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药物性肝病Loremipsumdolorsitamet,consectetur•是指药物或（及）其代谢产物引起的肝损害，是引起肝损伤的常见病因。•年发病率1-10/10万人•药物性肝损伤中只有少部分是由有剂量依赖的毒性药物引起，而

觉大多数是特异性反应，机制不明确，难以预测，可能与环境和易感因素有关。DILI的诊断主要根据服药史、发病过程与服药的时间相关特点并排除其他肝损伤因素做出综合诊断。敏性，通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；（一）DILI的临床分

型TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、

抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。潜伏期短，个体差异不显著。许多获得和遗传因素与药物性肝损伤的发

生危险性有关，如：①年龄（老龄）。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损伤程度。对于药物过敏反应所致的肝病具有①、④或①、⑤可以确诊；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自

身抗体，可表现为慢性自身免疫性肝炎（AIH）或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。近年报道多种新的与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物

，如与细胞凋亡相关的细胞角蛋白18片段（CK-18Fr），可溶性Fas和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-α和TNF受体（sTNF-α/sTNFR），以及可溶性TNF相关性凋亡诱导性配体（sTRAIL）；（三）早起清除和排泄体内药物（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑

药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。对使用中草药对疾病的治疗和可能引起的肝毒性应按照中药辩证论治的原则和考虑配伍问题。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。（2）性别：女性可能对某些

药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎的特点。诊断难点就在于某些临床表现不典型的病例，列如：①药物性用于治疗的疾病本身会导致肝功能异常（如细菌感染）；•危险因素：1.宿主因素：包括遗传学因素和非遗传学因素。（1）年龄：

高龄可能是DILI的重要易感因素；•（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎的特点。传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）引起的肝损伤在女性中也更多见。•

（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高，FDA（食品药品监督管理局）已给予黑框警示。•（4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有

限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，

也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。•自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加。•尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。

•糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。•2．药物因素：药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DIL

I的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。中药

材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。•3．环境因素：过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险[3]。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。•由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、

保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是•最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一重者

可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。•迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。•药物：•传统中药23%•抗感染药17.6%•抗肿瘤药15%•激素类药14%•心血管药10%•NSAIDs8.7%•免疫抑制剂4.7%•镇静和神经精神药物2.6%•中草（成）药所致DILI以中成药常见，

国内常以何首乌、土三七以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等；抗肿瘤药物所致DILI多以化疗联合用药多见，两类文献中，中草（成）药和保健品引起的DILI均在20%左右。•在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、

草药和膳食补充剂（HDS）是导致DILI的常见原因。其中，对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。•肝是药物清除、生物转化和分泌的重要场所。肝常能通过多种机制适应低水平的肝毒性，然而当药物代谢过程中毒反应性产物的产生超过它们能安全排泄的速率时就会引起肝损伤

。药物性肝损伤的机制还包括药物本身的毒性、免疫过敏机制、代谢过程中由肝实质摄取、经胆盐及有机阴离子的转运和排除异常等方案。（一）非免疫机制某些药物（如对乙酰氨基酚）在肝脏内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽消耗，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质供价结

合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏事、凋亡和对炎症介质的敏感性增高。如果药物及代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积。•药物反应性代谢产物可通过改

变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和（或）体液免疫反应，引导免疫介导的肝损伤。（三）易感因素•许多获得和遗传因素与药物性肝损伤的发生危险性有关，如：①年龄（老龄）。②性别（女性）。③慢性酒精摄入。④药物间协同作用。⑤基础疾病（肝脏疾病和

代谢紊乱）等。对于老年人、新生儿、营养不良者和已患有肝、肾疾病的患者应适当调整用药剂量。⑥宿主遗传因素：一些药物生物转化、解毒以及免疫反应过程相关基因（如细胞色素p450、转运基因、解毒酶、免疫因子、HLA基因等）的单核苷酸多态性与特异性药物性肝损伤相

关。•（一）DILI的临床分型•1.固有型和特异质型是基于发病机制的分型。固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，•潜伏期短，个体差异不显著。固有型DILI已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质型（IDILI）具有

不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。多种药物可引起IDILI。•IDILI又可分为免疫特异质性DILI和遗传特异质性DILI。免疫特异质性DILI有两种表现，一是超•敏性，通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为

发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为慢性自身免疫性肝炎（AIH）或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发

性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。遗传特异质性DILI通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达1年左右），再次用药未必快速导致肝损伤。•2.急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT

、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。有研究显示，急性DILI发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异

常，随访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。•3.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型是基于受损靶细胞类型的分类。•由国际医学组织理事会（CIOMS）初步建立、后经修订的前三种DILI的判断标准为：（1）肝细胞损伤型：ALT≥

3ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R＝（ALT实测值/ALT

ULN）/（ALP实测值/ALPULN）。在病程中的不同时机计算R值，有助于更准确地判断DILI的临床类型及其演变。新近有研究提出“新R值（newR,NR）”，与R的不同是取ALT或AST两者中的高值进行计算。胆汁淤积型DILI约占DILI总数的30%，有认为此估算可能偏低[69]。肝血管损伤

型DILI相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞（SOS/VOD）、紫癜性肝病（PH）、巴德-基亚里综合征（BCS）、可引

起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等。致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药、某些化疗药、同化激素、避孕药、免疫抑制剂及ART等，其靶向的血管内皮细胞各有不同或存在交叉。例

如，SOS/VOD与肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关，临床上主要由大剂量放化疗以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起。土三七等引起的SOS/VOD近10年来我国已报道100余例。应注意感染、免疫紊乱、各种能导致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素异常及肿瘤等

也可引起肝血管损伤，这些因素可单独或共同起作用。•4.DILI相关肝脏良性和恶性肿瘤病理•DILI可引起所有类型的肝损伤病理变化。而肝内所有细胞均会受到药物的影响，有些药物甚至可能出现多种损伤表现。临床较多见的是类似急性黄疸性肝炎和胆汁淤积性肝病的症状和实验室检查异常。DIL

I的临床表现•（二）DILI的临床表现•急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不

适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭（SALF）。•慢性DILI

在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞（SOS/VOD）及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿

大等表现。实验室检查•对于ALP升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。•血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水

平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≥1.5判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。（二）影像检查•（三）DILI新的生

物标志物•理想的DILI生物标志物应有助于判断亚临床DILI，提高临床DILI的诊断率，区分DILI的严重程度，鉴别适应性和进展性DILI，帮助判断DILI的预后等。目前临床常用指标为血清ALT、ALP、TBil以及INR，尽管可帮助判断DILI严重程度及预后，但对DIL

I诊断缺乏特异性。近年报道多种新的与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物，如与细胞凋亡相关的细胞角蛋白18片段（CK-18Fr），可溶性Fas和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-α和TNF受体（sTNF-α/sTNFR），以及可溶性TNF相关性凋亡诱导性配体（s

TRAIL）；与细胞坏死相关的如全长CK-18（CK-18FL），高迁移率族B1蛋白（HMGB1），miR-122等微小RNA；线粒体特异性生物标志物[91,97]；针对CYPs等药物代谢酶的循环自身抗体；反映胆汁淤积的生物标志物

[98]；反映对DILI易感性的遗传学生物标志物，如HLA、药物代谢酶和药物转运蛋白等的基因多态性[92,93]。但上述标志物对DILI诊断均缺乏特异性，临床应用价值尚需广泛验证。目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞（SOS/

VOD）的重要生物标志物，APAP有毒代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）和APAP-蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性生物标志物。诊断与鉴别诊断(二)药物过敏或过敏性疾病表现任何相关的过敏反应

如皮疹和嗜酸性粒细胞增大对诊断DILI是分重要。药物过敏反应具以下特点：①服药开始后5-90天及离最后一天服药15天之内出现肝功能障碍。②首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等。③发病初期外周血嗜酸粒细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。④药物敏感实验（淋巴细胞培养实验、皮肤实验）为阳性，

血清中有自身抗体。⑤偶然再次用药时引起肝病。对于药物过敏反应所致的肝病具有①、④或①、⑤可以确诊；具有①、②或①、③者可以拟诊。DILI相关肝脏良性和恶性肿瘤尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险。无肝性脑病是给

予高热量、高蛋白饮食。（4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。敏性，通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；对于药物过敏反应所致的肝病具有①、④或①、⑤可以确诊；（三）

DILI新的生物标志物药物过敏反应具以下特点：①服药开始后5-90天及离最后一天服药15天之内出现肝功能障碍。⑥甘力欣等甘草酸制剂。⑥宿主遗传因素：一些药物生物转化、解毒以及免疫反应过程相关基因（如细胞色素p450、转运基因、解毒酶、免

疫因子、HLA基因等）的单核苷酸多态性与特异性药物性肝损伤相关。DILI的诊断主要根据服药史、发病过程与服药的时间相关特点并排除其他肝损伤因素做出综合诊断。•（三）排除其他能够解释肝损伤的病因•排除标准根据肝损伤的类型而有差别。①急性肝炎患者要询问有无肝胆疾病、

酒精滥用史和流行病学上与病毒感染相符合的情况（吸毒、输血、最近外科手术、流行病地区旅行）；②对主要的肝炎病毒应进行血清学分校（A、B、C、D、E型肝炎病毒；，某些情况下还包括巨细胞病毒、EB病毒和疱疹

病毒）；③需排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是老年患者；④需通过超声或其他适当的检查手段排除胆道阻塞；⑤还应排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染（如弯曲菌属、沙门菌属、李斯特菌属）；⑥艾滋病的并发症。•诊断难点就在于某些临床表现不典型的病例，列如：①药物

性用于治疗的疾病本身会导致肝功能异常（如细菌感染）；②既往已有慢性肝病；③同时摄入几种肝毒性药物（如联合抗结核治疗）；④药物处方难以分析的病例；如自服被认为是安全的药物(中草药)、隐瞒信息（非法药物）、遗忘信息（老年），爆发性

或亚爆发性肝炎。•多数情况下诊断DILI不需要肝活检，然而在需要排除其他肝损伤病因和定义至今未知肝毒性药物的损伤等情况下可进行肝活检检查。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损伤程度。•CIOMS或RUCAM是目前第一个也是目前

所使用最主要的评估DILI的先关标准化评分系统。治疗•②还原型谷胱甘肽：补充肝内SH基团，有利于药物的生物转化。•③S-腺苷-L-蛋氨酸（思美泰）:可通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流动行增加Na+-K+-ATP酶活性，加快胆酸的转运。同时通过转硫基作用，增加生成细胞内

主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。用药方法为每天1-2g静脉滴注2周，以后改为每天1.6g分2次口服，直到症状及生化指标改善，一般为4-8周。对于儿童药物性急性肝衰

竭或亚急性肝衰竭，暂不推荐应用。•④多烯磷脂酰胆碱（易善复）：具有保护和修复细胞膜作用。•⑤熊去氧胆酸：有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用，能促进胆酸运输和结合胆红素的分泌，可用于药物性肝损伤特别是药物性淤胆的治疗。剂量为0.2

5g每日2-3次口服。•⑥甘力欣等甘草酸制剂。•⑦糖皮质激素：可诱导MRP2，从而加速胆红素排泄，可用于胆汁淤积和有免疫高敏感性证据的患者，可采用甲基泼尼松龙30-40mg/d，有效后减量。•对发生DILI的患者应加强支持治疗。卧床休息，密切检测肝功能等指标，特别是检测急性肝衰竭和进展为慢性

肝衰竭的征象。酌情补充血浆、白蛋白、支链氨基酸，给予口服新霉素和乳糖，给予预防应激性溃疡药物。无肝性脑病是给予高热量、高蛋白饮食。补充维生素，注意维持水电解质和酸碱度平衡。胆汁淤积引起的瘙痒、骨病、脂溶性维生素缺乏等的治疗类似于其他胆汁淤积性肝病。药物引起急性肝衰竭的治疗原则基本同急性重型

肝炎。•（五）支持治疗重症DILI可选择人工肝支持治疗。•（六）肝移植重症DILI导致肝衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑肝移植治疗。谢谢观看THANKYOU