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Chapter8-1基因组学与临床用药（P95）药效的个体差异遗传差异（遗传/基因多态性，变异）影响:作用、代谢遗传药理学（pharmacogenetics）导致遗传多态性学第一节概述体现药动学药效学吸收、分布影响转运蛋白多态性4代

谢代谢酶的多态性63节3节靶标（蛋白质、酶、通道、受体4）多态性3节药物基因组学（pharmacogenomic）在遗传学、基因组学、遗传药理学基础上发展起来的一门新兴交叉学科，主要研究人类基因组信息与药物反应之间的关系。作用：能够解答为什么不同个体对

同一药物的反应有差异；这种差异能否在基因组水平上被科学预测，指导临床正确和安全用药；能否用基因组的多态性信息为创新药物的发现提供指导，减少风险。⚫药物基因组学——药物治疗学的基础➢遗传多态性与药物反应多态性关系➢新药研究分析患者基因型，做出选择➢在基因组水平预测个体用

药可能出现的严重ADR➢弄清无效或产生严重ADR基因组基础挽救药物四、临床药物治疗学与相关学科的关系34利用基因芯片技术进行CYP基因分型56个体用药差异指导合理用药个体化抗血小板治疗可改善PCI后疗效❖据2012ESC年会上MADON

NA研究结果称，与标准抗血小板治疗相比，冠状动脉支架植入患者进行个体化抗血小板治疗可获得较好的疗效。该研究结果提前发表在《国际心脏病学杂志上》[IntJCardiol2012May30]。❖MADONNA（在接受双重抗血小板治疗患者中，采用

多重电极集合度检测法来引导新型血小板受体拮抗剂治疗）研究中，在来自维也纳医科大学的JolantaSiller-Matula博士及维也纳KaiserFranzJosef医院的GünterChrist教授带领下的奥

地利研究人员，根据全血血小板聚集结果，对血小板抑制剂个体化治疗是否能改善经皮冠状动脉介入治疗患者临床疗效进行了调查。个体化抗血小板治疗可改善PCI后疗效接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者进行的标准抗血小板治疗包括阿司匹林和ADP受体拮抗剂（如氯吡格雷）

的双重抗血小板治疗。但是，氯吡格雷治疗患者的血小板聚集检测结果表明，有25%的患者对药物无应答。这种无应答与氯吡格雷的广泛肝脏代谢，代谢酶基因多态性和药物之间的相互作用有关，还与糖尿病、身体质量指数、急性冠脉综合征、射血分数和肾功能衰竭等临床变量有关。多项

研究已证实，氯吡格雷无应答与不良临床事件之间明显相关。氯吡格雷应答差与短期事件，特别是支架内血栓形成之间相关性最强。个体化抗血小板治疗可改善PCI后疗效个体化抗血小板治疗涉及选择一种基于血小板功能检测（一种可显示抗血小板药物如氯吡格雷在抑

制血小板聚集中的疗效的检测方法）的治疗方法。可给予药物无应答者更大剂量的氯吡格雷或其它抗血小板治疗，如更有效的血小板抑制剂普拉格雷或替卡格雷。氯吡格雷无应答者采用个体化抗血小板治疗是一种治疗策略，旨在达到两个目标：提高缺血性事件风险增加患者的临床疗效，在

使用有效血小板拮抗剂的情况下，对氯吡格雷有一定反应的患者不出现出血风险。Siller-Matula博士最后提出疑问，医生在不知道血压前绝不会调整降压药的剂量，在不知道胆固醇水平前也不会调整他汀类药物，在不知道糖化血

红蛋白水平前，同样不会调整降糖药物。那么，我们为什么还要在不知道血小板抑制水平的情况下继续对患者应用血小板抑制剂治疗呢？8-2药物基因组学的研究方法选择药物作用与体内过程相关的候选基因，鉴定基因序列的变异。常用的研

究方法：1.表型分型：利用探针药物测定代谢酶的多态性。2.基因分型：提取受试者的DNA直接分析基因变异，如PCR。优点是结果可靠，不受患者身体状况及所用药物影响。3.基因芯片技术：基因的载体。个体化用药的芯片。如CYP变异影响镇痛麻醉药、抗抑郁药、抗组胺药、抗高血压药的疗效。8-3药物

基因组学的研究内容一、代谢酶的多态性对药物代谢影响：主要代谢：脂溶性药物代谢酶:CYP,ALDH,BChE,NAT,TPMT,UDPGT（一）细胞色素P450酶系(cytochromeP450，CYP)：是一个超级大家族酶系，CYP参与药物、致癌

物、类固醇激素、脂肪酸等氧化代谢。该酶蛋白所含血红素+CO450nm有AmaxCYP酶系分家族(阿拉伯数字,如CYP1)、亚家族(大写英文字母表示,如CYP1A)和酶个体3级(在同一亚家族内根据酶被鉴定的先后顺序用阿拉伯数字编序，用于区分不同的酶个体，如CYP1A1)。8-3药物基因组学的研究

内容1.CYP1：有CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1三个酶，其中CYP1A2主要在肝脏中表达，其含量约占肝脏总CYP酶的13％，仅次于CYP3A和CYP2C，居第三位。CYP1A1是多环芳烃、前致癌物（烟草）、某些毒物（环境中）

的主要代谢酶。该酶有较大的个体和种族差异。存在m1、m2、m3三个基因突变点。探讨CYP1A1与环境引起肿瘤的关系，研究显示吸烟者携带m1、m2突变等位基因是肝癌的易感人群。8-3药物基因组学的研究内容2.CYP2：是CYP酶系中最大的家族，代谢临床用药50％，其中前5

种亚家族(CYP2A～2E)存在于哺乳动物，CYP2A、CYP2C、CYP2D和CYP2E（除B外）均具有遗传多态性和种族差异。CYP2C是哺乳动物中最大的亚家族。8-3药物基因组学的研究内容❖CYP2C19酶即为S-美芬妥英羟化酶，CYP2C

19遗传变异是S-美芬妥英羟化代谢缺陷的分子基础。除S-美芬妥英外，奥美拉唑、地西泮、去甲西泮、氯胍、环己巴比妥、美沙比妥、阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、西酞普兰和吗氯贝胺等药物氧化也经CYP2C19进行，其中S-

美芬妥英、奥美拉唑和氯胍主要经CYP2C19氧化代谢。❖有5个突变基因，在人群中分弱代谢者(亚洲人）和强代谢者（白种人）CYP2D6能氧化代谢多种抗心律失常药、β受体阻断药、抗高血压药、三环抗抑郁药等。抗高血压药异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4’-羟异喹胍经尿排泄，人群中有强代谢者(EMs)

和弱代谢者(PMs)2个表型。3.CYP3:CYPA占CYP25%,是肠道重要酶，代谢60%药物。CYP3A4主要表达在肝脏，CYP3A5在肾脏。CYP3A4的基因多态性（野生型）与肿瘤化疗药物导致的白血病有关。

8-3药物基因组学的研究内容CYP3A4主代谢药物：环孢素、特非那定、奎尼丁、克拉霉素、氨苯砜、咪达唑仑、睾丸激素、可的松、雌二醇。❖CYP3A抑制剂均含N-烷基结构，如大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、竹桃霉素，抗抑郁药氟西汀、去甲替林、丙米嗪、地昔帕明及其他药地尔硫卓、

利多卡因、他莫昔芬、胺碘酮等。❖CYP3A的诱导剂包括抗心律失常药、利福平、可的松等，这些诱导剂应用后可使CYP3A的底物在血浆中的浓度降低。8-3药物基因组学的研究内容（二）乙醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)❖乙醇在ADH和

CYP2E1水解成乙醛和甲酮，乙醛继由ALDH转化成乙酸。ALDH2缺损，不能迅速破坏由乙醇代谢生成的乙醛，是某些人对酒精敏感的主要原因。❖已发现ALDH至少有7种不同基因编码(ALDH1-7)，1和2是人体肝脏内的两种主要同工酶。ALDH2表现出遗传多态

性。8-3药物基因组学的研究内容8-3药物基因组学的研究内容许多生物胺通过单胺氧化酶和二胺氧化酶转换为对应的乙醛，乙醛对人体器官和组织可以产生多种毒害作用。东方人（半数日本人和中国人）肝内ALDH2功能缺乏，但在白种人和黑人中，未发现有这种酶功能缺失者。(三)丁酰胆碱酯

酶(butyrylcholinesterase，BChE)BChE在人体内主要催化代谢灭活琥珀胆碱、普鲁卡因、辛可卡因、丁卡因、阿司匹林、海洛因（吗啡）、班布特罗（特布他林）。8-3药物基因组学的研究内容8-3药物基因组学的研究内容

❖BChE活性在人群中呈遗传多态性分布：使用常规剂量的肌松药琥珀胆碱使多数病人肌肉一麻痹持续仅2～6分钟，但少数病人肌肉麻痹可持续1小时以上，不得不借助机械通气以维持呼吸，后来查明病人血中的非典型丁酰胆碱酯酶对琥珀胆碱的亲和力很低，不能迅速水解代谢进入血中的琥珀胆碱，使其肌松作用时问大

大延长。(四)N-乙酰化转移酶（N-acetyltransferase，NAT)在人体内有两种：NAT1、NAT2。1.NAT1：分布人体各组织、红细胞、白细胞中，能催化PAS、PABA等的乙酰化代谢，代谢活性呈单态性分布；2.NAT2：主布在肝、

肠，能催化20多种肼类化合物和具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物在人体内N位的乙酰化，代谢活性呈多态性分布。NAT2显著的多态性对预测药物不良反应、指导合理用药有重要意义。8-3药物基因组学的研究内容❖早在研究I

NH的代谢中，人们发现了NAT2酶活性的多态性。根据乙酰化表型将人群分为三类：慢型乙酰化代谢者（白种人）、快型乙酰化代谢者（东方人）和中间型乙酰化代谢者。8-3药物基因组学的研究内容药物遗传表型药物反应异烟肼慢乙酰化外周神经炎(VitB6纠正)快乙酰化（东方人）疗效降

低，肝毒性增加普鲁卡因胺慢乙酰化产生抗核抗体和红斑狼疮综合症快乙酰化需大剂量来维持稳态浓度肼屈嗪慢乙酰化产生抗核抗体和红斑狼疮综合症快乙酰化需大剂量才能对高血压有效氨苯砜慢乙酰化易产生血液系统不良反应，G-6PD缺陷易发生快乙酰化

需大剂量才能控制皮炎型疱疹苯乙肼慢乙酰化易发生毒副作用快乙酰化常规剂量不易控制抑郁症氯硝西泮慢乙酰化出现停药反应，戒断现象---惊厥快乙酰化突破性发作8-3药物基因组学的研究内容(五)甲基转移酶（methyltransferase,MT)是催化甲基结合反应的酶，分为氧位(O-)、

硫位(S-)及氮位(N-)等甲基转移酶。1.氧位(O-)甲基化：催化儿茶酚胺类药物的O-甲基化反应，包括DA、NA、AD、L-DA、MDA等。8-3药物基因组学的研究内容2.S-甲基化:硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)主要催

化芳香及杂环类巯基化合物(如6-MP、咪唑硫嘌呤、6-硫鸟嘌呤等)的S-甲基化反应。红细胞硫嘌呤甲基转移酶活性在多数人群中呈多态分布(约90％为高酶活性，6-11％为中等酶活性，0.3％为低酶活性)，并表现为常染色体共显性遗传特征。

目前至少已发现有8种TPMT等位突变基因可引起硫嘌呤甲基转移酶酶活性的改变。8-3代谢酶的多态性对药物代谢影响(六)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDPGT,UGT)在体内多组织分布，以肝脏酶活性最高。能催化药物、类固醇和TSH的G醛酸化，还参与胆红素、短链脂肪酸、胆汁酸等内源性化合物

的代谢排泄。Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征是由于遗传变异,使UDPGT氨基酸序列发生改变，使UDPGT活性丧失，使体内胆红素的G醛酸化反应发生障碍，引起非结合胆红素血症和轻度慢性高血胆红素。8-3药物基

因组学的研究内容8-3药物基因组学的研究内容一些经葡萄糖醛酸化反应代谢的药物，如甲苯磺丁脲、利福霉素、交沙霉素和对乙酰氨基酚等的体内清除率在Gilbert综合征患者中降低。UGTA1促进伊立替康（实体瘤：肺

癌，结肠癌）的G醛酸化，酶活性降低，代谢物蓄积，产生腹泻和WC减少（见P103图8-2）。8-3药物基因组学的研究内容二、转运蛋白多态性对药物分布的影响4种：Alb,AGP,Pgp,transferrin1.白蛋白（a

lbumin，Alb）Alb是血浆中最重要的蛋白质，结合力小，容量大，不易饱和。已发现至少有24种不同的变异型，白蛋白变异按常染色体显性方式遗传，杂合子的血浆中同时存在正常和变异的白蛋白，在电泳图谱中出现二条带，称双白蛋白血症，这样的病人一般来说无症状。1.白蛋白（albumin，Al

b）无白蛋白基因的纯合子患者血浆中白蛋白几乎完全缺乏。无白蛋白者，有些变异型白蛋白者及严重肝肾疾病与华法林、水杨酸、地西泮的结合能力显著降低，可能会导致游离血药浓度大幅升高。2.a1酸性糖蛋白（AGP）由181个aa组成，主要与碱性药物结合。有三种变异型即A、F1、S，变异型A与F1、S之

间与药物结合能力有很大差异，而F1、S与药物结合能力则基本相似。多数碱性药物与A具有高亲和力，而与F1或S则亲和力较低。由于变异型A、F1、S在人群中的频发率不同，个体中A、F1、S的含量也不相同，这就导致了个体间a1酸性糖蛋白与药物的结合上有差异。白种人

的AGP显著高于中国人，因此与心得安、丙吡胺、苯海拉明的结合率高。3.运铁蛋白（transferrin）❖1分子运铁蛋白可与2个Fe3+结合(运送肝脾，骨髓），正常人的运铁蛋白仅有35％被铁饱和，其运铁能力尚有剩余。遗传性变异的运铁蛋白对铁的亲和力增加，与铁结合也增加，运铁蛋白

饱和率达70％，为正常的2倍。此疾病是常染色体隐性遗传，主要表现为患者吸收铁增加，血清铁增加，组织铁堆积增加，称血色素沉着病。4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)❖P-gp是存在于C膜上的药物外运泵，通过ATP供能，跨膜外转运泵，其过量表达与肿瘤细胞

的多药抗药有关，利用多态性数据可筛选敏感性抗肿瘤药物。❖P-糖蛋白与CYP3A共同起减少细胞内外源性物质的作用，CYP3A的底物如钙拮抗剂、抗真菌药、免疫抑制剂等也可与P-糖蛋白发生作用。4.P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)❖

利福平能诱导肝脏及肠道的CYP3A，也能诱导存在于肠道壁的P-糖蛋白过量表达，使得同用的其他药物如环孢素、咪达唑仑、苯巴比妥、利多卡因等进入肠道上皮细胞后又被P-糖蛋白转运回肠腔，降低它们的口服生物利用度。

❖P-gp在脑组织的过量表达，使患者对抗癫痫药物产生耐受的主要原因。8-3药物基因组学的研究内容三、受体的多态性对药效的影响：受体(receptor）：能特异性识别配体并与之结合，进而产生药理效应的生物大分子。受体分膜受体和细胞内受体，膜受体分布在质膜

表面，是复杂的跨膜蛋白，与配体（ligand，激动剂，拮抗剂）结合能产生快速细胞生物效应，根据其作用机制，膜受体又分为蛋白激酶活性受体、离子通道型受体和G蛋白偶联受体等；胞内受体也就是基因激活受体，它们与配体(主要是一

些激素)结合变构成为活化受体，活化受体与靶基因上特定的DNA片段结合，在其他转录因子的协同下调基因转录，从而影响蛋白质的合成，调节细胞的功能。8-3药物基因组学的研究内容❖受体多态性主要是基因和蛋白质水平的多态性。其变异并不一定导致受体功能改变，但有可能影响药效。❖受体多态性影响药效机制：影

响二者的亲和力（胰岛素耐受）；影响受体的调节（脱敏和增敏）；影响受体与传导系统的耦合；影响受体之间的相互调节。❖常见受体变异：β2AR受体、阿片受体、胰岛素受体、5-HT受体、多巴胺受体（DRD3)。1.β2AR受体变异（

β2AR)：影响平喘药的疗效。受体下调产生耐受性。2.阿片受体：有3种亚型µ受体,δ受体和κ受体，有高度同源性，阿片类镇痛药主要由受体介导它们的药理效应.µ受体的遗传多态性主要影响二者结合与信号偶联。8-3药物基因组学的研究内容3.胰岛素受体：介导胰岛素对靶细胞的生物效应，是一种细

胞表面糖蛋白。胰岛素受体基因存在多种不同突变，这种变异能引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗给糖尿病的治疗带来困难。胰岛素抵抗(insulin-resistance,IR)：糖尿病患者每日应用超过200IU的胰岛素，没有出现明显的降糖效应，表明发生胰岛素抵抗，确切机制

未明.8-3药物基因组学的研究内容4.5-HT受体：脑内有7个亚型，5-HT1-7，其中2与6的基因多态性影响精神病的药物治疗。如非典型抗精神病药物奥氮平、氯氮平、利培酮等对5-HT2的阻滞作用强于DA2.8-3.受体多态性对药效的影响8-3.受体

多态性对药效的影响5、多巴胺受体（DRD3)受体：DRD3的多态性与抗精神病药物治疗的锥体外系ADR(迟发型运动障碍，TD）有关。多态性监测结果为这些患者选择合适的抗精神病治疗药物（氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮）及设计合理用药方案打下基础。一、个

体化治疗方案的制订：测定每个人基因组，制定个体化给药方案。FDA在华法林、苯妥英、卡马西平、伊立替康、可待因、伏立康唑、他莫昔芬等药品说明书中增加了药物基因组学信息，建议用药时必须或者应当检测患者药酶的多态8-4.基因组学在临床用药中的应

用内容传统基因组学监测时机用药中用药前监测标本稳态血液血液、唾液、发根、粘膜监测结果某一时刻药动学（环境因素影响）基因终生不变，外界影响少，改善患者依从性，避免用无效昂贵药物监测预报单个药物多种药（CYP），

剂量差异二、在治疗药物监测中（TDM)的应用实践教学内容预习1.前列腺素的分类及药理作用。2.磷酸二酯酶的分类及作用。3.ACEI类药物进展。4.糖尿病治疗药物DPP-4抑制剂、钠-葡萄糖共转运体进展（作用机理、商品名，主要生产厂家）。5.肾素-血管紧

张素-醛固酮系统的作用及肾素在体内的分布6.阿司匹林的合理使用，特别是与ACEI的合用7.从药品通用名称、商品名、分类、机理、药理作用、临床适应症、剂型规格、用法用量、不良反应、全国生产厂家、价格、进展、是否医保产品、招标采购情况，特色与亮点等方面制定下列产品的学术推广方案。（1）左旋奥硝

唑（2）磷霉素（3）格列卫（4）益赛普