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药物制剂分析医学知识21、掌握制剂分析的特点2、掌握制剂分析结果的计算3、掌握附加成份对活性成分含量测定的干扰及排除4、了解复方制剂分析的特点，掌握其基本分析示例本章要求药物制剂分析医学知识3思考题1.那一类制剂需要检查崩解度或溶出度?

何种情况下检查溶出度?2.那类制剂需检查含量均匀度?药物制剂分析医学知识4第一节药物制剂分析的特点一、药物制成制剂的目的1.为了防治和诊断疾病的需要；2.为了保证药物用法和用量的准确；3.为了增强药物的稳定性；4.为了药物使用、贮存和运输的方便；5.为了延长药物的生物利用

度；6.为了降低药物的毒性和副作用。药物制剂分析医学知识5制剂分析定义利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。药物制剂分析医学知识6中国药典（2005年版）二部（22种）片剂

注射剂胶囊剂眼用制剂膜剂软膏剂搽剂凝胶剂酊剂气雾剂乳剂贴剂栓剂洗剂糖浆剂散剂口服溶液剂（口服剂）丸剂颗粒剂耳用制剂鼻用制剂植入剂药物制剂分析医学知识7符合质量标准的原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不同制剂药物制剂分析医学知识8令人震惊的赋料

事件(一)•齐二药违反有关规定，将“二甘醇”辅料用于“亮菌甲素注射液”生产，导致多人肾功能急性衰竭.•齐二药购入的药用辅料“丙二醇”实际为“二甘醇”。•齐二药生产和质量管理混乱，检验环节失控，检验人员违反ＧＭＰ有关规定，将“二甘醇”判为“丙二醇”投

料生产；“二甘醇”在病人体内氧化成草酸，导致肾功能急性衰竭，共计13人因救治无效死亡。药物制剂分析医学知识9•在明知该批假冒丙二醇“相对密度”不合格，并且公司检验设施不齐全，检验人员检验资质不全，没有做“鉴别”检验项目的情况下，违反药品生产质量管理规定，开具虚假

的合格检验报告书，致使该批假冒丙二醇被投入公司生产。•买药毕竟不是买猪肉，经批准买回来的药品辅料，经过了“看不懂质量报告”的采购员、“初中文化”的化验室主任和赶着生产把“不合格（原料）也当合格”的老总，最终生产出表面上安全合

格的药品，并堂而皇之地通过合法的流通渠道，注入亟待得到救治的患者体内，最终在广州成为杀人的毒药，导致13人死亡。药物制剂分析医学知识10令人震惊的赋料事件(二)•1937-1938年,美国出现以乙二醇代替丙二醇作溶剂制备

磺胺醑剂的制剂,在未经动物试验的前提下即将之用于临床.因乙二醇中二乙烯乙二醇而使用药者肾衰竭,最终导致107死亡,358人中毒.药物制剂分析医学知识11令人震惊的赋料事件(三)•澳大利亚曾发生抗癫痫药苯妥英钠胶囊的中毒事件,其原因是生产厂家将苯妥英钠胶囊中的填充剂硫酸钙改为乳糖

,但未进行充分的溶出度研究和药动学研究,临床应用时导致患者血中苯妥英钠浓度过高而中毒.研究结果表明,硫酸钙具有表面吸附作用,可使苯妥英钠释放缓慢,血药浓度增加缓慢;而乳糖无表面吸附作用,所以导致苯妥英钠的吸收速度加快.药物制剂分析医学知识12消除制剂中敷料干扰的方法•对样品进行预处

理：如过滤、萃取、色谱分离等；•选择专属性更强的方法：如色谱法等。药物制剂分析医学知识13制剂分析前首先应考虑的问题•剂型；如脂质体，须先释放药物•附加剂的种类；•药物的理化性质；•含量的多少。药物制剂分析医学知识14制剂分析的特点（与原料区别）

1.检验项目和要求不同如鉴别：可参考原料药，如敷料不干扰，可采用与原料相同的方法，否则，不能。如检查:制剂的杂质检查不需要完全重复原料药的检查项目.药物制剂分析医学知识15制剂分析的特点（与原料区别）1、制剂分析比原料药分析复杂原料药不含附加成分，一般根据药物的理化性质，直接测定

；而制剂不仅要考虑主药的理化性质，还要考虑附加成分的干扰，有效成分之间的干扰。如：阿司匹林原料阿司匹林普通片和肠溶片：两步滴定法阿司匹林栓：HPLC药物制剂分析医学知识162、分析项目不同原料药不含附加成分，一般根据药物的理化性质，直接测定；而制剂不仅要考

虑主药的理化性质，还要考虑附加成分的干扰，有效成分之间的干扰。如：阿司匹林原料药物制剂分析医学知识17含量表示方法及合格范围不同原料%标示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110

.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0红霉素≥920单位/g90.0～110.0片剂药物制剂分析医学知识18一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注射液“对

氨基苯甲酸”阿司匹林片“水杨酸”杂质检查的项目不同药物制剂分析医学知识19阿司匹林“水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%杂质限量的要求不同药物制剂分析医学知识202附加成份赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗

氧剂、防腐剂、着色剂、调味剂复方制剂复方磺胺甲恶唑碘胺甲恶唑甲氧苄氨嘧啶2、干扰组分多(要求方法具有一定的专属性)药物制剂分析医学知识213.主要成分含量低(要求方法具有一定的灵敏度)•硫酸阿托品（含量测定）原料；非水滴定注射剂：1

ml：0.5mg酸性染料比色片剂：0.3mg药物制剂分析医学知识22制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度色谱法容量分析法分光光度法药物制剂分析医学知识23一般原料药项下的检查

项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”杂质检查的项目不同药物制剂分析医学知识244.含量测定结果的计算方法不同原料药百分含量＝m测得量m取样量×100％药物制剂分析医学知

识25片剂：标示量的百分含量每片含量×100％＝标示量m测得量m取样量×100％＝×平均片重标示量药物制剂分析医学知识26包衣片光亮度色泽均匀度包衣完整性第二节片剂和注射剂的分析一、片剂的检查项目与方法色泽光洁度片形完整性硬度素片1、性状：要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。药物制

剂分析医学知识27（1）定义：按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度。（2）检查方法：取药片20片，精密称定总重量，计算每片片重与平均片重差异的百分率。注意：糖衣片和肠溶衣应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣，包衣后不再检

查重量差异。参考文献：徐新军。中国药典“重（装）量差异检查的浅见”。中国药事，1999年5期2、重量差异药物制剂分析医学知识28（3）规定超出限度片≤2片超出限度1倍片≤1片与标示片重比较与平均片重比较每片重量

→→（2）方法()平均片重素片片→中药药物制剂分析医学知识292、崩解时限定义：固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查全部崩解溶散或成碎粒并通过筛网所需时间的限度。检查时不溶性的包衣材料或破碎的胶囊壳除外。方法：

取药片6片，分别置吊蓝的玻璃管中，启动崩解仪检查，各片均应在15min内全部崩解，如有1片不能崩解，另取6片复试，应符合规定。糖衣片、薄膜衣片、浸膏片按上法检查。薄膜衣片可改在盐酸溶液（91000）中检查，30分钟内崩解

。肠溶衣片：先在盐酸溶液中检查2小时，再在pH6.8中检查,1h内应全部崩解.药物制剂分析医学知识30(二)注射剂的检查项目与方法•1.注射液的装量<=2mL,取5支;2mL—10mL，取3支；10mL以上，取2支。判定：每支注射液的装量不少于其标示量•

2、注射用无菌粉末的装量差异判定：每瓶装量与平均装量比较，应符合规定药物制剂分析医学知识313、可见异物检查(澄明度)检查注射液中是否有不溶性的异物方法：1、灯检法2、光散射法--有色包装或颜色较深注射液粉针4、无菌：100度洁净区进行，分为：直接接种法：适用于非抗菌供试品薄膜过滤法：有抗菌作用供

试品药物制剂分析医学知识325、热原或细菌内毒素•热原：药品中含有的能引起体温升高的杂质。•注射用制剂及容易感染热原的品种需检查。•家兔法检查热原•单只体温升高0.6度或3只体温升高总合达1.4度,另取5只重试•细菌内毒素:热原主要来源于细菌

内毒素,利用鲎试剂和细菌内毒素的凝集反应来进行.药物制剂分析医学知识336、不溶性微粒•检查100mL以上静脉注射溶液中10um以上，50um以下粒子。•在可见异物检查合格后,用以检查溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒的大小和数量.•方法：•1、

显微计数法•2、光阻法药物制剂分析医学知识34二、片剂含量均匀度检查和溶出度检查•含量均匀度：指小剂量的片剂、胶囊剂、膜剂或注射用无菌粉末等每片（个）含量偏离标示量的程度。除另有规定外,每片(个)标示量不大于10mg,或主药含量小于每片(个)重量的5%者,有效浓度与毒副反应浓度较接近的、

工艺中难混匀的。药物制剂分析医学知识2.方法与计算用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）的含量Xi，然后计算A+1.8S=？XA−=计量型方案，二次抽检法，以标示量为参照值S=标准差35药物制剂分析医学知识363.判断标准（1）A+1.80S≤15.0另取20片复

试,按30片计A+1.45S≤15.0（若改变限度，则改15.0）符合规定不符合规定符合规定（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0药物制剂分析医学知识37重量差异试验含量均匀度适用范围普通片剂(混合均匀

)小剂量片剂或教难混合均匀者检查指标片重差异每片含量偏离标示量的程度特点简便快速准确药物制剂分析医学知识38(二)片剂溶出度的测定1.定义（释放度、溶出速率）在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠

道里的崩解和溶出情况的体外试验法主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂药物制剂分析医学知识39溶出度测定方法•1、转蓝法：介质温度：37±0.5度，转速：50-200rpm，一般100rpm，介质体积：900或1000mL，取样时间：4

5min时，常用于胶囊•2、浆法：介质温度：37±0.5度，转速：一般75rpm，介质体积：900或1000mL，取样时间：45min时，常用于片剂•3、小杯法：100—250mL，浆法药物制剂分析医学知识402.方法取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温

下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量3、计算每片（个）溶出量相当于标示量的%药物制剂分析医学知识414.判断标准(1)6片的溶出量均≥Q符合规定(2)Q＞仅1片＞Q-10%平均溶出量≥Q符合规定(3)仅1片＜Q-10%另取6片复试：12片中仅2片＜Q-10%平均溶出量

≥Q符合规定药物制剂分析医学知识42（三）释放度的测定•第一法用于缓释和控释制剂的测定。三个取样时间点：第一点：0.5h—2h内,用于考察药物是否突释_第二点:中间取样点,用于确定释药特性第三点:最后取样点,考察释药是否完全•第二法用于肠溶制剂•两步:1.酸中释放量(0.1moL/L盐酸)小于

10%2.缓冲液中释放量(pH6.8)≥Q•第三法用于透皮贴剂药物制剂分析医学知识43第三节片剂和注射剂中药物的含量测定•一.片剂常见干扰及排除•二.注射剂中干扰及排除药物制剂分析医学知识44一.片剂常见干扰及

排除常见附加剂:稀释剂—淀粉、糊精、蔗糖、乳糖润滑剂—硬脂酸镁、滑石粉崩解剂—淀粉、交联羧甲基纤维素钠（一）糖类干扰氧化还原测定。避免使用氧化性强的滴定剂（二）硬脂酸镁Mg2+干扰配位滴定法，加掩蔽剂；硬脂酸根干扰非水滴

定，主药含量大，不考虑，直接测定，如药物脂溶性，适当溶剂提取。药物制剂分析医学知识45（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等1过滤法水溶性药物2提取分离法药物制剂分析医学知识46注射剂中常见附加剂的干扰和排除pH值调节剂酸，碱渗透压

调节剂氯化钠增溶剂钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂亚硫酸钠等止痛剂苯甲醇（防腐剂）抑菌剂三氯叔丁醇，苯酚各种附加成份药物制剂分析医学知识47（一）抗氧剂（亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C）•1、加入掩蔽剂碘量法溴量法铈量

法亚硝酸钠法氧化还原反应干扰1−−−−−−⎯⎯→⎯OSHSOSOOSHSOSO]O[药物制剂分析医学知识48NaHSO3CH3CH3CSO3NaOHCH3COCH3HHCOCHHSO3NaOH排除1加掩蔽剂丙酮或甲醛药物制剂分析医学知识49注甲醛亦是还原剂，其

作掩蔽剂时，宜选氧化电位低的氧化剂测定药物NaAc+HAcNa2SO3CH3COCH3OHCH3CSO3NaCH3⎯⎯→⎯NaHSOOSNaOH药物制剂分析医学知识50HClNaHSO3Na2S2O3NaCl+H2SO3

NaCl+H2S2O3SO2+H2OH2SO3SO2+H2O+S△△△△排除2加酸分解法使抗氧剂分解NaSO3Na2S2O5⎯⎯→⎯+H磺胺嘧啶钠药物制剂分析医学知识51排除3加弱氧化剂法H2O2、HNO3−−−−−−⎯⎯→⎯OSHSOSOOSHS

OSO]O[弱药物制剂分析医学知识52排除4利用主药和抗氧化剂紫外吸收光谱的差异例nmmax243=VitCnmnm29924721==盐酸异丙嗪nmnm30625421==盐酸氯丙嗪干扰1UV法排除5改用其他方法测定药物制剂分析医学知识

53药物制剂分析医学知识54（二）溶剂油油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收干扰排除（1）主药量大，取样量少稀释后直接测定（以空白溶剂油作空白对照）（2）柱色谱或TLC法分离后测定（3）提取后HPLC法测定黄体酮（4

）容量法测定药物制剂分析医学知识55例维生素K1注射液含量测定ChP（1985）柱色谱——UV法ChP（1990）HPLC法（外标法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）药物制剂分析医学知识56丙酸睾酮注射液含量测定USP（21）柱色谱——UV法ChP（2000）甲

醇提取——HPLC法例例碘化油注射液含量测定银量法乙醇⎯⎯⎯⎯→⎯−KOH△药物制剂分析医学知识57二、含量测定应用示例•盐酸苯海拉明片和注射液•结构中有叔胺氮原子，具碱性，原料采用非水滴定，片剂由于含量低，采用更灵敏的酸性染料比色法，注射液采用阴离子表面活性剂

法。药物制剂分析医学知识581、盐酸苯海拉明片•具弱碱性，在酸性条件下可与溴甲酚绿结合形成有色的配位化合物，此离子对可溶于氯仿，在415nm处有最大吸收。•凡士林•甘油淀粉糊药物制剂分析医学知识592、盐酸苯海拉明注射液含量测定•阴离子表面活性剂（烷基磺酸盐）法：常用于有机碱性药

物的含量测定。滴定在水和与水不相混溶的有机溶剂中进行。•终点前BH++R-SO3-￫BH+•R-SO3有机相•终点后InH++R-SO3-￫InH+•R-SO3有机相药物制剂分析医学知识60示例盐酸吗啡片标示药物制剂分析医学知识61示例盐酸吗啡注射液•含量方法同盐酸吗啡片药物制剂分析医学知识

62示例盐酸吗啡缓释片•HPLC法•色谱条件：色谱柱：ODS柱；流动相：0.05KH2PO4–甲醇(4:1)•系统适应性：N≥1000•测定法•计算:公式推导:C样品/CR=A样品/ARW样品•P/(CR•250)=A样品/A•标示量的百分含量=P•

1.317•W/标示量•100%药物制剂分析医学知识63阿片中吗啡的含量测定•HPLC•固相萃取C18萃取小柱•1.甲醇-水(3:1)洗,洗去杂质•2.氨试液调pH,盐酸吗啡碱化为吗啡•3.用水20mL洗脱,洗去极性杂质•4

.20%甲醇(5%醋酸配制)洗脱药物制剂分析医学知识64第四节复方制剂的分析•复方制剂是含两个或两个以上药物的制剂.•制剂附加剂对测定的影响•所含有效成分之间的相互影响直接测定分离后测定药物制剂分析医学知

识66示例复方对乙酰氨基酚的含量测定•HPLC法•色谱柱：ODS柱•流动相：水-甲醇-冰醋酸（69：28：3）•检测波长：275nm•柱温：45度•流速：2.0mL/min药物制剂分析医学知识67药物制剂分析医学知识68复方磺

胺甲恶唑片•组成:磺胺甲恶唑、甲氧苄定•双波长分光光度法•缺点：•误差大，对波长精度要求高药物制剂分析医学知识69复方磺胺甲恶唑片•HPLC法•色谱柱：ODS柱•流动相：pH5.9缓冲液-乙腈(80:20)•检测波长：254nm•流速：2.0mL/min•RS大于5,RSD小于2.0%药物制剂

分析医学知识70药物制剂分析医学知识71复方炔诺酮片的含量测定•组成:每片含炔诺酮300mg,炔雌醇30mg•色谱柱:ODS柱•流动相:乙腈-水(60:40)•检测波长:220nm•内标:醋酸甲地孕酮药物制剂分析医学

知识72药物制剂分析医学知识731.药物制剂的检查中A、杂质检查项目应与原料药的检查项相同B、杂质检查项目应与辅料的检查项相同C、杂质检查主要是检查制剂生产、贮存过程中引入或产生的杂质D、不再进行杂质检查E、除杂质检查外还应进行制剂学方面的有关检查

药物制剂分析医学知识742．片剂中含有硬脂酸镁(润滑剂)干扰配位滴定法和非水滴定法测定其含量，消除的方法为A．加入Na2CO3溶液B．加无水草酸的醋酐溶液C．提取分离D．加掩蔽剂E．采用双相滴定药物制剂分析医学知识753.下列检查各适用于哪一种制剂A.常规片剂B.小剂量规格的片剂C.两者均需

D.两者均不需(1).重量差异检查(2).含量均匀度检查(3).含量测定(4).装量限度检查(5).崩解时限检查ABCDC药物制剂分析医学知识764.含量均匀度通常是指、、或等.剂中的单剂含量偏离标示量的程度。凡检查含量均匀度的制剂不再检查。小剂

量片剂膜剂胶囊剂注射用无菌粉末重(装)量差异药物制剂分析医学知识775.溶出度系指药物从或等口服固体制剂在规定的溶剂中溶出的和。凡检查溶出度的制剂，不再进行的检查。胶囊剂片剂速度程度崩解时限药物制剂分

析医学知识786.当注射剂中含有NaHSO3、Na2SO3等抗氧剂干扰测定时，可以用A．加入丙酮作掩蔽剂B．加入甲酸作掩蔽剂C．加入甲醛作掩蔽剂D．加盐酸酸化，加热使分解E．加入氢氧化纳，加热使分解药物制剂分析医学知识797.

片剂中的赋形剂常对主药的含量测定带来干扰，如糖类（淀粉、糊精等）对滴定法有干扰，硬脂酸镁对滴定法和滴定法有干扰。氧化还原非水碱量法配位药物制剂分析医学知识80END药物制剂分析医学知识