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Logo药物流行病学（四）药物临床试验（ClinicalTrial）随机双盲对照临床试验Double-blindRandomizedControlledClinicalTrial❖I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的

耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。❖II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，

采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。❖III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。❖IV期临床试验：新药

上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。按照GCP要求进行临床试验❖执行《赫尔辛基宣言》，遵循伦理原则，熟悉审评法规，达到GCP指导原则中规定的伦理与科学两方面的要求。如

何进行临床试验1．新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家食品药品监督管理局）的批件。2．应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范（ICH－GC

P）。3．伦理道德方面的考虑。4．学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。5．制定II期临床试验方案（protocol）与临床试验标准操作规程（SOP）。6．建立确定临床试验质量的质控组织系

统。新药临床药理评价与临床试验规范新药临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：⚫《赫尔辛基宣言》⚫中华人民共和国《药品注册管理办法》⚫中国GCP指导原则⚫WHOGCP指导原则⚫ICH－GCP指导原则，应同时执行我国GC

P与ICH－GCP。⚫新药（西药）临床研究指导原则新药临床试验前应考虑的伦理原则❖应遵照执行以下几条：赫尔辛基宣言伦理原则、GCP指导原则、SFDA注册要求。❖在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险❖确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私❖临床试验方案、

病例报告表、受试者知情同意书应在试验开始前报送伦理委员会审议批准，并获得批准件❖治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署的知情同意书❖参加试验的医生时刻负有医疗责任❖每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练❖应在试验前

作好临床试验质量控制的准备。临床试验设计(designofclinicaltrial)1．对照试验(controlledclinicaltrial)2．随机化(randomization)3．盲法试验(blindtrialtechnique)4．安慰剂(placebo)5．病例选择标准(i

nclusioncriteria)6．病例淘汰标准(exclusioncriteria)7．剂量与给药方法(dosageandadministration)8．药效评价(assessmentofresponses)9．不良反应评价(evaluationofadversedrugreacti

ons)临床试验设计(续)10．病人签署知情同意书(informedconsent)11．病人依从性(patientcompliance)12．病例数估计(assessmentoftrialsize)13．病例记录表(casereportingforms,CRF)14

．数据处理(datamanagement)15．统计分析(statisticalanalysis)16．终止试验(terminationoftrial)17．试验总结报告(finalreport)我国GCP

规定临床试验方案内容(1)❖我国GCP规定，临床试验前应制定试验方案。该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1)临床试验的题目和立题理由。(2)试验的目的、目标；试验的背景，包括试验

用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验发现，已知对人体的可能危险与受益。(3)进行临床试验的场所，申办者的姓名、地址；试验研究者的姓名、资格和地址。(4)试验设计包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单

中心或多中心等(5)受试者的入选标准、排除标准；选择受试者的步骤；受试者分配的方法和时间；受试者退出的标准。(6)根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。我国GCP规定临床试验方案内容(2)(7)根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对

照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。(8)拟进行的临床和实验室检查项目、测定次数和药代动力学分析等。(9)试验用药，包括安慰剂、对照药的登记、使用记录、递送、分发方式、储藏条件的制度。(10)临床观察、实验检查的项目和测定次数、随访步骤，保证受试者依从性的措施。(11)中止和

停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。(12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。(14)不良反应的评定记录和严重不良

事件的报告方法，处理并发症的措施以及事后随访的方式和时间。(15)试验密码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。我国GCP临床试验方案内容(3)(16)评价试验结果采用的方法（如统计学方法）和从总结报告中剔除病例的依据。(17)数据处理与记录保存的规定。(18)临床试验的质量控制与质

量保证。(19)临床试验预期的进度和完成日期。(20)试验结束后的医疗措施。(21)如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。(22)参考文献各期临床试验受试人数的估计(1)1．按SFDA发布的《药品注册管理办

法》中规定的例数进行。❖II期临床试验：按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药个100例共200例。❖III期临床试验：至少300例。试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。❖IV期临床试验：开放

试验，>2000例。各期临床试验受试人数的估计(2)2.根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2n=×f(，)n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率=一类

误差（常定为0.05）=二类误差（常定为0.10,1-=0.90）各期临床试验受试人数估算举例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(，)病例数n=假设：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0

.1090×10＋95×5(95-90)2×10.5＝578则n=f(，)可查表获得：(typeIIerror)0.050.10.20.5(typeIerror)0.110.88.66.22.70.0513.010.57.93.80.0215.813.010.05.40.0117

.814.911.76.6药物对照(1)新药临床试验为什么必须设对照组？当A，B两药治疗结果出现差别时❖首先要确定这种差别（A优于B）是由于药物因素（A药确实作用比B强），❖还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。❖对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差别有

无统计学显著性意义。药物对照(2)－统计学分析用统计学的无效假设（Nullhypothesis）来分析先假定A与B并无差别——所表现出的差别是偶然因素即机遇（Probability，概率）所造成，称为假阳性。当概率P值<5％，甚至<1％，说明A，B之间的差别有95％以上甚至99％以

上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。药物对照(3)－统计学分析假阳性误差——Ⅰ类误差，用值表示当=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性

为95%。▪愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。假阴性误差——Ⅱ类误差，用值表示，1-为把握度。统计学上不超过20％。若=0.1，1-=0.9，说明试验中区别两药差别的能力，即获得A优于B这一结果的把握度为90%，若=0.2，1-=0.8，说明A

优于B的把握度为80%。由此可见，只有设立对照组才能利用二类误差的概念，评价两药之间疗效出现的差别是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义，以及判定这种显著意义的把握度有多大。▪愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例数愈

多。药物对照(4)－对照试验类型平行对照试验(随机双盲或随机开放对照设计)交叉对照试验(自身交叉或拉丁方设计)二组比较二药比较(设二个治疗组)治疗组A治疗组I(先A药后B药)对照组B治疗组II(先B药后A药)三组

比较三药比较(设三个治疗组)治疗组A治疗组I(A→B→C)治疗组B治疗组II(C→A→B)对照组C治疗组III(B→C→A)四组比较四药比较(设四个治疗组)治疗组A治疗组I(A→B→C→D)治疗组B治疗组II(D→A→B→C)治疗组A+B治疗组III(C→D→A→B)对

照组C治疗组IV(B→C→D→A)药物对照(5)－对照药的选择阳性对照药已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物。❖选同一家族中公认较好的品种❖选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。❖如果阳性对照药的疗效很好，如一种新的降压

药与络活喜比较疗效，可能要比不过（但价格和不良反应方面有优点），可以用等效性或非劣效性试验。阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。❖常用于轻症或功能性疾病患者药物对照(6)

－安慰剂(placebo)1.安慰剂效应(placeboeffect)(1)安慰剂的药理效应⎯剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰剂的不良反应⎯剂量效应相关性2.安慰剂在药物评价中的作用(1)排除非药物因素的作用，降低假阳性(2)监测临床试验中，测试

方法的灵敏度、可靠性(3)排除精神作用在治疗中的作用(4)排除疾病本身的自发变化图1.产后疼痛病人服用乙酰水杨酸或安慰剂后的平均疼痛缓解度00.511.5201234给药后时间(h)平均疼痛缓解度aspi

rinplacebo安慰剂降压药A舒张压mmHg时间安妥明Clofibrate不良反应(恶心)对照研究分组病例数反应率%安妥明组11037.6安慰剂组27896.2显著性测验P>0.05无显著差异药物对照(7)－安慰剂应

用1.要求在各方面和试验药相同。2.要符合伦理的要求。3.如果已有有效的药物，宜做阳性对照。4.应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。5.试验前应制订病例选择标准与淘汰标准。急、重病人不设安慰剂对照。应确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指针。6.在设立安慰剂

对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。7.参加试验的医生、护士应经过临床药理培训，掌握必要的随机对照临床试验知识。药物对照(8)－安慰剂应用❖选用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。▪外型、颜色、味道等。❖胶囊，内容为淀粉或乳糖。▪为了

做到外观一致而用胶囊技术。但剂型的改变可能改变药物代谢动力学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性。药物对照(9)－无处理对照❖对照组不用药物则更能确定受试药的疗效，但这时病人和医生都很清楚那一组病人在用药，因而，偏性可能很大。也无法进行双盲试验。盲法试验（BlindTrialT

echnique）❖单盲法试验SingleBlindTrialTechnique❖双盲法试验DoubleBlindTrialTechnique❖双盲、双模拟法试验Double-blind，Double-dummyTrialTechnique盲法试验(1)－设盲❖设盲（Bli

nding／Masking）：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。❖单盲指受试者不知。❖双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。盲法试验(2)－开放❖开放（openlabel）本应当是指不设盲。国内常用于指不

设对照。要注意。❖不设对照常用于第Ⅳ期临床试验。盲法试验(3)－设盲的理由偏性的避免：❖医生的偏性❖病人的偏性❖评定者的偏性盲法试验(3)－设盲的理由❖医生方面：❖知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：▪评定的偏性（对新疗法的倾向）；▪检查病人的频度；▪辅助治疗

的应用；▪护士的关心程度；▪暗示的程度对病人病情的影响。❖病人方面：❖心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：▪对治疗的态度；▪对研究的配合；▪对问题的回答；▪影响病情。盲法试验(4)－药物的编码及分配❖由不参与临床试验

的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲。❖随机安排表▪随机化的结果列出一张随机安排表。▪随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：病人顺序组别1A2B3B4B5A6A⚫多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。⚫其他层的考

虑。考虑区组随机化。盲法试验(4)－药物的编码及分配❖按照随机安排表对药物进行编码。如：病人顺序组别药物编号1A12B23B34B45A56A6盲法试验(4)－药物的编码及分配❖列出两张随机安排表：A药分配表

：B药分配表：药盒编号药盒编号125364❖A药和B药分开两处编号。编好后按编号排好。❖第一位病人给1号药；第二为病人给2号药……盲法试验(4)－随机化(Randomization)对照试验中各组病例的分配必须实行随机化随机化是指将病例分配进入试验药组或对照

药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。随机化目的：1.试验对象均匀分配到各试验组2.排除分配误差盲法试验(4)－常用的随机化方法⚫掷币法⚫随机数字表⚫区组随机化⎯采用区组随机表随机数字表设0－4为A组，5－9为B组05278437

416838515696ABABBAABAABBABBABBBBA:B为8:12不均匀分配区组随机表设0－9为A组，10－19为B组111915590613721611218417108314BBBAAAABAABABBABBAABA:B为10:10均匀分配14120119

8717111821559416106133BBAABAABBBABAAABBABAA:B为10:10均匀分配盲法试验(5)－双盲试验❖研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。❖一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统

计分析者等。❖其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。盲法试验(6)－双盲试验的困难❖由于伦理问题不能进行双盲：▪链霉素治疗肺结核。不能给对照组进行许多次注射。❖不可行：▪手术与保守疗法的比较。手术组可以用安慰剂，对照组不能开一

刀。▪肿瘤化疗需要经常调节剂量。❖药物反应对双盲有时有影响：▪塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现。盲法试验(6)－双盲试验的困

难❖药物外型无法一致的双盲试验❖双模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。息斯敏组克敏能组A药：息斯敏A药：克敏能B药：克敏能

样B药：息斯敏样安慰剂安慰剂双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药试验药1A药安慰剂对照药2B药安慰剂服A药组：(A试验药，B安慰剂1＋4)服B药组：(B试验药，A安慰剂2＋3)34不同用药方法的两种药物❖新药每天用一次；旧药每天用两次

。早晚新药用法新药安慰剂旧药用法旧药旧药❖如果是注射药则有道德问题。盲法试验(7)－盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验的试验药与对照药，标以A药、B药或不标明A药、B药，只标明入试病例序号。2.编随机表盲底分别2个信

封，由试验负责医师与试验申办单位分别保存，试验结束后全部病例报告表（CRF）验收后启盲（或总结后启盲）。必要时由试验负责医师启盲，需通知和试验申办单位。3.药盒上编号（病人序号）4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事项5.有确保受试者安全的措施。盲法试验(8)－盲底的保存❖

随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底,用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存。盲

法试验(9)－紧急破盲❖为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为紧急破盲❖应急信件▪为了提供医生在紧急情况时

能及时知道病人服用的是何种药物，可制备“应急信件”。▪应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起送交研究者。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通

知主要研究者及申办者。盲法试验(10)－盲态审核❖按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。盲法试

验(11)－揭盲❖数据锁定与第一次揭盲▪在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查

。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。❖第二次揭盲▪当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、B两组中哪一组为试验组。病人的依从性(Patientcompliance)❖病人能否按时服药❖方案中设计门诊病例最好不超过1/3疗效评价标准我国新药有效性评价采用4级

评定标准：❖痊愈（Cure）：症状、体征、实验室检查（化验等）与专业特异指标均转为正常。❖显效（MarkedlyImprovement）：以上4个方面之一未恢复正常。❖进步（Improvement）：有2个方面未恢复正常。❖无效（Failure）：治疗3天后无变化或恶化。

以痊愈＋显效的病例数统计有效率。不良反应与药物之间关系的判定标准七项标准五项标准*肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关不大可能有关可能无关可能无关肯定无关肯定无关无法评价*目前临床常用其

中肯定有关+很可能有关+可能有关统计不良反应发生率不良反应判定标准（Karch与Lasagna提出）肯定有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，体液或组织中已有相应的药物浓度；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；(

3)该反应在停药后改善，重复给药又再现。很可能有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3)停药后该反应得到改善；(4)病人的临床状态不能合理解释该反应。可能有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反应符合所

疑药物已知的反应类型；(3)病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。可能无关不符合上述标准的任何反应。不良反应与试验药物的关系肯定有关很可能有关可能有关可能无关无关与试验药物有合理的时间顺序＋＋＋＋－已知的药物反应类型＋＋＋－－停药后

反应减轻或消失＋＋±±－再次给药后反应反复出现＋？？？－无法用受试者疾病来解释＋＋－±－药物不良反应主观症状评价方法1.主诉记分法：❖将主观症状按程度分为若干等级，分值为0,1,2,3。根据病人回答按程度记分，也可在药

后不同时间问答记分。2.主观症状评价图(目测划道类推记分法)：❖本法又称100mm标尺法，由病人在服药后不同时间，根据自觉症状轻重，分别在几条100mm横线上作记号，越靠横线左端表示反应越轻，越靠横线右端表示反应越重，测量横线左端至记号处的mm数表示反应强度

，以此数据作图，可得出量效关系或时效关系图，并可进行不同药物反应强度的定量比较。严重不良事件（SAE）报告制度❖在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部

门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名并注明日期。方案设计中出现的问题❖目的不明确❖入选标准设置不当或不全❖病例排除或剔除标准不全❖诊断标准无依据❖试验设计无统计人员参加❖各中心病例分配不均匀❖未考虑盲法❖对照药选择不当❖非随机❖给药剂量与推荐剂量不符❖疗效判断标

准无依据❖缺乏客观疗效观察指标❖不良反应观察指标不全❖研究流程不合理❖CRF设计不合理临床试验标准操作规程(SOP)❖Standardoperatingprocedure(SOP)是为有效地实施和完成某一临床

试验中每项工作所拟定的标准和详细的操作规程。临床试验SOP－试验前(1)一、试验前需得到SDA同意进行临床试验的批文。二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格的证书。三、复习文献（同时考虑本单位目前所承担的任务、该试验要求完成日期来确定是否同意接受此项临床试验）。四、与申办

单位签订合同五、与申办者讨论并修订临床试验方案、病例报告表、知情同意书并签署试验方案。六、将临床试验方案报送伦理委员会审批，报送材料包括临床试验方案，病例报告表、知情同意书及向伦理委员会申请审批的申请表，并等待批准。七、确定参加本项临床试验的临床试验研究人员，

包括主要研究者、足够的医学和实验室研究人员。临床试验SOP－试验前(2)八、确定协作单位参加本项II期临床试验单位应具备下列条件：1)有符合GCP资格要求的临床试验组织机构与指导医师，能掌握临床医学与临床药理学基本知识及研究技能。2)具有标准化实验室、临床检验

室及相应的设备。3)参加试验的医师符合GCP的资格要求。4)该单位在国内具有一定的影响、水平。5)有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案。临床试验SOP－试验前(3)九、召开临床协作会议，讨论临床试验方案、学习赫尔辛基宣言、GCP指导原则及有关药政规定。十、申办单位确定监查员

，各临床参加单位记录监查员的姓名、单位、电话（24小时均可找到的电话），以便有严重不良反应发生时24小时内报告申办者。十一、准备临床试验的SOP、流程图。十二、检查试验药品，包括药名、规格、批号、含量、有效期、生产厂家等标记是否齐全，质量与数量是否符合要求；熟悉试验药物的性质、药效及安全性。十

三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发。十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书。十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处于可用状态。临床试验SOP－试验中(1)一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及

流程图，并按时检查。二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。三、如果有必要对研究方案进行修改，必须获得主办单位和主要研究者的同意，修改后的方案需报伦理委员会批准。伦理委员会批准的修改方案应与原方案一同保存在档案

文件中。四、试验中研究人员不得进行调整或变动。如有变化应报告主要研究者和主办单位。五、试验药品的使用应处于严格的控制中，药品的使用情况应由研究者给予明确的记录。临床试验SOP－试验中(2)六、涉及原始数据的所有试验

步骤应进行详细和准确的记录，记录的结果应具有逐步回推的特点，从而可以确定试验时数据的质量及确保试验数据的完整性和准确性。七、研究者必须将试验中出现的严重不良反应事件迅速报告给主办者和主要研究者，并由主要研究者负责在事件发生后的24小时内报告给研究方案规定的地方药政管

理部门。八、研究者应与监视员或CRO人员按照GCP指导原则的要求保持密切接触。九、试验中按期召开临床试验协作会议。十、研究者和主办者应确定在何地、由谁进行数据的统计工作，数据分析应在试验的中期和后期进行。十一、研究者应随时准备接受来自主办者或药政管理部门对试验数据的检查或审查。结束语我们还在路

上，余晖消失之前都不算终点。Thankyouforcoming,sendthissentencetoyou,wearestillontheroad,beforetheafterglowdisappearsarenottheend.

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