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药物设计学医学知识学习要求：掌握：基于片段药物设计的基本思路；基于片段药物设计的优点；片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。熟悉：磁共振检测技术的分类和原理；SAR-by-NMR的原理和应用；Tether和二次Tether技术的原理；结晶筛选的研究流程。了解：基于片段药物设计的发展历史；基于

片段药物设计与高通量筛选的比较；基于片段药物设计的成功实例。2药物设计学医学知识FromLeachAR,HannMM,BurrowsJNetal.Fragmentscreening:anintroduction.Mol.

BioSyst.,2006,2:429-446对靶标认识水平不同的药物分子设计有蛋白质晶体结构只有药效团特征只有相关蛋白质组什么都不知道基于结构的设计基于药效团的设计有目标的化合物库多样性化合物库对靶标的认识程度化

合物的多样性3药物设计学医学知识苗头和先导物的发现途径天然活性物质基于结构的分子设计随机筛选虚拟筛选4药物设计学医学知识问题的出现以靶标为核心的新药研发，切入点是用体外方法评价活性。苗头化合物(hit

)多以活性强度为衡量标准。hit-to-lead和先导物优化，大都加入或变换基团，以增加与靶标结合的机会和强度。5药物设计学医学知识一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结合的原子或基团(即药效团)。高通量筛选的

化合物过于“成熟”，留给后续的结构变换的余地小，导致投入-产出比低。6药物设计学医学知识基于片段分子设计的优点(高通量筛选的不足)发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、O、S原子的化合物有1060种，而高通量筛选的化合物数即使以百万计(106)，筛选也只占很少部分。化合物分子量比较

大，亲脂性强，优化成药的难度大。组合化学库尤甚。1.可以探索更为广阔的空间7药物设计学医学知识片段分子，符合三规则的片段数目的分子量<160的含上述原子化合物数为107，筛选的分子（片段库）为103~104个。发现苗头的几率高。公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标相同，

易有知识产权之纠葛。8药物设计学医学知识2.命中率高片段分子具有体积小和复杂程度低的特征，理论上更加容易与药靶结合，加上片段筛选技术的灵敏度高，因此具有比较高的筛选命中率。9药物设计学医学知识基于片段筛选的命

中率是高通量筛选的10-1000倍。从筛选的质量上看，高通量筛选所得到的活性化合物虽然可能和药靶具有比较高的亲和力，但是当具体到分子中各个子结构，他们很难与对应的药靶活性位点区域有最佳的结合。分子量比较低的片段分子相对比较容易能和药靶局部区域形成较好的匹配。10药物

设计学医学知识01002003004005006007001mM100μM1μM10nM1nM药物HTS苗头物药物候选物片断化合物药效强度相对分子质量Reesetal.,NatureRev.DrugDisc.2004➢上市的口服药物平均分子量为340。➢处于I期临床试验

的候选药物，分子量小于400的成功率为50%，分子量加大，成功率降低。FragmentRuleof3MW<300#H-BondDonor<=3#H-BondAcceptors<=3cLogP=3#Rotatable

bonds<=33.发现新药的可行性高11药物设计学医学知识高通量筛选所得化合物的分子量范围一般在250-600之间，高通量筛选活性一般在微摩尔级，而药物分子的分子量范围一般在300-500之间，活性一般为一至数十个钠摩尔。如果将高通量筛选所得活性化合物优化为候选新药，既

要在活性方面有较大幅度的提高，而分子量又不能有过大的跳跃，难度显然比较大。12药物设计学医学知识而片段的分子量范围在120-250，活性一般在钠摩尔至微摩尔级，在片段优化至候选药物的优化过程中，分子量和生物活性呈线性增长关系，更加符合新药发现的

一般规律，可行性也强。13药物设计学医学知识高通量筛选14药物设计学医学知识高通量筛选(Highthroughputscreening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以

计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系；15药物设计学医学知识HTS具有微量、快速、灵敏和准确等特点。简言之就是可以通过一次实验获得大量的信息，并从中找到有价值的信息。16药物设计学医学知识片断及其特征片断是比类药分子小的化合物，分子量

或非氢原子数低于类药性化合物。化学结构比类药分子简单。片断应易溶于水，因需要高浓度试液方呈现与靶标的结合信号。结构上有可以延伸的位置、原子或基团。17药物设计学医学知识基于片断分子设计的研究方法一般来说，基于片段分子的设计研究可以

分为三个阶段：片段筛选、片段与药靶复合物的结构确证和基于片段构建新分子。18药物设计学医学知识1.片段库的建立：需要考虑三个因素：库容量、化学结构多样性和类药性，类药性符合三规则。19药物设计学医学知识FragmentRuleof3MW<300#H-BondDonor<=3#H-BondAcc

eptors<=3cLogP<=3（#Rotatablebonds<=3）20药物设计学医学知识2.片段库的筛选：筛选和识别与靶蛋白弱结合的活性片段3.结构信息的确定磁共振、质谱和X-射线单晶衍射技术都能直接或者间接地进行结构

信息的测定。4.基于片段构建新分子21药物设计学医学知识22药物设计学医学知识由苗头物发展成先导物的性质变化参数苗头物均值先导物均值增量分子量174.1382.8207.7氢键给体1.71.70氢键接受体2.95.62.7非氢原子数12.82

8.515.7增量大23药物设计学医学知识由先导物发展成药物的性质变化参数先导物均值成药后均值增量分子量272.0314.042.0氢键给体0.80.80氢键接受体2.22.50.3ClogP1.92.40.5非氢原子数19223增量小24药物设计学医学知识FBDD的背景1Andrews分析了

200个药物和抑制剂的结合常数与结构的关系，得出了10个常见功能基和原子对结合能的贡献均值。带电荷基团极性基团非极性基团功能基N+PO2-4－CO2－COOH卤素NO,S醚C(sp3)C(sp2)结合能*11.510.08.23.

42.51.31.21.10.80.7*kcal/mol25药物设计学医学知识➢带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团，极性基团又强于非极性基团。26药物设计学医学知识FBDD的背景2Kuntz等分析了150个含有1~67个原子构成的离子或化合物与受体

的结合常数，按照下式计算了结合常数与系统自由能变化的关系，进而推定出每个原子对结合的贡献。ΔΔG结合=ΔΔG复合物－ΔΔG参比态=－RTlnK27药物设计学医学知识当非氢原子数在15个以内，结合能随原子数的增加而线性增高，平均每个原子的贡献为1.5kcal/mol；超过15个原子后结合能

的变化趋于不变，成为非线性变化，这种现象归因为非热力学因素。Andrews和Kuntz的研究为配体效率概念奠定了基础。28药物设计学医学知识配体效率(ligandefficiency,LE)分子大小影响物化和药代

性质。减少苗头、先导物中冗余原子的必要性。配体效率是衡量苗头物或先导物以及优化的化合物的质量的参数，表征化合物的活性效率。29药物设计学医学知识系指配体(苗头、先导物、优化物等)中每个原子对结合能的贡献，在选取先导物和优化过程中是个有用的

指标。30药物设计学医学知识计算方法：首先是将复合物结合常数Kd转换为在温度300K的结合的自由能(ΔG)。ΔG＝-RT.lnKd=1.37pKdΔG除以非氢原子数，得出每个原子的自由能贡献即配体效率，用下式表示：LE=ΔG/N非氢原子31药物设计学医学知识

配体亲脂性效率配体效率是将化合物的活性在分子大小的尺度上加以表征，是优化过程中监测化合物的活性、物化性质和成药性程度的一个指标。32药物设计学医学知识还可用配体-亲脂性效率指数(ligand-lipophilic

ityefficiency,LLE)表征先导物和优化的质量。LLE的定义是pIC50(或pKi)-CLogP(或LogD)33药物设计学医学知识契合质量➢在结构优化中，当分子量的加大，即使活性增大，配体效率却变化不大，甚至减小。以致不

能反映和揭示优化过程的实际状态。➢Reynolds等提出了配体的契合质量的概念(fitquality,FQ)，以消除因分子量加大，LE的变化被掩饰和拉平的效应。34药物设计学医学知识计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化，得到相应的LE-Scale，分子中不同原子数，LE-

Scale值不同，按如下定义：LE-Scale＝－0.064+0.873×e(-0.026×HA)➢或将幂式展开：LE-Scale＝0.0715+(7.5382/HA)+(25.7079/HA2)+(361.4722/HA3)35药物设计学医学知识➢FQ将上述的非线

性标准化，使配体之间的结合效率有可比性。36药物设计学医学知识契合质量非氢原子数非氢原子数pIC50配体效率若以非氢原子数与配体效率作图，原子数在10～25的化合物配体效率呈线性变化。当非氢原子低于20时，最大亲和力与原

子数成线性关系；超过20后活性趋于不变或下降。37药物设计学医学知识非氢原子数LEscale相邻差值100.7204－110.69720.0232120.66850.0287130.63670.0318140.60910.0276150.58090

.0282160.55450.0264170.53000.0245180.50720.0228190.48770.0195200.46720.0205210.44940.0178220.43310.0167230.41790.0152240.40390.0149250.3908

0.0131260.37870.0121270.36740.0113280.35680.0106290.34710.0097300.33780.009338药物设计学医学知识基于片断的药物设计：方法的整合性➢片断化合物库(约1000-2000个化合物)➢体外活性筛选

➢结构生物学：复合物X-线晶体学或NMR或MS➢计算机分子设计辅助➢药物设计和化学合成➢活性评价➢结构生物学或分子对接➢构效分析➢确定先导物39药物设计学医学知识片断化合物库体外筛选评价达到规定活性复合物单晶结构

是否计算机辅助设计药物化学合成达到规定活性是否确定先导物40药物设计学医学知识片断化合物举例NNHNNHNNH2NHNH2NNOH3CCOOHHOHFCOOHNH2COOHBrOCH3OHHONNOH3C

HNNNNNOHONH3COHNNOOHHNNCF3H3CNH241药物设计学医学知识NNHH7C3NH2ONNHNH2ONNCOOHSNSCOOHOONSOOCH3NOOCH3HNONH2NClOHClHNNH2ON

OOHHOCOOHSNH3COOCOOHNNOH42药物设计学医学知识NNHNNNH2NNH2SCH3NNHNOHNOBrHOOCCOOHOHNH2NNNH2HNOHNH243药物设计学医学知识CH3SNCOOHOOHOHOCNHOCNHONC

H3OHHNOHOCOOHOCOOH44药物设计学医学知识NCH3CH3ClClNClONOCH3HHNNOCH3CH3NOH3COHOHHONH2NNHNNNNClOCH3H3COHSNNNH2NOOH

NOHOHNHNCH3OOH3C45药物设计学医学知识片断分子受体结合部位片断连接片断分子分别筛选与组合库比较6X6片断组合库46药物设计学医学知识随机筛选基于结构的新方法筛选低分子量、低亲和力片段药靶结构信息优化或连接与药靶

亲和力高并且类药性强47药物设计学医学知识FBDD需要有灵敏的检测手段NMR方法：SkinnerAL,andLaurenceJS.JPharmSci.2008,97:4670X-ray方法：JhotiHetal.CurrOpinChemBiol

.2007,11:48SPR方法：NeumannTetal.CurrTopMedChem.2007,7:1630MS方法：AnnisDAetal.Curr.Opin.Chem.Biol.2007,11:

5148药物设计学医学知识一、磁共振技术基本原理在于配体与生物大分子结合后，许多NMR参数（如化学位移）会发生改变，通过检测并分析这些数据，可以判定配体是否与受体结合、结合的强度以及结合的模式。49药物设计学医学知识N

MR筛选片段的方法一般可分为两种：检测配体的筛选检测受体的筛选50药物设计学医学知识基态激发态基态时间不同分子大小有关分子大，时间短分子小，时间长延长预测时间，只检测小分子药物检测配体的筛选51药物设计学医学知识普通条件小分子

化合物的NMR靶蛋白延迟再次检测未结合靶蛋白可检测结合靶蛋白不可检测混合物与靶蛋白结合，有的峰消失，表示有活性提取分离52药物设计学医学知识检测受体的筛选先决条件是必须知道靶蛋白的结构，要求靶蛋白需进行15N标记，这样才能保证靶蛋白NMR谱能准确识别每个酰胺结合位点的

特征峰。53药物设计学医学知识原理是当小分子与靶蛋白结合后，会改变蛋白质结合位点的局部化学环境，通过15N标记蛋白的二维15N和1H异核单量子相关谱，可以找出各酰胺信号15N和1H的化学位移变化。54药物设计学医学知识如果片段有结

合，相关氨基酸残基的酰胺信号就会发生位移，因此这种方法不仅可检测到片段是否有结合，而且还能检测结合在靶蛋白的哪个位置。55药物设计学医学知识通过二维15N异核单量子相关谱中15N和1H的化学位移的变化来检测是否有小分子与靶蛋白结合。56药物设计学医学

知识配体与靶蛋白的结合常数可以通过化学位移的变化和配体浓度的关系测得，这样可以筛选得到结合于生物靶分子活性位点亚区域的低亲和配体，将这些配体进行连接可以得到具有较高亲和力的配体，然后通过对作用于每个亚区域的片段进行优化和重新组装便得到所期望的高亲和性配体。57药物设

计学医学知识二、质谱技术：非共价结合1.电喷雾电离质谱方法：将所筛选的片段与靶蛋白配成混合液，然后设定合适的离子化条件，将片段-靶蛋白复合物从液相转化为气相，并测定复合物的质荷比，这样可以得到结合片段的分子量，

进而确定是哪一个片段与药靶结合。58药物设计学医学知识之后，用各种色谱技术分离得到片段-靶蛋白复合物，并将片段从复合物上解离下来，通过浓度测定，计算得到片段的亲和力。59药物设计学医学知识2.Tether方法：共价结合靶蛋白的半胱氨酸残基巯基与连有二硫键侧链的片段形成新的二硫

键，一般来说，应用Tether方法筛选的含有二硫键片段有三个部分组成：片段母体、连接基团和离去基团。60药物设计学医学知识其次，将片段库中的片段（各个片段分子量不同）都连上相同的巯基侧链，然后将靶蛋白置入片段的高浓度溶液中。当活性片段和靶蛋白结合时，片段

和靶蛋白间不仅能够形成共价的二硫键，而且片段还会与半胱氨酸残基附近的活性口袋结合，从而形成比其他片段更稳定的片段-靶蛋白共价复合物，占主导地位。61药物设计学医学知识这样根据复合物的分子量就可以在质谱图上轻易地识别活性片段；而且根据插入的半胱氨酸残基位置的不同，还可

以判断活性片段的结合位置。62药物设计学医学知识三、X-射线单晶衍射技术63药物设计学医学知识➢片断演化成先导物的三种模式⚫片断的生长片断只结合于受体的部分结合位点以受体结合的第一个片断为核心，经理性设计，在邻近处逐渐生长成活性强的较大分

子64药物设计学医学知识片断的连接与受体结合的相邻的两个片断经连接基连接成活性强的较大分子65药物设计学医学知识片断的融合与受体结合的相互交盖或甚近的两个片断合并成活性强的较大分子66药物设计学医学知识片断生长：蛋白激酶B(

PKB)抑制剂先导物➢优化结构要求化合物的配体效率保持在0.30以上。➢基于PKB与苗头物的三维结合特征，发现在苯环对位的结合部位有负性基团和较大的腔穴。67药物设计学医学知识➢合成了含有碱性基团的化合物，活性提高，虽分子量增大，仍保持了LE值。➢加入新的苯环，仍维

持了相同的配体效率。➢最后在新的苯环上引入卤素，得到高活性。68药物设计学医学知识NNH3CNNH3CNH2NNNH2NNNH2NNNHNNNH2ClNNNHClHHHHHHHIC50(μM)80123.00.510.200.0310.018NoHA1

0151520232124LE(kcal/mol)0.470.480.610.430.400.490.44FQ0.700.831.050.920.961.091.0969药物设计学医学知识70药物设计学医学知识片断生长:周期蛋白依赖的激酶抑制剂周期蛋白依赖的激酶(CDK)活性取决于周

期蛋白的存在，其表达水平与细胞周期相关。抑制CDK可抑制肿瘤生长。71药物设计学医学知识两个氢键和芳环疏水作用MW=316IC50=0.66μMLE=0.38LQ=0.85Leu81羰基形成氢键,Ile10andLeu134与苯环的疏水作用MW=118IC50=185μMLE=0.57FQ

=0.7672药物设计学医学知识MW=187IC50=97μMLE=0.39FQ=0.64另一思路是去除苯并环,活性减弱,但LE未降MW=258IC50=0.85μMLE=0.44FQ=0.90简化后的吡唑4位可向外

生长,氢键给体有利于结合.活性明显提高,LE大增73药物设计学医学知识2333NNNOHNOHNFMW=337IC50=0.14μMLE=0.39FQ=0.97NNNOHNOHNFFFMW=373IC50=0.003μMLE=0.45FQ=1.19苯甲酰胺的活性略增,LE降低.苯环离开

羰基明面51º,说明不稳定苯环2,6位双取代稳定了构象,活性提升,但进入细胞能力弱,ClogP过大,分子内氢键所致.74药物设计学医学知识NNNOHNOHNNHFFNNNOHNOHNNHClClMW=395IC50=0.047μMLE=0.42FQ=1.06二氯取代,对酶和细胞活性均明显增高M

W=362IC50=0.14μMLE=0.31FQ=0.79AT7519➢于10μM对P4501A2,2D6,3A4,2C9,2C19的抑制作用<30%➢水溶性(HCl盐)：25mg/ml➢进入临床研究苯环换成哌啶,酶活水平性降低,但对细

胞作用增强75药物设计学医学知识片断生长+平行合成：甲基转移酶抑制剂Hajduk等研究红霉素耐药菌甲基转移酶抑制剂，用NMR方法筛选片断分子，发现氨基均三嗪的Ki=1mM，均三嗪骨架适于平行合成，将甲硫基替换成各种胺基，得到先导化合物，Ki=8

μM.NNNNH2NH2SCH3NNNNNH2NH76药物设计学医学知识片断生长：极光激酶抑制剂极光激酶(Aurorakinase)调节细胞有丝分裂起关键作用，是抗癌药物的靶标。用蛋白浸泡技术发现吡唑基苯并咪唑可结合极光

激酶A，X-线晶体学研究表明，该化合物结合于在激酶深部的ATP结合位点。NNNNHHNNNNNHOHHNNNNNHONOFHHNNNNNHONONHHH77药物设计学医学知识进而发现苯甲酰氨基化合物活性增强，因为占据了一个疏水腔。为

了同时提高对于AuroraB的抑制作用，在苯并咪唑的5位引入吗啉环，提高了对AuroraA和B的抑制活性。NNNNHHNNNNNHOHHNNNNNHONOFHHNNNNNHONONHHH78药物设计学医学知识该化合物的小鼠药代动力学性质为：Cl=43(

mL/min)/kg，F=26%，而血浆蛋白结合率过高(99.5%)。为了全面优化药效和药代性质，分析该化合物的晶体结构，发现氟代苯基并未完全适配于结合腔内，在不增加分子量和ClogP的原则下，保持分子骨架和药效团不变，将苯甲

酰胺基变换成环丙脲基AT9283，药效和药代性质均明显优化。79药物设计学医学知识NNNNHHNNNNNHOHHNNNNNHONOFHHNNNNNHONONHHHIC50(μM)0.0910.0700.0100.003LE0.500.490.350.

42FQ1.091.181.071.1780药物设计学医学知识尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化抑制剂尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(uPA)与其受体(uPAR)结合，可催化裂解纤维蛋白酶原的Arg/Val酰氨键生成纤维蛋白酶，

后者负责许多蛋白的水解过程，降解胞内基质的多种成份，引发细胞的迁移，所以，uPA介导了许多病理过程如主动脉瘤、多发性硬化症和癌转移等。81药物设计学医学知识抑制uPA的作用可望治疗这些疾病。筛选小分子弱碱性药物美西律(mexiletine)对u

PA的抑制作用IC50>1mM，且只有R构型与酶结合，H3CCH3OH2NCH3ClClOH2NOOHClClOH2NONOHH3CCH3OH2NONOOH82药物设计学医学知识晶体衍射表明，伯氨基与Asp189的羧基、Ser190的羰基以及Gly219形成氢键，苯基与亚乙基与S1疏水强结合。美西

律虽配体效率只有0.32，但水溶性很好，且口服生物利用度F=90%，pKa=9.2，碱性不象既有的uPA抑制剂过强，故是良好的起始物。H3CCH3OH2NCH3ClClOH2NOOHClClOH2NONOHH3CCH3OH2NONOOH83药物设计学医学知识根据萘脒具有活性说明苯环的对位有空间，可

引入酸性基团，去掉侧链甲基以消除手性原子，将2,6-二甲基换成二氯，IC50＝40μM，在晶体结构的引导下，酰苯胺的IC50=5.2μM，IC50=720nM，最后经SAR设计化合物活性提高10倍，IC50=7

2nM。对大鼠具有良好药代动力学性质，半衰期t1/2=7.5h，F=60%H3CCH3OH2NCH3ClClOH2NOOHClClOH2NONOHH3CCH3OH2NONOOH84药物设计学医学知识H3CCH3OH2NCH3ClClOH2NOOHC

lClOH2NONOHH3CCH3OH2NONOOHIC50>1mM40μM5.2μM720nMLE0.320.400.290.29FQ0.570.760.740.84H3COH2NONNClOH3CCH3HIC50=72nM

LE=0.32FQ=0.9785药物设计学医学知识片断连接：FKBP抑制剂用核磁共振研究FKBP抑制剂，称作SARbyNMR。用15N标记的FKBP筛选片断库的结合作用，观察和确定酰胺键的15N-和1H化学位移的变化。筛选两种分子1

和2有弱结合作用。连接成3为强抑制剂。86药物设计学医学知识123Kd2μM100μM49nM非氢原子数261745LE(kcal/mol)0.300.320.22FQ0.790.641.06NOOCOOCH3OCH3OCH3OCH3ONOHHOHNOOOCH3OCH3OCH3OONH

OOOHH87药物设计学医学知识片断连接：他克林形成挛药➢胆碱酯酶有两个结合位点：深部窄口处的催化部位和暴露于水相的外部位点。➢将适宜长度的碳链连接他克林，提高了活性。88药物设计学医学知识NNH2NNNHNHKi=0.0

18μM(小鼠)IC50=0.59μM(大鼠脑)HANo=15LE=0.57FQ=0.98IC50=0.0004μM(大鼠脑)HANo=37LE=0.35FQ=1.2589药物设计学医学知识片断连接：他克林与另一

弱作用片断形成强抑制剂➢Sharpless等用环加成反应将两个不同的抑制剂片断经连接基生成fmole级的高活性胆碱酯酶抑制剂90药物设计学医学知识NNH2NCH3CH3CH3NNH2NH2NNNNNNH2NH2NH+++Ki=1.1μM(小鼠)

HANo=31LE=0.26FQ=0.80Ki=0.018μM(小鼠)HANo=15LE=0.57FQ=0.98Ki=0.00000041μM(小鼠)HANo=48LE=0.35FQ=1.8091药物设计学医学知识片断融合：自组装碳酸酐酶抑制剂两个片断独立结合于

邻近的两个位点，化学活性功能基自组装成亚胺，还原生成高活性抑制剂92药物设计学医学知识片断融合：用质谱方法研究U1061ARNA抑制剂➢U1061ARNA是抗微生物感染的靶标。➢质谱法可在高浓度下进行。➢可给出结合信息：化学计量性，竞争结合性。➢化合物1和2可同时结合于靶标，二者非竞争性

结合，位点不同，相距邻近。➢1和2融合一起，提高了活性。NNOCH3CH3OHOHNOCH3OHOHNONNOCH3+IC5040μM41μM0.064μMNoHA121931LE0.320.500.3

1FQ0.481.020.9793药物设计学医学知识分子量分布系数药代过膜性生物利用度药代半衰期代谢稳定性药效配体效率药效配体亲脂效率分子体积杂原子数分子表面积氢键接受体氢键给体可旋转性键极性表面积分子量和分布系数是优化物化性质、药效学、药代动力学的高

度概括94药物设计学医学知识药物代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phaseⅠ）代谢。第Ⅱ相（phaseⅡ）代谢。（一）代谢95药物设计学医学知识第Ⅰ相主要是官能团化反应：药物在酶的催化下进行氧化、还原、水解和羟化等过程，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如-OH、-SH、-CO

OH和-NH2等。96药物设计学医学知识第Ⅱ相为结合反应：Ⅰ相代谢产物或原型药物在酶的影响下与内源性小分子成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性强或水溶性的药理失活结合物，随尿和胆汁排出体外。97药物设计学医学知识1.1芳环的氧化含芳环药物的氧

化代谢是以生成酚的代谢产物为主，羟基化反应主要发生在芳环的对位。苯妥英98药物设计学医学知识1.2烯烃的氧化：由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物中间体，比前面的稳定。例如抗癫痫药物卡马西平只有通过代谢转化为环氧化物中间体后

才具有抗惊厥活性。99药物设计学医学知识100药物设计学医学知识1.3胺的氧化含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。10

1药物设计学医学知识102药物设计学医学知识含伯胺基的化合物容易进行脱氨基反应，如苯丙胺易发生氧化脱氨。若伯氨基直接与叔碳原子相连，则不能发生脱氨基反应，因为不能进行氨基α-C的羟基化中间过程，如全身麻醉剂氯胺酮进行N-脱甲基反应后得到的代谢物不能再进行脱氨反应。103药物设计学医学知识NH

2O+NH3苯丙胺104药物设计学医学知识ONH2ClONHCH3Cl氯胺酮105药物设计学医学知识对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。利多卡因106药物设计学医学知识1.4醚及硫醚的氧化含氧化物的氧化代谢以醚类药

物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。107药物设计学医学知识1.5醇和醛的氧化醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。108药物设计学医学知识大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步

氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。109药物设计学医学知识2.还原反应110药物设计学医学知识2.1羰基的还原酮羰基是药物结构中常见的基团

，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型，即使有其他手性中心存在亦是如此。111药物设计学医学知识2.2硝基和偶氮化合物的还原芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP450酶系消化道细菌硝基还

原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。112药物设计学医学知识偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。

还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。113药物设计学医学知识114药物设计学医学知识3、水解反应（hydrolysis）水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺。115药

物设计学医学知识4.结合反应是在酶的催化下将内源性的亲水反应物如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到原药物或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。116药物设计学医学知识实际上绝大多数药物的代谢都比较复杂，其引用药物的生物效应变化多

样，综合有以下几种：1.代谢灭活：将活性药物代谢为无活性的物质；2.代谢活化：将无活性的药物代谢为有活性的物质；3.活性不变：将活性物质代谢为仍有活性的物质；4.毒性增加：将无毒性或毒性小的药物代谢为毒性物质；5.导致药理作用改变。117药物设计学医学知识二、先导化合物

的优化（一）先导化合物的一般优化方法1.剖裂与拼合剖裂是指将先导化合物剖析成两个或数个亚结构，通过合成或构效关系可以优选出简化的基本结构或药物，吗啡到哌替啶。118药物设计学医学知识推断Prontosil在体内代谢为sulfanil

amide，而产生抗菌作用。NH2H2NNNSOONH2H2NSOONH2百浪多息磺胺119药物设计学医学知识设计挛药就是一种方法。是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。如贝诺

酯121药物设计学医学知识2.对先导化合物结构作局部变换或修饰的类似物优化对生物活性起决定作用的基团确定之后，最常用的方法就是变化取代基，如增加或减少基团等操作，在药物分子中引入体积较大的基团，阻碍与酶或受体相互作用；其他基团引入、去除或置换的优化。122药物设计学医学知识有时与

靶点相互作用的取代基并不在最合适位置，通过由基团的变换引起分子电荷分布改变、基团电性的优化等可有效的增加活性。123药物设计学医学知识（二）先导化合物的特殊优化方法1.生物电子等排原理经典的生物电子等排体是指一些原

子或基团，因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。124药物设计学医学知识1．一价原子或基团类电子等排体FClBrNH2CH3OHSH-CF3CN125药物设计学医学知识2．

二价原子或基团类电子等排体CH2ONHSCOCSCNHCHCH126药物设计学医学知识3．三价原子或基团类电子等排体CHN127药物设计学医学知识4．四价原子或基团类电子等排体NCP128药物设计学医学知识广义的等排体概念，即非经典的等排体不局限于经典的电子等排体，分

子中即使没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质（如大小、电荷分布、形状等），相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性，都称为生物电子等排体。129药物设计学医学知识2.设计前药药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶促化学反应转变

为原来的药物而发挥药理作用，则称原来的药物为原药，修饰后得到的化合物为前药。130药物设计学医学知识前药修饰的目的➢提高药物的选择性➢增加药物的稳定性➢延长药物作用时间➢改善药物的吸收，提高生物利用度➢改善药物的溶解性➢降低药物的毒副作用➢消除药物的不良臭味➢发挥药物的配伍作用131

药物设计学医学知识3.设计软药或硬药是指本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后通过可预测、可控的转变成无活性和无毒性的化合物。它和前药是相反的概念。前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。132药物设计学医学知识设计软药的目的是希望药

物起效后缩短药物的体内过程，使活性与毒性得以分开，提高了治疗指数和安全性。133药物设计学医学知识硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。134药物设计学医

学知识硬药与软药相反，硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。但在实际的药物开发中，由于体内酶的作用很强，使得开发成功的硬药数量非常有限。135药物设计学医学知识