应的专一性又取决于药物的化学结构，这就是构效关系。构效关系（structure－activityrelationship）药物作用的选择性：在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。选择性（特异性）：1、阿托品：抗M受体作用，选择

性不高，副作用多；2、雷尼替丁：H2阻滞剂，选择性高，副作用少；3、奥美拉唑：质子泵抑制剂，选择性高，副作用少。五、药物剂量与效应关系量效关系（Dose-effectrelationship）⚫药理效应与剂量在一定范围内随剂量或浓度的增加而增加的规律性变化。⚫浓

度～效应关系：药理效应与血药浓度的关系较为密切，药理学研究常用。（一）量效关系：药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量～效曲线。药效（E）对剂量（D或C）作图得双曲线，对logC作图呈对称的S型曲线。一般，E在20%～

80%之间与logC呈直线关系。（二）量效曲线(dose-effectcurve)：量效曲线量效关系研究药物:⚫起效剂量（Onset）⚫持续时间（Duration）⚫作用强度（Intensity）⚫从量效曲线可获得：⚫阈剂量：亦称最小有效量（

minimumeffectivedose)，药物产生最小效应的剂量。⚫效能(efficacy)：药物产生最大效应的能力。⚫效价(potency)：引起等效反应的药物相对浓度或剂量。⚫半数有效量ED50⚫半数致死量LD50Abnormalposturei

nmousegivenmorphineDose-frequencyrelationship（1）量反应：药理效应强弱有的是连续增减的量变，如血压升降、平滑肌舒缩等，可用具体数量或最大反应的百分率表示。（2）质反应：有些药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示,如

死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。（三）药物效应类型：量反应（Gradedrepresentation）AntitumouractivityofZD1839againsthumantumoursinnu

demice*partialregressionseenat100and150mg/kg#tumour/controlx10010080604020005075100150Increaseintumourmass#ZD183

9(mg/kg)A431*(vulval)LX-1(SCL)A549(NSCL)SK-LC-16(NSCL)TSU-PR1(prostate)PC-3(prostate)SirotnakFMetal.ClinC

ancerRes2000;6:4885-4892Survivalafterpost-exposuretreatmentofinhalationalanthraxTreatmentAnthraxDeathsPvs.CCo

ntroluntreated9/10Vaccinealone8/10>Penicillin3/10<.Ciprofloxacin1/9<.0Doxycycline1/10<.0Doxcycline+vaccine0/9<.0F

rielanderAMetal.Postexposureprophylaxisagainstexperimentalinhalationanthrax.JInfecDis1993质反应（qualitativeresponse）：六、新药毒性评估（安全性

研究与评价）⚫动物安全性研究试验:在GLP实验室进行⚫在临床研究之前,必须按照SFDA、ICH、FDA制定的法规(良好实验室规范－goodlaboratorypractice,GLP)对药物在动物研究中得到的药代动力学,药效动力学和毒理学性质进行评定并形成文件。⚫包括：一般药理(安全药理)

、⚫急性毒性(acutetoxication)、⚫长期毒性(chronictoxication)、⚫特殊毒性：三致试验（致癌、致畸、致突变)；免疫毒性和依赖性试验。（一）LD50－－急性毒性LD50的定义:半数致

死量(LD50)是使一组受试动物死亡50%的剂量。观察：14d；死亡率；活动、毛发、行为、排泄等。使用两种以上动物(其中一种为非啮齿类),采用一种以上用药途径、5个剂量来确定。⚫LD50在安全性评价中的

意义：近年认识到，评估药物对人体的毒性时,LD50或LD90并非必要,因为仅根据LD50一项指标没有多少预估价值。除非与除死亡之外的长期毒性试验资料结合起来才有意义。⚫凡不符合用药目的且为病人带来病痛或危害的反应为药物不良反应(adversedrugr

eaction,ADR)，是药源性疾病。包括：⚫1．副作用(sideaction)⚫2．毒性反应(toxicreaction)⚫3．后遗效应(aftereffect)⚫4．停药反应(withdrawalreaction)⚫5．变态反应(all

ergicreaction)⚫6.特异质反应(idiosyncrasy)（二）药物不良反应⚫⚫在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。抗生素：肝肾损伤，腹泻；抗组胺药：嗜睡；非甾体抗炎药(NSAID)：胃溃疡。1．副作用(sideaction)：⚫药物剂量过大或药物在体

内蓄积过多发生的危害性反应。⚫包括：急性毒性(acutetoxication)、⚫慢性毒性(chronictoxication)、⚫特殊毒性如致癌(carcinogenesis)、⚫致畸(teratogenesis)、⚫致突变(mutagenesis)等。2．毒性反应(

toxicreaction)：⚫3．后遗效应(aftereffect)：停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。⚫4．停药反应(withdrawalreaction)：突然停药使原有的疾病加剧。降压药（普奈洛尔）；皮质激素；精神药物（heroin、morp

hine）。⚫5．变态反应(allergicreaction)药物产生的病理性免疫反应。是与剂量无关的、常见的并可引起严重后果的毒性反应。变态反应特点：⚫①异常的免疫反应，见于过敏体质病人。⚫②与剂量无关。⚫③与药物原有效应无关，拮抗药

解救无效。⚫④反应表现各药不同，各人也不同。可有一种症状或多种症状同现。⚫⑤停药消失，再用复现。⚫⑥致敏物：药物本身，代谢产物，药剂杂质。⚫⑦皮肤过敏试验有假阳性或假阴性反应。6.特异质反应(idio

syncrasy)：一个不确切的术语,指少数特异体质病人对某些药物产生的不可预知的特殊不良反应。当特异质反应机制搞清楚时，这一术语可能被废弃。如：磺胺类引起急性溶血,氯霉素引起再障性贫血。特点：非免疫反应；高敏体质；⚫与剂量有关；药理性拮抗药有效

；⚫症状与药物固有作用有关。第8章要求：1、掌握药物作用机制；2、掌握药物与受体相互作用的规律；3、掌握激动药、拮抗药、竞争性与非竞争性拮抗药动力学特点、KD和pD2、pA2概念；4、了解受体类型及第二信使的

相关概念；5、了解药物与受体相互作用的动力学公式；6、掌握不良反应概念。