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药物制剂的稳性医学知识第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础第三节制剂中药物的化学降解途径第四节影响降解因素及稳定化方法第五节固体药物制剂的稳定性第六节药物与药品的稳定性试验方法4/1/20232药物制剂的稳性医学知识学习要求▪

1.掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关化学动力学基本概念，药物制剂稳定性的内容；制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型；影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定性试验的目的、试验方法及其适用范围。▪2.熟

悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的基本要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典恒温法。4/1/20233药物制剂的稳性医学知识学习要求▪3.了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效期统

计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内容。4/1/20234药物制剂的稳性医学知识第一节概述药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期），药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。一、研究药物制剂稳定性的意义：对药物制剂的要求

：安全、有效、稳定。稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。2023/4/15药物制剂的稳性医学知识1.稳定性研究的意义：①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供依据，保证用药安全和有效。②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制剂的质量稳定。③提

高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科学性和先进性4/1/20236药物制剂的稳性医学知识2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂：环境因素：温度、湿度、光线、包装材料处方因素：辅料、pH工艺因素：湿法制粒or干

法制粒、包合物、微囊、包衣4/1/20237药物制剂的稳性医学知识二、稳定性研究内容▪化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化▪物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松

散▪微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败▪疗效稳定性：▪毒性稳定性：4/1/20238药物制剂的稳性医学知识第二节化学动力学基础（一）反应速度与反应浓度关系：▪C为反应物浓度；▪t为反应时间；▪-dC/dt为反应瞬时速度，反应速度随反应物浓度减少而减慢，

用“-”表示。▪K反应速度常数▪n为反应级数。4/1/20239药物制剂的稳性医学知识反应速度常数K与反应物浓度无关，与温度、溶剂、反应物性质有关。不同的化学反应K值不同。K反映在给定的温度、溶剂条件下，化学反应的难易，K值愈大，反应速度愈快。n为反应级数，阐明反应物浓度对反应速度的

影响。多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。4/1/202310药物制剂的稳性医学知识不同级数的反应速度积分式方程：以C对t作图，得一直线，为零级反应；以lgC对t作图，得一直线，为一级反应；4/1/202311药物制剂的稳性医学知识以1/

C对t作图，得一直线，为二级反应。C0为t=0时反应物浓度C为t时反应物浓度4/1/202312药物制剂的稳性医学知识有效期（selflife）：药物在室温下降解10%所需时间（t0.9）。半衰期（halflife）：

药物降解50%所需时间（t1/2）4/1/202313药物制剂的稳性医学知识有效期与半衰期的计算应用某药按一级反应速度降解，25℃反应速度常数为K=2.0×10-6（h-1），该药25℃的t0.9约为（）A．5.5年B．2年C．1.5年D．6年E．3年4/1/202314药物

制剂的稳性医学知识零级的有效期和半衰期与药物的初浓度成正比少见，如：对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳。一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K值成反比，K值愈大，稳定性愈差。普遍，如药物体内代谢、消除

。某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪一级反应。4/1/202315药物制剂的稳性医学知识（二）反应级数的确定预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反应速度常数K，确定速度方程。▪常用图解法，

在较高温度下进行恒温加速试验，利用药物浓度和时间数据作图确定反应级数。常温下反应速度慢，在高温下进行加速实验，进行作图分析。lgC对t作图得一直线，为一级1/C对t作图得一直线，为二级反应C对t作图得一直线，为零级反应4/1/20

2316药物制剂的稳性医学知识第三节制剂中药物的化学降解途径一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类（一）酯类R—C—OR′+H2O→酸+醇通常为1级或伪1级反应O水解和氧化为药物降解的两个主要途径。4/1/

202317药物制剂的稳性医学知识盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等酯类水解往往使溶液pH下降。内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。4/1/202318药物制剂的稳性医学知

识R—C—NHR′+H2O→酸+胺1.氯霉素pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。O（二）酰胺类氨基物+二氯乙酸4/1/202319药物制剂的稳性医学知识氯霉素滴眼液硼酸

-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。灭菌方法影响其稳定性：100℃30min，水解3-4%115℃30min，水解15%4/1/202320药物制剂的稳性医学知识2.青霉素和头孢菌素等▪β

-内酰胺环----不稳定▪易受酸碱催化水解开环失效▪氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针▪头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定氨苄西林头孢唑啉钠4/1/202321药物制剂的稳性医学知识3.巴比妥类在碱性溶液中易水解利多卡因不易

水解盐酸利多卡因4/1/202322药物制剂的稳性医学知识▪阿糖胞苷→阿糖脲苷↓嘧啶环破裂（三）其他药物酸脱氨碱pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。阿糖胞苷4/1/202323药物制剂的稳性医学知识➢药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓慢的氧化

过程。➢药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类易氧化。➢药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产生沉淀，产生不良气味。➢易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子的影响二、氧化（Oxidization）4/1/202324药物制剂的稳性医学知识1、酚类药物：含酚羟基

肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等易发生氧化的药物吗啡水杨酸钠4/1/202325药物制剂的稳性医学知识2.烯醇类药物：维生素C3.其它类：芳胺类—磺胺嘧啶钠吡唑酮类—氨基比林、安乃近噻嗪类—盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪维生素

C磺胺嘧啶钠4/1/202326药物制剂的稳性医学知识外消旋化：肾上腺素光学异构化（一）异构化几何异构化：VitA差向异构化：四环素三、其它反应肾上腺素左旋有活性，右旋无活性，外消旋后活性降低50%四环素，4位碳原子差向异构，活性降低。VitA全反式有活性

，2，6位顺式异构化后活性降低4/1/202327药物制剂的稳性医学知识（二）聚合▪两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。▪氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌（三）脱羧▪对氨基水杨酸钠----间氨基酚----进一步氧化变色氧化变色4/1/202328药物制剂的稳性医学知识普鲁卡因----水解

为氨基苯甲酸-----苯胺----氧化变色苯胺有色物质4/1/202329药物制剂的稳性医学知识第四节影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响因素：1.处方因素：pH、酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、基质或赋形剂2.外界因素：温度、光线、空气（氧）、金

属离子、湿度（水分）、包装材料4/1/202330药物制剂的稳性医学知识（一）pH值的影响为影响液体药物及其制剂重要因素之一。1.pH值对水解反应速率的影响专属酸碱催化：许多酯类、酰胺类药物受H+或OH

-催化水解，此类药物的水解速度由pH决定。同一药物制剂，pH不同，K不同。一、处方因素4/1/202331药物制剂的稳性医学知识pH-速度图：反映反应速度常数与pH关系整个pH-lgK曲线理论上呈V字形。有些药物水解反应pH速率曲线：S形等。pHm：最稳pH，在pH-

速率曲线图最低点所对应的横坐标。4/1/202332药物制剂的稳性医学知识pHm的求算方法➢公式计算法➢一般实验求算法处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下进行加速实验。求出各pH溶液的k，以lgk-pH作图，求

出pHm。所得pHm在室温下一般可适用。+−−=HOHWmkkpKpHlg21214/1/202333药物制剂的稳性医学知识2.pH与氧化反应速率的关系一些药物的氧化作用也受H+、OH-的催化，这是因为一些

反应的氧化-还原电位依赖于pH值。通过调节pH增加药物稳定性，同时考虑药物的稳定性、溶解度和药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂。4/1/202334药物制剂的稳性医学知识▪BL酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义

碱，有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化▪缓冲剂：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐为广义酸碱▪如何确定是否存在广义酸碱催化作用？▪恒定pH，改变缓冲剂浓度，观察药物分解速度是否与缓冲剂浓度有关▪

稳定化方法：↓浓度、选用无催化的buffer（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）4/1/202335药物制剂的稳性医学知识（三）溶剂（介电常数）的影响液体制剂k-速度常数ε-介电常数ZAZBAB两种反应的离子所带电荷K∞-溶剂ε趋向∞时的速度常数对于非水溶剂，反映溶剂

介电常数ε对药物稳定性的影响，适用于离子与带电荷药物之间的反应。BAZZkkk−=lglg药物离子与攻击的离子间反应4/1/202336药物制剂的稳性医学知识BAZZkkk−=lglg如果药物和与其反应的离子带相同电荷选择哪种溶剂增加稳定性？如果药

物和与其反应的离子带相反电荷选择哪种溶剂增加稳定性？4/1/202337药物制剂的稳性医学知识（四）离子强度的影响（液体制剂）k降解速度常数k0-溶液无限稀时的kμ-离子强度ZAZB-相互作用的两种反应离子所带电荷BAZZkk02.1lglg0+=药物制剂中加电解质调节等渗（如注射剂加氯化钠

）、抗氧剂防止氧化，缓冲剂调pH。制剂中电解质、盐、缓冲剂存在离子强度对K的影响。Bronsted-Bjerrum公式反应离子强度对降解速度影响4/1/202338药物制剂的稳性医学知识BAZZkk02.1lglg0+=如ZA、ZB带相同电荷，K随着离子强度增加而增

加提高制剂稳定性应？电解质？如ZA、ZB带相反电荷？4/1/202339药物制剂的稳性医学知识❖一般表面活性剂形成胶束↑稳定性苯佐卡因vs5%SDS-Na❖也可↓稳定性Tween80vsVitD（五）表面活性剂的

影响（液体制剂）4/1/202340药物制剂的稳性医学知识1.辅料本身吸湿↑制剂水分。2.制剂中药物之间相互作用复方制剂----复方乙酰水杨酸片对乙酰氨基酚代替非那西丁制备复方乙酰水杨酸片（六）处方中基质或赋形剂对药物的影响（固体制剂）4/1/20

2341药物制剂的稳性医学知识4/1/202342药物制剂的稳性医学知识3.基质对药物稳定性影响栓剂：PEG↑阿司匹林分解原因：阿司匹林与PEG转乙酰化作用。基质中增加可可脂等油脂性基质转乙酰化会↑糖粉、淀粉使VitU片变色，使用磷酸钙及相应措施可↑质量硬脂酸钙、硬脂酸镁↑乙酰水杨酸分解

阿司匹林4/1/202343药物制剂的稳性医学知识半固体制剂（软膏、乳膏）：药物稳定性取决于处方中基质性质PEG↑氢化可的松分解，有效期仅6个月。PEG↑乙酰水杨酸分解，生成水杨酸和乙酰PEG。天然和半合成聚合物制备的青霉素G钾盐凝胶，青霉素降解速率增加。乙酰

水杨酸4/1/202344药物制剂的稳性医学知识二、外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度（水分）、包装材料等温度：各种降解途径光线、空气（氧）、金属离子：易氧化药物湿度（水分）：固体药物包装材料：所有制剂4/1/202345药物制剂的稳性医学知识（一）温度▪一般来说温度升高，反应速率加

快(Vant′Hoff规则)。Arrhenius公式：▪描述温度对降解速度的影响▪A频率因子▪E活化能▪R气体常数▪温度每升高10℃，反应速度约增加2～3倍。RTEAeK/−=4/1/202346药物制剂的稳性医学知识稳定化方法：需灭菌药物：保证灭菌前提下，降低温度，缩短灭菌时间

对热敏感药物：冷冻干燥、无菌操作，阴凉处贮存。如青霉素、胰岛素，以及疫苗等。4/1/202347药物制剂的稳性医学知识1.光化降解反应光能单位为光子，与波长成反比。光能激发氧化反应，↑药物分解，如：吗啡

、可待因、VitC、肾上腺素等，并伴有颜色变化。光化降解：有些药物分子受辐射(光线)作用使分子活化而产生分解。这种易被光降解的物质称光敏感物质。（二）光线的影响4/1/202348药物制剂的稳性医学知识含羟基；含卤素

；含不饱和键药物易光化降解。硝普钠强效速效降压药。注射剂。2%水溶液100-115℃灭菌，仍稳定。对光极敏感，5%的葡萄糖配成0.05%硝普钠iv，10min分解13.5%，颜色、pH值变化，半衰期4h。浓度↓降解↑4/1/202349药物制剂的稳性医学知识2.影响药物光解速度的因素（1）药物浓

度（2）光照强度（3）温度（4）溶剂4/1/202350药物制剂的稳性医学知识3.易光解药物存放与包装注意稳定化方法：制备过程避光操作。避光保存：有色玻璃容器包装、暗处存放抗组胺药物透明玻璃进行加速实验，8周下降36%，棕色瓶包装几乎无变化。

片剂包衣可抑制药物光解。4/1/202351药物制剂的稳性医学知识大气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素。1.大气中氧进入制剂的主要途径：▪氧在水中有一定的溶解度：▪药物容器空间的空气中也存在一定量的氧2.除去氧及抑制氧化的措施：（1）通入惰性气体：如CO2、N2等（2）真空

包装（固体药物）（3）生产、贮存过程中避免金属容器。（4）抗氧剂：在制剂中加入的防止易氧化药物自氧化的物质。（三）空气（氧）的影响4/1/202352药物制剂的稳性医学知识抗氧化剂：▪油溶性—链反应阻化剂(BHA、BHT)（不被消耗）▪水溶性—强还原剂（被消耗）▪水溶性不同抗氧剂具不同的使用pH

范围：焦亚硫酸钠(Na2S2O5)、亚硫酸氢钠—弱酸性药液亚硫酸钠—偏碱性药液硫代硫酸钠(Na2S2O3)—只能用于碱性药液氨基酸抗氧剂：毒性小本身不易变色，但价贵4/1/202353药物制剂的稳性医学知识油溶性—叔丁基对羟基茴香醚(BHA）、二丁甲苯酚（BHT）用于油溶性维生素

制剂。VitE、卵磷脂：油脂中的天然抗氧剂。抗氧剂与主药间应无相互作用。如：肾上腺素与亚硫酸氢钠生成无活性的磺酸盐。协同剂：一些能显著增强抗氧剂效果的药物。（枸橼酸、酒石酸、磷酸等）4/1/202354药物制剂的稳性医学

知识微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用。缩短链反应诱导期，加速自由基生成。来自原辅料、溶剂、容器及操作中使用的工具等。避免方法：1)选用纯度高的原辅料；2)操作过程中不使用金属器具；3)加入螯合剂（枸橼酸、酒石酸、磷酸等），

常与亚硫酸类抗氧剂联合使用。（四）金属离子的影响4/1/202355药物制剂的稳性医学知识（五）湿度和水分的影响：固体制剂1.相对湿度（RH）：在相同条件下空气中水蒸气分压与饱和水蒸气压之比。RH=空气中水蒸气压/饱和水蒸

气压*100%4/1/202356药物制剂的稳性医学知识2.临界相对湿度(CriticalRelativeHumidity，CRH)：当体系相对湿度达到某一值时，药物的吸湿量急剧增加，此时的相对湿度为该药物的临界相对湿度。3.CRH的测定方

法①配制不同的无机盐饱和溶液于密闭容器中，分别形成不同RH的密闭空间。4/1/202357药物制剂的稳性医学知识②样品放入容器内一定时间，测定药物重量变化。③以重量增加对相对湿度作图，得吸湿曲线。4/1

/202358药物制剂的稳性医学知识固体表面吸附水分形成水膜，成为化学反应的媒介。微量水分对水解、氧化分解反应均具加速作用。CRH越大，则对湿越稳定。例：氨苄青霉素极易吸潮，CRH为47%；在75%相对湿

度条件下，放置24h，可吸水20%，粉末溶化4/1/202359药物制剂的稳性医学知识4.湿度对固体制剂稳定性影响应用实例指导制剂加工中车间环境的控制某中药胶囊剂制备工艺研究胶囊剂水分＜9%吸湿性检查：取样品4份，各2g，精密称定，分别置于4个已干燥至恒重

地称量瓶中，再分别将其置于恒湿（不同浓度硫酸造成的湿度环境）的干燥器内，室温为26℃，1小时（模拟机器充填暴露空气中的时间）后，取出，称重，计算吸湿量。4/1/202360药物制剂的稳性医学知识表-28不同相

对湿度药粉吸湿量RH（%）硫酸：水（ml）药粉（g）吸湿量（g）吸湿率（%）4257：1002.00310.02401.25840：1002.01020.11665.86534：1002.00540.204610.

27228：1002.00050.302115.1结果表明，RH＞65%时，本品吸湿性较强，而RH在58%以下时则吸湿性不强，为保证充填顺利进行，生产中应控制相对湿度42%以下装胶囊，如此则含水量不会超标。4/1/202361药物制剂的稳性医学知识（六）包装

材料的影响1.包装的作用任何制剂都有包装，同一制剂包装不同对制剂稳定性影响不同。包装的设计排除光、热、水份、空气（氧）的影响。同时应考虑包装材料与药物制剂的相互作用。2.常用包装材料①玻璃：优点：理化性质稳定，不易与药物作

用，不能使气体透过；棕色玻璃可阻挡＜470nm的光线，适于光敏感药物的包装。缺点：释放碱性物质和脱落不溶性碎片（注射剂慎用）4/1/202362药物制剂的稳性医学知识②塑料：聚乙烯、聚丙烯等高分子聚合物，含有增塑剂、防老剂等附加剂，可能含有毒性。药用包装塑料必须无毒塑料制品缺点：透湿、透气、吸

附，影响制剂稳定性③橡胶：大输液橡胶塞，能吸附药物和抑菌剂，橡胶中填充剂和防老剂等污染药物。4/1/202363药物制剂的稳性医学知识④金属锡管、铝管（软膏剂、眼膏剂）对镀层的要求：与药物不发生反应。镀层完全、牢固覆盖下层金属

，不得有微孔、裂隙。锡：性质稳定，可被氯化物或酸性物质腐蚀，表面涂乙烯或纤维素漆薄膜可增加抗腐蚀能力。铝：可被汞化物腐蚀，可被pH6.5-8.0制剂腐蚀，表面涂环氧树脂薄层增加抗腐蚀能力。4/1/202364药物制剂的稳性医学知识铝箔：防潮、遮光、隔气，价格贵。厚：密封性好，费材较多。薄：气孔多，

热密封强度差，不利于包装铝塑复合膜：取长补短，应用多。产品试制、包装设计过程中必须进行“装样试验”。4/1/202365药物制剂的稳性医学知识小结：通过影响药物制剂稳定性的因素分析，在保证制剂质量和临床应用的前提下，可采取的提高制剂稳定性的措施：延缓

水解：1.调节溶液的适宜pH，尽量接近pHm。2.降低温度3.选择适宜的缓冲液、表面活性剂、离子强度、介电常数4/1/202366药物制剂的稳性医学知识防止氧化：1.低温、避光、驱氧、加抗氧剂、控制金属离子2.调节pH值

其他：降低环境RH，防潮，选择合适包装材料。4/1/202367药物制剂的稳性医学知识（一）改进药物制剂或生产工艺1.制成固体制剂：水溶液中不稳定药物。口服药物做成胶囊、片剂、颗粒。注射剂制成无菌粉末，如青霉素2.制成微囊或包合物

：维生素制成微囊，挥发油环糊精包合。三、药物制剂稳定化的其它方法4/1/202368药物制剂的稳性医学知识3.采用粉末直接压片：湿热不稳定药物传统湿法制粒压片粉末直接压片或干法制粒。4.包衣工艺：光、湿、热敏感药物（二）制成难溶性盐：易水解药物药物混悬液降解速度决定于溶液中的浓度，非总浓

度。将药物制成难溶性盐或酯，可增加稳定性。水溶性↓稳定性↑如：青霉素→普鲁卡因青霉素，水溶性↓稳定性↑4/1/202369药物制剂的稳性医学知识（三）制成复合物混合物与复合物区别混合物是两样物质混在一起，没发生化学变

化，仍是两种物质，物理混合，如把沙放进水里。复合物是指由两种或两种以上不同物质所形成的结合体，指的是一种物质。复合物表现与其中各单一组分所具有的性质迥异的理化特性。含酯链的药物在碱性条件下水解时，加入咖啡因可↑稳定性。对氨基苯甲酸乙

酯可与咖啡因形成复合物↑稳定性。4/1/202370药物制剂的稳性医学知识（四）制成前体药物前体药物：将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种药物结合）形成一种新的化合物，新化合物在体内经过生物转化后可释放出母体药物呈现疗效。

前体药物特点之一：增加母体药物稳定性。对于不稳定药物，制成前体药物↑稳定性。4/1/202371药物制剂的稳性医学知识第五节固体制剂稳定性研究一、固体药物制剂稳定性的特点（一）一般特点1.降解速度缓慢2.系统不均匀性3.表里不一、多相系统(固、液、气)，反应

类型多样化4/1/202372药物制剂的稳性医学知识➢晶态（crystalhabit)：结晶的外部形态。➢晶型（crystalform)：结晶内部结构具有的不同类别。（二）药物晶型与稳定性的关系4/1/202373药物制剂的稳性医学知识不同

晶型的药物其理化性质不同，故稳定性出现差异。利福平无定型、晶型A、晶型B三种晶型。无定型在70℃加速实验15d，含量下降超过10%，室温贮存半年含量明显下降。晶型A和晶型B在同样条件下，含量下降1.5-4%,室温贮存3年，含量仍＞90%。4

/1/202374药物制剂的稳性医学知识氨苄青霉素钠A、B、C三种晶型，C型稳定性优于AB。维生素B1有A、B晶型，A型在潮湿环境中很不稳定，易转为晶型B结块。研究药物在制剂和贮存过程中晶型的转化：差热分析、差示扫描量热法、X线单晶结构分析、X线粉末衍射、IR、NMR、热显微镜、溶出速度法等4

/1/202375药物制剂的稳性医学知识（三）固体药物之间的相互作用（复方乙酰水杨酸片）（四）固体药物分解中的平衡现象▪如有平衡存在，则速度常数对稳定性预测无重要意义。4/1/202376药物制剂的稳性

医学知识（一）成核作用理论（二）液层理论（三）局部化学理论二、固体制剂化学降解动力学4/1/202377药物制剂的稳性医学知识第六节药物与药品稳定性试验方法一、稳定性试验目的：▪考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过

试验建立药品的有效期。4/1/202378药物制剂的稳性医学知识二、稳定性试验的基本要求：1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用于原料药的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适

用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行。4/1/202379药物制剂的稳性医学知识2.原料药供试品应是一定规模生产的，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应

与大生产一致；3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；4/1/202380药物制剂的稳性医学知识4.加速试验与长期试验所使用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；5.研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、

精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检测方法。6.获得批准生产后，对最初的正式生产3批样品进行加速试验和长期稳定性试验。4/1/202381药物制剂的稳性医学知识➢目的：探讨药物固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据

。用于考察原料药。（一）影响因素试验(强化试验,stresstesting)4/1/202382药物制剂的稳性医学知识➢目的：通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存

，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。➢用于考察原料药和制剂。➢方法：取上市包装或模拟上市包装，40±2℃、RH75%±5%，放置6个月，每月取样一次检测，三个月资料可用于新药申报临床试验，六个月资料可用于申报生产。➢如不合格30±2℃、RH65%±5%再进行（二）加速试验（ac

celeratedtesting)4/1/202384药物制剂的稳性医学知识在接近药品实际贮存条件下进行目的：为制定药物的有效期提供依据。用于考察原料药和制剂。（三）长期试验（long-termtesting)4/1/20238

5药物制剂的稳性医学知识➢方法：市售包装或模拟市售包装，25±2℃、RH60%±10%下放置12个月，每3个月取样一次检测。12个月后继续考察，于18、24、36个月取样检测确定有效期。三批统计分析结果相差较小，取平均值为有效期；差别较大，则取最短的为有效期。如测定结果变化

不大，很稳定的药品不作统计分析。温度敏感药物在6±2℃4/1/202386药物制剂的稳性医学知识（四）稳定性重点考查项目不同剂型考察项目不同（五）有效期统计分析4/1/202387药物制剂的稳性医学知识4/1/2

02388药物制剂的稳性医学知识4/1/202389药物制剂的稳性医学知识4/1/202390药物制剂的稳性医学知识4/1/202391药物制剂的稳性医学知识二、加速试验其他方法经典恒温法—主要用于研

究工作理论依据：Arrehnius指数定律RTEAeK/−=ARTEKlg303.2lg+−=lgK对1/T作图为一直线，用于求室温下药物的K和t0.94/1/202392药物制剂的稳性医学知识实验方法：▪确定含量测定方法，进行预试，对药物的稳定性有一个基本了解；▪设计实验温

度与取样时间；▪按所定温度将样品放入不同温度的恒温水浴中，定时取样测定浓度；▪浓度或浓度的其他函数-t作图，判断反应级数，求出T下的k值；▪将不同T下的k值按lgK-1/T线性回归；▪外推至室温(25℃)，求得k25，求得t0.9。4/1/20

2393药物制剂的稳性医学知识三、固体制剂稳定性试验的特殊要求1.水分对固体药物稳定性影响较大，待测样品必须测水分2.样品必须密封贮存3.样品单次包装4.样品含量均匀度符合要求5.试验温度＜60℃4/1/202394药物制剂的稳性医学知识第七节新药开发过程中

药物稳定性研究新药申报资料中需报送稳定性研究的试验资料：▪原料药的稳定性试验；▪药物制剂处方与工艺研究中的稳定性试验；▪包装材料稳定性与选择；▪药物制剂的加速试验与长期试验；▪药物制剂产品上市后的稳定性考察；▪药

物制剂处方或生产工艺、包装材料改变后的稳定性研究。4/1/202395药物制剂的稳性医学知识思考题▪1.试述药物制剂稳定性研究的意义及其研究内容。▪2.药物及制剂中药物的降解化学动力学规律一般有几种？何谓t0

.5与t0.9？在一级反应速度过程中应如何计算？▪3.请写出Arrhenius方程，并简述其在药物稳定性中的应用。▪4.试述制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型。4/1/202396药物

制剂的稳性医学知识思考题▪5.试述影响药物制剂降解的各种因素与使药物制剂稳定化的各种方法。▪6.药物稳定性试验的目的与基本要求为何？其试验方法包括哪些？各种试验方法的目的与实验条件为何？4/1/202397药物制剂的稳性医学知

识