【文档说明】药物设计学课件-07先导物的优化.ppt，共(123)页，23.770 MB，由小橙橙上传

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先导物的优化Optimizationofleads1先导物的优化Optimizationofleads1第一节概述先导物可能活性不强，作用特异性低，也可能药物代谢动力学性质不佳或存在不良作用、毒性较大而无效

2第一节概述先导物可能活性不强，作用特异性低，也可能药物代谢一、优化的概念和基本方法先导物的优化（optimization）——对先导物作结构改造和修饰，以改善药效学和药动学性质，获得疗效好、毒副作用小的新药结构PBDDSBDD优化是SBDD和PBDD的重要手段3一、优化的

概念和基本方法先导物的优化（optimizatio基于结构的药物设计中优化的目标——提高活性和特异性（药效学性质）追求治疗效率•活性高•毒性小4基于结构的药物设计中优化的目标——提高活性和特异性（药效学性基于性质的药物设计中优化的

目标——改善ADME性质（药动学性质）•保证吸收•定向分布•控制代谢•充分消除5基于性质的药物设计中优化的目标——改善ADME性质（药动学(1)保证吸收•口服吸收•穿透BBB•可电离化合物pKa值测定吸收的体外评价•生物膜模型（Caco细胞）测定•AHTS实验模型测定（A

bsorptionHTS）•构吸关系研究SAbR•五倍律、Ghose律、Oprea律、类药性指数6(1)保证吸收•口服吸收•穿透B•可电离化合物p(2)定向分布•A/DHTS——考虑SAbR和SDR代谢•普通药物药物作用潜在毒性消除潜在毒性代谢不可控的作用时间•前药(非活性)程序代谢

活性分子药物作用延长作用时间消除潜在毒性•软药药物作用降低毒性程序代谢消除无毒性缩短作用时间7(2)定向分布•A/DHTS——考虑SAbR和SDR(3)控制代谢ONOHaryloxypropanolamineph

armacophoreOOHNmetabophoreCH2CH2CO2CH3芳氧丙醇胺类艾司洛尔Esmololβ-阻断剂超短效药物（属软药）Durationoftime(min)SMR研究：605040302010(CH2)nC

O2CH3OOHN80123n(3)控制代谢ONOHaryloxypropanolami(4)充分消除肺部给药舌下给药口服给药肺肺动脉肺静脉心脏消化道门静脉胆分泌静脉注射肝脏代谢粪便排泄肌肉静脉肌肉注射肾动脉肾肾静脉9尿液排泄(4)充分

消除肺部给药舌下给药口服给药肺动脉肺静脉心脏消优化的理论方法和工具优化一般都是经验性的操作，经反复实验证实，得到的一些理论和方法：前药生物电子等排拼合软药优化的非常重要的工具——SAR和QSAR10优化的理论方法和工具优化一般都是经验性的操作，经反复

实验证实优化的原则1、明确优化目标，应用相关知识、理论和方法配合作用机制分析，构象分析，对接分析，理化性质分析2、最小修饰原则对先导物作微小的结构变化，循序渐进，过度修饰可能导致活性降低3、合成方法简单、原料易得

4、避免手性原子11优化的原则1、明确优化目标，应用相关知识、理论和方法配合作用二、基于结构的药物设计中的优化方法1、附加结合作用确定配体-受体结合部位对接模型分析结合部位有无未使用的结合点分析结合部位添加新的官能团与空结合区

相互作用，有可能增加与受体的亲和力和选择性修饰结合部位，增强已有作用12二、基于结构的药物设计中的优化方法1、附加结合作用确定配体*修饰方法(1)——分析结合部位，在空位添加新的原子或基团，与结合部位作用力和距离契合，配体-受体结合更吻合13*修饰方法(1

)——分析结合部位，在空位添加新的原子或*•增加烃基体积——增强疏水结合区的VDW作用先导化合物H3C增加VDW作用H2C先导化合物疏水缝隙CH3结合部位结合部位疏水缝隙增加VDW作用结合部位结合部位14*•增加烃基体积——增强疏水结合区的VDW作用先导化合物*HOHO新基团NHHPhOHHOMo

rphineNMeHOHON-Phenethylmorphine止痛作用增强PhCH3HSOCaproprilNCO2HHO2CNH新基团CH3NOCO2HEnalaprilACE抑制剂15与ACE结合力增加*HOHO新基团NHPh

OHOMorphineNMeHO*•改变胺的pKa值NH2NH2CH3F•改变芳香基上取代基可调节与芳香基的作用力•将碳原子改变为杂原子可增加氢键作用16*•改变胺的pKa值NH2NH2CH3F•改变芳香基上取*修饰方法(2

)——微调先导化合物上结合官能团的相对位置，或改变其电子性质•链增长或缩短链增长结合部位结合部位链缩短17结合部位结合部位*修饰方法(2)——微调先导化合物上结合官能团的相对位*•扩环或缩环扩环结合部位结合部位•调换官能团取代位置官能团换位18结合部位

结合部位*•扩环或缩环扩环结合部位结合部位•调换官能团取代位置官*HOHO•引入位阻基团使配体与结合部位立体冲突——提高对相似受体的选择性HOHHN甲基取代基CH3可与α和β受体结合HOHOHOHHN异丙基取代基CHCH3CH3肾上腺素异丙肾上腺素对β受体选择性结合19*HOHO

•引入位阻基团使配体与结合部位立体冲突——提高对2、简化复杂的分子为易于合成，对复杂的先导物结构（如天然产物），在保留药效基团的前提下，可以简化分子天然产物（含药效基团）次生代谢物（保留药效基团）药理活性202、简化复杂的分子为易于合成，对复杂

的先导物结构（如天然产*•去除非药效基团单元的官能团，可以使合成简单，减少产生副作用的机会HOPhCldrugCOOHNHMeOMeHOPhdrugNHMe•去除手性中心，便于合成，并可避免不同对映体的不同活性带

来的问题XC手性药物Y非手性药物HXNY或非手性药物XCYY21*•去除非药效基团单元的官能团，可以使合成简单，减少产生副*•剖裂物——去除多余的环，可以使合成简单，并减小分子体积，利于与作用部位的契合H3CO2COO

CocaineOOEucaineNHNCH3H2NOOProcaineN22*•剖裂物——去除多余的环，可以使合成简单，并减小分子体*AHOOHOHEDBCCH3NHHHOCH3NHHADBCLevorphanolMorphineCH2CH=C(CH3

)2NHCH3CH3COOC2H5CH3NADAH3CCH3NCH3AHOBDCOCH2CHPentazocinePethidineMethadone23*AHOHOHEDBCH3NHOCH3NHAD*药物-受体相

互作用力的掩蔽羟基24*药物-受体相互作用力的掩蔽羟基24*酰氨基25*酰氨基25*Nodipoleinteraction26*Nodipoleinteraction26*27*27*28*283、构象限制——刚性化单

键旋转++分子柔性太大，成为活性构象的几率减少，导致活性降低；并且可能与其他的受体结合而产生副作用对含多个单键的高度柔性的分子作构象限制，设计出较刚性的分子，保留活性构象，可能产生活性增加，副作用减少的效果293、构象限制

——刚性化单键旋转++分子柔性太大，成为活*HOHOHOHNH2HOHNH2OHHONH2HOHNAHOHO去甲肾上腺素NA为柔性分子，可以作用于多种肾上腺素受体亚型。对于不同亚型的受体，NA的活性构象不同制备出刚性类似物，保留某一肾上腺素受体亚型的活性构象，可能产生选择性受体活性30*HOH

OHOHNH2HOHNH2OHONH2HOHNAH*刚性化方法（1）：以环锁住柔性键XNHMeXHN引入环CH3XNMeXNHMeXMeNNHMeX引入环状结构，其中含有先前可旋转的单键，能减少许多构象31*刚性化方法（1）：以环锁住柔性键XNHMeXHN引入环CH*刚性化

方法（2）：引入刚性官能团ONH刚性官能团：如烯、炔、酰胺、芳环等32*刚性化方法（2）：引入刚性官能团ONH刚性官能团：如烯、炔*刚性化方法（3）：引入立体位阻基团XYXCH3有利的构象YXYCH3不利的构象立体冲突引入大体积基团，由于立体冲突

而阻止特定的构象，以避免不利的构象导致的副作用，或增加有利的构象立体冲突CH3HNN不利的构象HNONCF3OMeNCH3HHNONCF3OMe有利的构象N5-HT拮抗剂33*刚性化方法（3）：引入立体位阻基团XYXCH3有利的构象Y三、基于性质的药物设计中优化

的方法1、改变药物溶解度药物的极性和pKa值可明显改变其在极性和非极性环境中的溶解度，溶解度大小决定着药物吸收和分布脂肪层drug药物掩饰OHdrugOdrug体内代谢drugO药物OH前药用易代谢的基团掩饰极性基团成为前药（prodrug），改变药物

的极性。在体内转化为活性药物形式34三、基于性质的药物设计中优化的方法1、改变药物溶解度药物的*利用前药不同的溶解性可用于调节分布，作用于靶区。OONSNHCO2HNNOH肠道菌OONSNHCO2HNH2+H2NOH柳氮磺胺吡啶Sulfasalazine磺胺吡啶Sulfapyridi

ne氨基水杨酸Aminosalicylate磺胺类药，用于肠道感染降低极性的方法：-COOH-COOR;-OH-O-COR35*利用前药不同的溶解性可用于调节分布，作用于靶区。ONSN*增加极性的方法：•用电离基团与活性药物结合OHOOOCCH2CH2COH;O2-PO3•环芳烃用杂环取代N

;NN•去除烃基例：H3COH3COOCH3OHOCH3CombretastatinA-4H3COH3COOCH3OOOCH3CombretastatinA-4phosphatePOO36抗肿瘤药物前药，极性增加*增加极性的方法：•用电离基团与活性药物结合OHO*•胺类药物的最佳pKa值为6-8

，它既能以离子形式存在溶于水中，也能以游离碱的形式存在溶于脂肪中•药物中如含有氨基，可通过改变药物的pKa值大小来调节极性NH2NH2强碱CH3F弱碱pKa值pKa值氨电离程度水溶性非极性中溶解性以游离碱形式存在

•调节氨基pKa值时，应不影响与结合部位的作用力37*•胺类药物的最佳pKa值为6-8，它既能以离子形式存在2、改变药物稳定性口服吸收药物必须化学和代谢稳定了解官能团的代谢作用有助于设计更稳定的药物•阻碍代谢可在易代谢的部位引入代谢稳定的基团，以避免代谢作

用药物代谢药物OH药物XX=ForCl382、改变药物稳定性口服吸收药物必须化学和代谢稳定了解官能团的*•替代易代谢基团易代谢的基团应去除或更换药物代谢CH3药物COOH药物X稳定X=H,ForCl39*•替代易代谢基团易代谢的基团应去除

或更换药物代谢CH3药*•立体屏蔽易代谢基团附近引入立体屏蔽基团，以避免酶分解屏蔽OO药物药物CCOROR稳定CH3HNOR'NHOHNR代谢HNOR'NHHHOROHNHNOR'ONMeHNR40稳定*•立体屏蔽易代谢基团附近引入立体屏

蔽基团，以避免酶分解屏*•电子效应屏蔽易代谢基团通过电子效应调节稳定性药物OCOR药物OCHNR稳定药物OOR药物OONHR稳定41*•电子效应屏蔽易代谢基团通过电子效应调节稳定性药物OCO*•立体化

学屏蔽改变药物的手性中心，使蛋白酶不能识别HNHR'ONHOHSNHO代谢HNHR'NHHHOROHNHRHNHR'ONHOHRNHR稳定42*•立体化学屏蔽改变药物的手性中心，使蛋白酶不能识别HNH*•协同药物通过第2种药物作用于代谢酶，可以提高某药物的稳定性HOHON

H2NH2H3CCOOH抗帕金森氏病药卡比多巴Carbidopa抑制HOHOL-多巴NH2HCOOH多巴脱羧酶HOHO多巴胺NH243*•协同药物通过第2种药物作用于代谢酶，可以提高某药物的稳*过于稳定的药物可能引起不易代谢和消除而增加毒性•引入易代谢基团，代谢产物极性较大，

易于消除OCH2OCR代谢HCH3代谢COOHCH3OCOR代谢CH2OHCOOH44*过于稳定的药物可能引起不易代谢和消除而增加毒性•引入易代四、模仿药物的概念实际工作中更趋向于修整先导化合物结构，以避免涉及先导化合物的发现（模仿药物me-toodrug

s）模仿药物——对原有药物进行结构改造而得到的作用类似，性能可能更好的药物模仿药物的战略：新药创制的捷径，属二次创新模仿药物的战术：先导化合物优化的理论和方法45四、模仿药物的概念实际工作中更趋向于修整先导化合物结构，以避NSO2NH2NH2NH2NNSSNH2法莫替丁CHNO2CH3CH

3HNSNHNNCNNHCH3CH3CH3CHNO2NOSNHNHCH3NCH3NNSSNHNHCH3尼扎替丁OONHOH西咪替丁雷尼替丁罗沙替丁NH2NSHNHNSO2Br第一代1976年上市，第一个年销售超十亿美元的重磅炸弹

药物半衰期较，有抗雄激素副作用H2NNS第二代作用强于西咪替丁5~10倍，为长效制剂，无抗雄激素副作用乙溴替丁第三代法莫替丁作用强于西咪替丁20~160倍，生物利用度近100%，副作用更小46NSO2

NH2NH2NH2NSNH2法莫替丁CHNO第二节前药一、前药的基本原理前药（prodrug）——Albert1958年提出，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物药效潜伏化——Harper1959年提

出，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用47第二节前药一、前药的基本原理前药（prodrug）——Al前药泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物生物前体——未经修饰，具前药性质的药物

，往往是偶然发现载体前药——为改善药动学性质而设计的药物前药特指载体前药，将活性的原药与无毒性的暂时转运基团共价连接，生成新化学实体化学修饰Drug+转运基团共价键转运基团Drug体内代谢Drug活性药物前药(无活性)48前药泛指一类体外活

性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出*生物前体（bioprecursor）OH3CSHCH3COOHinvivoH3CSHCH3COOHFF非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化49*生物前体（bioprecursor）OH3CSHCH3C*载体前药（carrier-lin

kedprodrug)NH2HNOONOOOOS口服吸收率近100%体外无活性NH2HNOO巴氨西林Bacampicillininvivo+CO2SH3CONOOOOS匹氨西林Pivampicillininviv

oOOH++HCOH血液中15min释放NH2HNOOON+OHHCO+CH3CH2OH氨苄西林口服吸收率40%Ampicillin50*载体前药（carier-linkedprodrug)N前药的特征原药与载体一般以共价键连接可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物应无活性或活性低

于原药载体分子应无毒性在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障快速释放和有足够的药物浓度51前药的特征原药与载体一般以共价键连接可在体内断裂形成原药，为前药中常用的载体键连方法醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚

胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟52前药中常用的载体键连方法醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰二、前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布增加水溶性消除不适宜的制剂性质提高作用部位特异性提高化学稳

定性延长作用时间53二、前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布增加水溶性消除不适宜（一）改善药动学特征，提高生物利用度1、改善溶解性，增加膜通透性（1）改善溶解性54（一）改善药动学特征，提高生物利用度1、改善

溶解性，增加膜通*ROHAcOOOHOHNROPhOOHOHBzOAcOOOOOOOOOSOOCH31.2OH0.50Taxolwatersolubility(mg/ml)<0.004PhN+AcO-1.455*ROHAcOHOHNROPhOHOHBzOAcO*双重前药

，前前药，pro-prodrug多级潜伏56*双重前药，前药，pro-prodrug多级潜伏56（2）改变脂水分配系数，提高膜通透性CH3NNOOOOROORCH3NOORHONCH3NN毛果芸香碱Pilocarpine提高角膜渗透水溶液稳定前前

药57（2）改变脂水分配系数，提高膜通透性CH3NORO2、提高稳定性，克服首过效应CH3OOHNHCH3OOO普萘洛尔发生葡萄糖醛酸化前药生物利用度提高NHCH3CH3OOH582、提高稳定性，克服首过效应CH3OHNHCH3O普萘3

、改变作用时间593、改变作用时间59（二）降低毒副作用NNCONH2+N2NNH(肿瘤组织酸性环境)酸催化CONH2NN-N(CH3)2咪唑甲酰胺-5-重氮盐对造血细胞毒性大5-二甲基三氮亚胺唑-4-甲酰胺毒性小60（二）降低毒副作

用NCONH2+N2NH(肿瘤组织酸性环（三）药物定位到特定的靶器官——提高作用特异性部位指向性药物输送能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放全身分布，但只在靶器官才活化为活性形式发生作用的前药61（三）药物定位到特定的靶器官——

提高作用特异性部位指向性药物*1、部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery62*1、部位指向性药物输送Site-directeddrug*异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响：单胺的增加率（％）心脏大脑ONHHN异丙酰肼脑中比率

烟酰异丙肼N1001001.0OONHHNL-谷氨酰异丙肼HONH2O752503.3棕榈酰异丙肼CH3-(CH2)14NHHN145600.463*异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响：单胺的增加率（％）心脏大*胆酸－药物复

合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏指向性靶向给药OHCO2HODrugNH(CH2)n-OOH64*胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏指向*2、部位特异性药物释放Site-specific

drugreleaseOOOHOHOOOHHOHOOHOOHO糖苷酶大肠细菌中糖苷酶OCortisone可的松大肠抗炎C2H5HOCCC2H5OHO葡糖苷磷酸酯酶NaO3POC2H5CCC2H5OPO3NaDi

ethylstilbestrol己烯雌酚前列腺磷酸酯酶65*2、部位特异性药物释放Site-specificdrug*化学给药系统（Chemicaldeliverysystems,CDS)——二氢吡啶-吡啶鎓盐氧化还原转运系统ODrugNCH3氧化ODrugNCH3BBB水解ODr

ug+NCH3OH血液脑内66*化学给药系统（Chemicaldeliverysyst（四）提高药物的化学稳定性OOHOOHPGE2OHOOOHOOHOCOCH367（四）提高药物的化学稳定性OHOHPGE2OHOHO（五）提高药物的适用性——消

除不适宜的制剂性质68（五）提高药物的适用性——消除不适宜的制剂性质68三、靶向药物设计裂解特殊形式的前药药物偶联物运转靶载体药物识别载体药物点载体：如细胞、微球、脂质体、蛋白质、抗体、激素、天然物或合成物69抗体具定向趋向

抗原分布，并与抗原发生特异性结合的特点，成为药物输送到靶器官的最佳载体三、靶向药物设计裂解特殊形式的前药物偶联物运转靶载体药物识*（一）抗体导向药物——抗体偶联物antibody-drugconjugate可逆或不可逆连接OOHOCH3OHO

CH3药物抗体OOHOOHNCH3OHOOH70AbOO柔红霉素*（一）抗体导向药物——抗体偶联物antibody-drug（二）抗体导向酶催化前药*Antibody-DirectedEnzymeProdr

ugTherapy,ADEPT抗体酶先给药偶联物靶点识别靶点药物酶底物前药后给药酶解原药71（二）抗体导向酶催化前药*Antibody-Directed*ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A碱性磷酸酶糖苷酶青霉素酰

胺酶β-内酰胺酶72*ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A碱性磷酸酶糖*长春新碱前药＋ab-β-LactamaseOHNOOCOOHOHHONSOHNdrugOHNOONOHCOOHS+CO2+DrugCH2癌细胞单抗β-内酰胺酶Drug=长春新碱；多柔比星等73*长春

新碱前药＋ab-β-LactamaseOHNO*MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2ONHH3COOSOClNMMCI前药（MMCI）OOH+H2NH3COOSOClNCOOHCOOHCOOHCOO

HCPG2L-谷氨酸烷化剂原药74CPG2的特异性底物，人体无该酶*MCI前药＋W14F(ab)2-CPG2ONH3C*（三）基因导向酶催化前药Gene-DirectedEnzymeProdrugTherapy，GDEPT以肿瘤细胞为靶点，将载有某种酶的基因定向转入肿瘤细胞，基因

在靶细胞中表达生成的酶可催化特定的前药释放出原药而发挥抗肿瘤作用原药载体将酶编码基因导入靶细胞75前药转录翻译酶酶*（三）基因导向酶催化前药Gene-DirectedEn第三节生物电子等排一、电子等排概念的提出和发展1919,无机化学家Lan

gmuir原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫电子等排体，或译同电异素体，isosteres电子等排体的化学和物理性质相似N2↔CO76N2O↔CO2-↔CO2-NO33第三节生物电子等排一、电子等排概

念的提出和发展1919,1916,有机化学家Hinsberg-提出环等价——芳香环的等价部分可相互替代-S-↔-CH=CH--N=↔-CH=Huckel将环等价概念进一步扩大-CH3↔FCH2=↔OCH≡↔N771916,有

机化学家Hinsberg-提出环等价——芳1925,有机化学家Grimm-具有同数的价电子的原子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫电子等排体-提出氢化物置换规则，扩大了电子等排体的概念：从周期表中的第IV族起，任何元素的原子与一个或几个氢原子

结合成的分子或原子团当作是假原子。假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似CH↔N78CH2↔OCH3↔NCH4↔F1925,有机化学家Grim-具有同数的价电子的原子或氢化物置换规则C

NCHONHCH2FOHNH2CH3NeFHOH2NH3CH4SiPSiHSPHSiH2ClSHPH2SiH3ArClHSH2PH3SiH4Na－FH2OH3NH479氢化物置换规则CNCHONHCH2FOHNH2CH3NeFH1932,药物化学家Erlenmeyer原子团中边界电子或外围电子的

数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系S80NHON1932,药物化学家Erlenmeyer原子团中边界电子1951Friedman,提出生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为

生物电子等排体BioisosterismI:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH-

-S--O--NH-(inaromaticring)811951Friedman,提出生物电子等排外围电子数目相生物电子等排体具有相同总数的外层电子，相似的分子大小、形状、电子分布、理化性质、化学反应性、氢键形成能力等，且与生物活性存在相关性某些官能团的

等电性、等疏水性、等立体性GroupsFClBrICF3SCF3COCH3CHOCOOCH3CH=CHNO2OHSHNH2σm0.340.370.390.350.430.490.310.360.320.320.120.25-0.16π

0.140.710.861.120.881.44-0.55-0.65-0.010.11-0.670.39-1.23Es0.780.270.08-0.16-0.16820.690.170.63生物电子等排体具有相同

总数的外层电子，相似的分子大小、形状、二、先导化合物的生物电子等排修饰化合物分子结构经生物电子等排修饰，会引起多方面性质改变。物理化学特性如电负性、极化度、键角、半径、电荷或酸碱度的改变，将影响药物与受体的作用，可能会提高对靶点的选择性或降低毒副作用

，也可能会产生与母体完全不同的作用甚至会产生毒副作用利用生物电子等排原理进行药物设计是一种常用并且十分有效的方法83二、先导化合物的生物电子等排修饰化合物分子结构经生物电子等排三、生物电子等排的类型经典的电子等排classicalisosteres符合E

rlenmeyer所定义的电子等排体可分为一价、二价、三价、四价和环内等价非经典的电子等排non-classicalisosteres不符合Erlenmeyer的定义，但具有近似相似的形状、体积、电子分布和理化性质，产生相似的生物活性包括范围较广

，并经多个实例检验84三、生物电子等排的类型经典的电子等排clasicali*（一）经典的电子等排1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S

--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSR85*（一）经典的电子等排1.Univalentatoms*3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C=+==N

+==P5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-86*3.Trivalentatomsandgroups*（二）非经典的电子等排1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHN

HCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICNNCF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-NCCNC4.CarbonylgroupCOCCCNCNSOSOOSO2NRCONRCNC

H87*（二）非经典的电子等排1.HydroxygroupO*5.CarboxylicacidgroupCOOHNNHNNSO2NHRSO3HOHONNCH3NPO(OH)NH2OHPO(OH)OC2H5ONONHOOCONHCNOOH6.ThioureaSNHC

NH2NCNNHCNH2CHNO2NHCNH27.Spacergroup88*5.CarboxylicacidgroupCOHN*8.CatecholHOHOOHOOOHONROHONHNN9.Pyridi

neNNO2NR+NR3+10.Hydrogen89HF*8.CatecholHOHOHOHONROHONH四、生物电子等排修饰的实例（一）经典生物电子等排IC50（nM）x=H1200X=Br115X=

CF3100X=SO2CF327一价基团等排体OXNH单胺氧化酶抑制活性90四、生物电子等排修饰的实例（一）经典生物电子等排IC50（nSNNCH3CH3丙咪嗪NNCH3CH3多塞平O氯丙嗪NCH3CH3抗精神病药物二价基团等排体91SNCH3CH3丙咪嗪NCH3CH3多塞平O氯丙N

NCH3NCH3CH3CH3NNCH3Cl氯苯那敏三价基团等排体O美吡拉敏=新安替根H1受体拮抗剂92NCH3NCH3CH3CH3NCH3Cl氯苯那敏三NHNSNHNHNH2NNSOCH3H3CNH5-HT3受体拮抗剂环等排体93NHNSNHNHNH

2NSOCH3H3CNH5-HT3（二）非经典生物电子等排具有相似的电性效应和空间效应基团反转OCOROOCROHCNROHNCR94（二）非经典生物电子等排具有相似的电性效应和空间效应基团反转NH3COOCH3OH3CONCH3CH3

哌替啶安那度尔ClOH3CONOClOHCH3H3COOCH3NOHO吲哚美辛95氯美辛NH3COCH3OH3CONCH3CH3哌替啶安那度环结构改变ClNHNH3CCH3NH2NNH2NH3CH3CNClNH2NNH2氯胍体外无活性体内代谢成环化物

96环氯胍活性增大环结构改变ClNHNH3CH3NH2NH2NH3COFNCOOHNNH3C作用增强OFNOCH3COOH培氟沙星PefloxacinNNH3C氧氟沙星Ofloxacin97OFNCOHN

H3C作用增强OFNOCH3COH培极性相似基团互换HOOHNOONSCH3CH3COOHONHNNNHNONSCH3CH3COOHα-羧苄西林α-羧苄西林的四氮唑衍生物98极性相似基团互换HOHNONSCH3CH3COHO第四节拼合原理一、概述拼合原理Combinationprinciple将

两种药物的药效基团通过共价键拼合于一个分子中，形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用孪药Twindrugs两个相同或不同的药物经共价键连接所生成的新的分子99第四节拼合原理一、概述拼合原理Combinatio

np二、拼合的连接方式1、通过间隔基连接（连接链模式）D1CnD2CH3NOOHspacer100洛贝林二、拼合的连接方式1、通过间隔基连接（连接链模式）D1CnD2、直接连接（键合模式）D1OHOOOOHOD2双香豆素1012、直接连接（键合模式）D1OHOHOD2双香豆素3、重叠模

式D1D1OH3COOOHH3COOOOHNOCH3D2D1D2HNHOOCH3贝诺酯,消炎痛,benorilate阿斯匹林+对乙酰氨基酚1023、重叠模式D1D1OH3COH3COHNOCH三、拼合的结构组成1、同生型孪药（双分子孪药，相同孪药）由

两个相同的分子相连接，裂解作用于同一受体或同一受体的两个位点产生更强的药理作用HOOHOOOOHOOHOOHOOHOOOHHO双香豆素头-头连接103双三羟黄酮amentoflavone头-尾连接三、拼

合的结构组成1、同生型孪药（双分子孪药，相同孪药）由两NO2C2H5OOCH3CNHCOOCH3CH3Nitrendipine尼群地平钙通道拮抗剂C2H5OOCH3CNHNO2H3CCOO(CH2)4OOCCH3NO2HNCH3COOC2H5BDHP活性大于尼群

地平10倍头-头连接104NO2C2H5OCH3CNHCOCH3CH3Nitren2、共生型孪药（双重作用孪药，不相同孪药）由两个不同的分子相连接，作用于两个不同受体或同一受体的两个位点，产生双重作用（1）两不同的

药物或药效基团连接OOSClOH3COOOHNOCH3OSONHH2NHNOHONH利尿剂β受体拮抗剂105贝诺酯,消炎痛2、共生型孪药（双重作用孪药，不相同孪药）由两个不同的分子相（2）将两不同的药效分子融合为一

个整体ClPAF拮抗剂NNOCH3H1受体拮抗剂106（2）将两不同的药效分子融合为一个整体ClPAF拮抗剂NNO四、孪药的作用方式1、双前药Bipro-drugs在体外无生物活性，进入体内经相关酶的酶促作用分解成两种原药，分别发挥相应的药理作用。拼合的目的是为

了改善药代动力学或药剂学性质OH3COOOOHNOCH3H3COOOH+HOHNOCH3贝诺酯,消炎痛阿斯匹林+对乙酰氨基酚107共生型四、孪药的作用方式1、双前药Bipro-drugs在体外无生OCH3HNNH2NOSOONH3CHSOOHOONONFNCH3头孢噻肟抗革

兰氏阳性菌共生型左氧氟沙星抗革兰氏阳性菌药物分子在菌内可水解为两种原药，对革兰氏阳性和阴性菌均有效108OCH3HNH2NOSONH3CHSOHONONF2、多靶点配体药物在体内不裂解，与不同靶点或靶点的不同位点结合，产生新的或更强的药理作用同生型作用于同一

受体（钙通道）的不同作用位点，提高了对受体的亲和力和选择性1092、多靶点配体药物在体内不裂解，与不同靶点或靶点的不同位点结*CH3H3CNHOOHOOOOHHNCH3CH3双氧烯洛尔同生型作用于α-肾上腺素受体，受体具对称性，设计的C

2对称的双配基孪药，利于与受体结合110*CH3H3CNHOHOHNCH3CH3双氧烯洛尔*OHOHHOOHOHHOOHOH同生型Piceacetannol,苯二烯类天然化合物，具蛋白质丝氨酸激酶（PTK）抑制作用，用于治疗白血病修饰为对称结构，活性

提高4倍作用于蛋白激酶，具对称结构的抑制剂有利于与酶结合111*OHOHOHOHOHOH同生型Piceacetan*CH3NHH2NNHHNONCH3ONHNHNONH2NH纺锤菌素同生型由于DNA双螺旋的对称排列，在DNA配体的结构中也存在对称性112*CH3NH2NHNONCH3ON

HNHNONH2NH*Cl共生型NNOCH3PAF拮抗剂+H1受体拮抗剂作用于不同受体，得到双重作用。这些配体的药效基团常常有类似之处113*Cl共生型NOCH3PAF拮抗剂+H1受体拮抗剂作*共生型ONSHONH2作用于不同酶：环氧化酶（CO）和5-脂肪加氧酶

（5-LO），抑制前列腺素和白三烯的生物合成，得到双重作用。比非甾体抗炎药更安全114*共生型ONSHONH2作用于不同酶：环氧化酶（CO）和5*ClSOHNOOHSONOHO伊波格雷SamixogrelOOClHNONOH

达曲班共生型作用于酶和受体：将血栓素A2（TXA2）受体拮抗剂达曲班和TXA2合成酶抑制剂伊波格雷拼合，具有较好的抗喘作用115*ClSOHNOHSONOHO伊波格雷Samixogrel四、孪药的药效计量组成孪药的两个药物的药效要相当，即与受体作用

的浓度要匹配地西泮Diazepan+阿斯匹林(2-20mg/d)(200-2000mg/d)OOSCl利尿剂β受体拮抗剂OHONH无意义OSONHH2NHN116(5-15mg/d)(5-15mg/d)四、孪药的药效计量组成孪药的两个药物的药效要相当，即与受体作第四节软药一、概述软药Sof

tdrug——一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。可控代谢软药活性117代谢产物无活性，无毒性第四节软药一、概述软药Softdrug——一

类本身有软药设计的目的：经简单代谢转变为无活性和无毒性代谢物，增加药物的安全性和治疗指数软药的特征：与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P45

0参与的酶促过程118软药设计的目的：经简单代谢转变为无活性和无毒性代谢物，增加药二、软药的设计方法1、软类似物softanalog将原硬药的分子结构中引入一个特别容易被代谢的基团，易被代谢失活，有利于控制毒性R3

R1OR2OCH3NCH3CH3R1R3OR2O软类似物CH3NCH3CH3母体药物R3R1OR2ORCH3HNCHO3HCH3R3R1OHR2O+HORCH3NCH3CH3RH+CH3NCH3H3CO119二、

软药的设计方法1、软类似物softanalog将原硬N+CH2CH2CH2(CH2)12CH3.Cl-氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103mg/kg软类似物LD50=4110mg/kgON+CH2OC(CH2

)12CH3.Clesterase-N+CH2OH.Cl+CH3(CH2)12COOH-N+HCHO120N+CH2CH2CH2(CH2)12CH3.Cl-氯化十六烷CH3ON+NOCH3溴吡斯的明Pyridostig

mine降低低密度脂蛋白所需剂量下毒性太大CH3CH3ON+CH3ONO+(CH3)3C-CO2H+HCHONCH3NOCH3CH2OCOC(CH3)3softanalog121CH3ON+NOCH3溴吡斯的明Pyridostigmin2、基于无活性化合物的软药设计Inactivemetaboli

tebasedapproachOHOHOOHHNCH3CH3OHH3CO美托洛尔HNCH3CH3H3COOHOH3COOOHHNCH3CH3OHOHNH3COCH3CH3OHNCH3CH3OHOOOHO-脱甲基产物,

有活性OHOO羧基化产物,无活性乙酸化物无活性α-羟基化产物,有活性软药以无毒、无活性的乙酸化物为先导，改造为有活性的软药1222、基于无活性化合物的软药设计Inactivemetabo3、基于活性化合物的软药设计Activemetabol

itebasedapproachCH3OHOCH3HNOHCH3CH3OHOHNCH3CH3CH3OHOHNCH3OH酚（有活性）OOH丁呋洛尔CH3CH3CH3CH3醇型（有活性）OCH3OHOOHOHNCH3酸型（无活

性）CH3CH3HN酮型（有活性）OROHOCH3CH3CH3HNCH3CH3CH3软药以活性的代谢物酮型为先导改造成软药。软药可体内代谢1233、基于活性化合物的软药设计Activemetabolit