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2023/4/1药物相互作用动力学分析方法药物相互作用动力学分析方法药物相互作用动力学分析方法复方药物合理组方原则一般为多个已上市有效药物的组合，组方需遵循：n有理：在作用机理上，组方有合理的文献依据或实验依据，并且个体化现象不甚明显。n有利：(1)药效

上有协同作用而毒性不增；(2)毒性降低或毒性器官分散，而药效不减；(3)起效或作用时间互补；（4）药效范围扩展，作用于多种症状，如支气管炎的镇咳、平喘、化痰。n有据：(1)组份选择合理；(2)剂量配比

合适，已接近最佳配比；(3)用药剂量恰当，过小药效减小，过大并无必要。药物相互作用动力学分析方法研究目的n已有同品种复方在国内上市：人体生物利用度研究，证明生物等效n创新复方制剂qI-IV期：确定安全性、有效性

、适应证、应用人群q增效：组份为有效药物，应为优效性试验q减毒：适用于剧毒药物，以提高安全性为目标n国外已有同品种上市的复方制剂q至少100对临床试验q选用说明书中适应证q选用说明书限定的人群（初治，复治）q选用说明书限定的剂量q药代动力学研究药物相互作用动力学分析方法析因设计空白安慰组份

1小剂量（T1）组份1中剂量（T2）组份1大剂量（T3）组份2小剂量（D1）T1D1T2D1T3D1组份2中剂量（D2）T1D2T2D2T3D2组份2大剂量（D3）T1D3T2D3T3D3药物相互作用动力学分析方法评价n可在上表选用

1-3个剂量组合n组合中只有一种是试验药，另外的组合为对照n尤其适宜相同组份、多个组合比例同时研究n用反应曲面分析、多元线性回归分析药物相互作用动力学分析方法单一固定剂量设计n病例选择：对单一组份疗效不满意者n分组q复方试验组：单一固定剂量q对照组：安慰剂对照或/和阳性药对照药物相互

作用动力学分析方法选择性可变剂量设计n病例选择：对单一组份疗效不满意者n中止试验标准：逐步加量，达到以下之一即可q截止剂量q目标药效q固定疗程n分组q复方试验组：低剂量→中剂量→高剂量→q对照组：安慰剂对照或/和阳性药对照药

物相互作用动力学分析方法固化可变剂量设计n病例选择：对单一组份疗效不满意者n预先设立不同的剂量，到达截止剂量后中止试验n分组q复方试验组：剂量→增加剂量→截止剂量q对照组：安慰剂对照或/和阳性药对照药物

相互作用动力学分析方法固化多剂量组设计n病例选择：对单一组份疗效不满意者n分组q复方小剂量组q复方中剂量组q复方大剂量组q对照组：安慰剂对照或/和阳性药对照药物相互作用动力学分析方法可变多剂量组设计n病例选择：对单

一组份均无效n分组q复方小剂量组：小剂量→小剂量→小剂量q复方中剂量组：小剂量→中剂量→中剂量q复方大剂量组：小剂量→中剂量→大剂量q对照组：安慰剂对照或/和阳性药对照药物相互作用动力学分析方法实例一：复方赖诺普利片治疗原发性高

血压的临床试验设计n仿制药，国内未上市n说明书标注：适用单药疗效不满意者n按单一固定剂量设计q复方组：赖诺普利10mg/双氢克尿噻12.5mgq单药组：赖诺普利10mgn双氢克尿噻因可导致低血钾，不宜作为对照药药物相互作用动力学分析方法药物相互作用动力学分析方法疗效指标n主要疗效指标qSBP复常

率qDBP复常率n次要疗效指标qSBP下降值（mmHg）qDBP下降值（mmHg）药物相互作用动力学分析方法实例二：头孢噻肟钠他唑巴坦钠治疗感染性疾病的临床试验设计n创新复方药n关注安全、有效、耐药n研究目的：确定复方对单药耐药菌株的疗效n适用人群：对单药

耐药的患者n病例先入组，后排除药物相互作用动力学分析方法n受试人群：q对头孢噻肟钠单药耐药者，但耐药菌株在临床不到30%，预计以下病种，可达50%q慢性支气管炎急性发作q慢性肾盂肾炎急性发作q医院获得性细菌感染n按单一固定剂量设计n分组q头孢噻肟钠他唑巴坦钠q头孢噻肟钠药物相互作用动力学分析

方法药物相互作用动力学分析方法实例三：复方法莫替丁咀嚼片临床试验设计n国外已上市药品，缓解酸相关性疾病（消化性溃疡、胃食管返流病、反流性食管炎、慢性胃炎等）引起的烧心、返酸、胃痛等症状n试验药：复方法莫

替丁咀嚼片（法莫替丁、碳酸钙、氢氧化镁），咀嚼n对照药：法莫替丁片，口服n目的：评价试验药有效性、安全性，与对照药比较，确认其优势（如即刻疗效）药物相互作用动力学分析方法例数估算n根据国外资料，从有效性角度，受试者以症状发作（烧心）时给药

次数总和作为样本量，在观察期间，每人症状平均发作4次，如100人共发作400次，则总样本量为400次。采用等效性检验，两个单侧检验，α=0.05，β=0.2（功效=80%)，预期平均有效率为0.83（83%），其样本量估计结果为每组用药221次，即每组至少50人。n

根据国外资料，15分钟即刻有效率试验组为27.0%，对照组为20.3%，两组用药后观察次数应在629次。如每组受试者为120人，应平均观察每人症状发作后用药效果达5次。药物相互作用动力学分析方法实例四：复方黄杨宁滴丸治疗冠心病心律

失常临床试验设计nIIa阶段：60例，以黄杨宁片为对照，探索复方黄杨宁滴丸是否具有治疗学优势，为进一步试验提供疗效指标。如无任何优势，试验全面中止。nIIb阶段：180例，以黄杨宁片为对照，根据IIa确定的指标，探索有效剂量、疗程，进一步确定其

治疗优势。如无任何优势，试验全面中止。nIII期：确证性试验，根据统计学要求作例数估算，最终确认：确定安全性、有效性、适应证、应用人群，证实试验药的治疗优势。如无优势，报批将难以成功。2023/4/1药物相互作用动力学分析方法演讲完毕

，谢谢听讲!再见，seeyouagain3rew