【文档说明】药物化学三外周神经系统药物课件.pptx，共(118)页，3.193 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-239601.html

以下为本文档部分文字说明：

第三章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugs人民卫生出版社第三章外周神经系统药物局部麻醉药localanesthetics组胺H1受体拮抗剂histamineH1receptorantagonists肾

上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists抗胆碱药anticholinergicdrugs拟胆碱药cholinergicdrugs神经系统中枢神经外周神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局部麻醉药传出神经：传出神经

系统药概述传出神经运动神经—骨骼肌植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体传出神经系统递质⚫去甲肾上腺素(NA)⚫乙酰胆碱(Ach)递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。第一节拟胆碱药chol

inergicdrugs简介•一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物•按其作用环节和机制的不同，可分为：–胆碱受体激动剂–乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱的生物合成途径一、胆碱受体激动剂•M受体：位于副交感神经节后纤维所

支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。•N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（nicotine）比较敏感。•胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂•临床使用的是M受体激动剂。–胆碱酯类：乙酰胆碱的合成

类似物；–生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。毒蕈碱muscarine烟碱nicotine1.胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔黏膜干燥症；支气

管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留乙酰胆碱结构改造•ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。•ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用

度极低。•ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。OOCH3N+(CH3)3胆碱酯类M受体激动剂的构效关系•选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活

性大大高于R构型异构体。•对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。•不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。•临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。代表药物：氯贝胆碱2.生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱

Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药，泻药代表药物：毛果芸香碱•叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。•具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造

成瞳孔缩小，眼内压降低。•临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。毛果芸香碱的稳定性•内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。•在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。毛果芸香

碱的衍生药物前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效3.选择性M受体亚型激动剂•西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症•呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病二、乙酰胆碱酯酶抑制剂•胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上

的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。•抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。•不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。

•在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。•新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。1.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶2.乙酰胆碱的生物合成及降解•在AChE中，由Glu-Gis-Ser构成的ACh

E催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。•首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。•AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。•乙

酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。3.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•生物碱类：毒扁豆碱•季铵类：溴新斯的明代表药物：溴新斯的明•可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；•甲硫酸新斯的明供注

射用；•用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。•大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。溴新斯的明的发现NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定溴新斯的明与乙

酰胆碱酯酶的相互作用过程•在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。•由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。•因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。溴新斯的

明的结构特点•化学结构由三部分组成–季铵碱阳离子部分–香环部分–氨基甲酸酯部分•阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-溴新斯的明同型药物N+(CH3)3Br-ONOH3CCH3Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2Br-++ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH

3)3CH3O.2Br-溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBrom

ide第二节抗胆碱药anticholinergicdrugs一、M受体拮抗剂•可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，•呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。•临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平

滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。•分类：–天然茄科生物碱类及其半合成类似物–合成M受体拮抗剂1.茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodin

e托品Tropine的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。硫酸阿托品AtropineSu

lphate•具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。•解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。•眼科用于治疗睫状肌

炎症及散瞳。•还用于有机磷酸酯类中毒的解救。•毒副作用：中枢兴奋性。托品酸的立体化学NOOCH3OHH*•天然：S-(-)-托品酸•托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。•左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。•左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50

倍，毒性更大。•所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。阿托品的半合成类似物溴甲阿托品异丙托溴铵atropinemethobromideipratropiumbromide后马托品homatropine季铵盐不能进入中枢神经系统，分别用于消化系统

和呼吸系统短时作用药，用于眼科散瞳茄科生物碱类中枢作用NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱An

isodine氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。2.合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能合成M受体拮抗剂的结构通式阿托品合成M受体拮抗剂的构效关系•R1和R2部分为较

大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。格隆溴铵奥芬溴铵合成M受体拮

抗剂的构效关系•R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。盐酸苯海索丙环定合成M受体拮抗剂的构效关系•X是酯键-COO-，氨

基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基合成M受体拮抗剂的构效关系•氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。•环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般

在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。代表药物：溴丙胺太林•季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小；•外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。•特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。溴丙胺太林

的合成M受体亚型选择性拮抗剂HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕otenzepad喜巴辛himbacin

eM2，窦性心动过缓，心传导阻滞M受体亚型选择性拮抗剂索利那新solifenacin达非那新darifenacinM3，治疗尿频、尿失禁咪达那新imidafenacin二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能：•神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选

择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。•神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经

肌肉阻断剂•去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。•非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因

无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。合成N2胆碱受体拮抗剂•四氢异喹啉类N受体拮抗剂–苯磺阿曲库铵•甾类N受体拮抗剂–泮库溴铵苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate•避免了对肝、肾

代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。•非去极化型肌松作用强度高，起效快（1~2min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。阿曲库铵的主要代谢方式a

:Hofmann消除反应b:酯水解反应阿曲库铵的同型药物•Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的苯磺顺阿曲库铵（CisatracuriumBesilate）活性最强，为Atra

curiumBesilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。阿曲库铵的同型药物•多库氯铵（doxacuriumchloride）和米库氯铵（mivacuriumchloride），前者起效稍慢（4~6min），维持长（90~120min），为一

长效药物；而后者起效快（2~4min），维持短（12~18min），为一短效药物。两者均较安全。泮库溴铵PancuroniumBromide•结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。•虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。•肌

松作用较高，起效时间（4~6min），持续时间（120~180min），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。大手术辅助药首选药物泮库溴铵的同型药物维库溴铵vecuroniumbromide罗库溴铵rocuroniumbromi

de哌库溴铵pipecuroniumbromide瑞帕库溴铵rapacuroniumbromide第三节肾上腺素受体激动剂adrenergicreceptoragonists简介•肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。•肾上腺素

能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。•肾上腺素能效应都以α-，β-受体为中介。–α受体：α1（α1A，α1B，α1D）α2（α2A，α2B，α2C）–β受体：β1，β2，β3•肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族。肾上腺素

的生物合成途径由酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxylase）将酪氨酸苯环3位羟化生成多巴，再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。之后在多巴胺b-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素。在肾上腺髓质会继

续发生甲基化生成肾上腺素。酪氨酸的羟化是此过程的限速步骤。受体分布兴奋结果兴奋受体药物的用途阻断受体药物的用途-受体皮肤，黏膜，内脏和腺体a)引起血管、子宫收缩;b)外周阻力增加，血压升高止血、升压、抗休克改善微循环，治疗外周血管痉挛及血栓闭塞性脉管炎。1-受体心

脏心肌兴奋，收缩力增加，心率加快，排血量增加，血压增加心脏骤停(一般不用)用于治疗心律失常、缓解心绞痛及降低血压。2-受体支气管支气管平滑肌松弛、扩张血管平喘、改善微循环按作用方式分类:A.直接作用药可直接与肾上腺素受体结

合，兴奋受体而产生作用的药物；即肾上腺素受体激动剂。B.间接作用药不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。C.混合作用药兼有直接和间接作用的药物。β-苯乙胺衍生物拟肾上腺素药物的结构通式：代表性拟肾

上腺素药物•R1R2R3R4R5•-OH-OH-OH-H-CH3肾上腺素•-OH-OH-OH-H-H去甲肾上腺素•-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2异丙肾上腺素•-OH-OH-H-H-H多巴胺•-OH-CHOH-OH-H-C(CH)THANKYOUSUCCESS

2023/3/3159可编辑1.肾上腺素adrenaline性质：分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触。•β碳上的醇羟基通过形成氢键与

受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。•肾上腺素：R构型是S构型的12倍。肾上腺素的合成临床应用•肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。•肾上腺素可以兴奋α-和β-受体，用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。•制止鼻黏膜和牙龈出血。2.去甲肾上腺素

Norepinephrine•作用于α-受体，对β-受体作用很弱；•强烈的收缩血管作用，临床上用于升高血压，静注治疗各种休克；•兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。3.多巴胺Dopamine•体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。•作用于α-和β-受体，对心脏的β1

-受体有一定的选择性。•用于慢性心功能不全和休克的急救。4.麻黄碱EphedrineNHCH3OHCH3HCl•从麻黄中分离提取得到；•对α-和β-受体都有激动作用；•极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS，具有较强的中枢兴奋作用；•口服有效，治疗支气管哮喘、过敏

性反应、鼻塞及低血压等。苯环上无酚羟基，α碳上带有一个甲基，空间位阻增大，不易被代谢，稳定性增加，活性低于肾上腺素，但作用时间比肾上腺素大大延长。四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R，2S)有显著活性，为左旋体。•作用于β(β1,β2）受体，扩张支

气管，加快心率。•临床上用于治疗支气管哮喘，但会产生心脏兴奋的副作用。5.异丙肾上腺素Isoproterenol6.沙丁胺醇Salbutamol•选择性β2受体激动剂。•对心脏β1受体激动作用弱。•口服有效，作用时间较长。•临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气

管痉挛。•疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。沙丁胺醇的合成N-取代基对α，β受体的选择性有显著影响，若无取代基主要是α受体样作用，取代基逐渐增大，β受体效应变强。•β2起平喘作用，β1有心脏毒性。•不

同的取代基对β受体的亚型有选择性，如叔丁基只对β2受体有作用，而异丙基对一般的β受体都有作用，如异丙肾上腺素。•沙丁胺醇结构中的叔丁氨基对其作用的选择性至关重要。•增大N取代侧链的药物：沙甲胺醇、沙美特罗•长而无极性的侧

链也使作用强而持久，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物。沙甲胺醇（salmefamol）沙美特罗（salmeterol）沙丁胺醇的同类药物其他b2-受体激动剂吡布特罗pirbuterol特布他林terbutalin

e克仑特罗clenbuterol福莫特罗formoterol苯乙醇胺类拟肾上腺素药物的构效关系第四节组胺H1受体拮抗剂HistamineH1-receptorantagonists简介•组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的。•是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通

常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。•分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激(如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等)时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT

等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生的生理反应。组胺与组胺各种受体亚型作用可产生不同效应：◼H1-R：存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛

细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感。◼H2-R：存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成。◼H3-R：存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制尚未完全确定。与组胺受体相对应，抗组胺药分为：H1-受体拮抗剂：用于治疗变态反应性疾病如过敏性

哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。H2-受体拮抗剂：用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药，在消化系统药物中介绍。抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。另

外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。非镇静的H1受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有。H1受体拮抗剂的分类亲脂性芳环部分NNONCN乙二胺类，哌嗪类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类1.乙二胺类H1受体拮抗剂•具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻

吩基；Ar’常为苯基或2-吡啶基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。•抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。1.乙二胺类H1受体拮抗剂芬苯扎胺美吡拉敏phenbenzaminemepyramine曲吡那敏安

他唑啉tripelennamineantazoline2.氨基醚类H1受体拮抗剂•用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类。•第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗

胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。•对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。2.氨基醚类H1受体拮抗剂苯海拉明diphenhydramine茶苯海明dimenhydrinate氯马斯汀clem

astine司他斯汀setastine非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物常用抗晕动病药3.丙胺类H1受体拮抗剂•乙二胺类中的ArCH2（Ar’）N-被Ar（Ar’）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。•与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺

类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。代表药物：马来酸氯苯那敏•抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。

•因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleate。马来酸氯苯那敏的合成3.丙

胺类H1受体拮抗剂•烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。•E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。•临床适用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹、皮肤划痕症等。阿伐斯汀acrivastine4.三环类H1受体拮抗剂•将上述各类分子中的两个

芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。•X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类•X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶•将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定赛庚啶代表药物：氯雷他定•4-（8-氯-5

,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯•为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。•与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致

其中枢镇静作用的降低。代表药物：氯雷他定•在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。氯雷他定的合成5.哌嗪类H1受体拮

抗剂•用Ar（Ar’）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。•此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。代表药物：盐酸

西替利嗪•2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐•由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。•服药后，cetirizine很快和很好地被吸收，作

用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用。5.哌嗪类H1受体拮抗剂美克洛嗪meclozine桂利嗪cinnarizine氟桂利嗪flunarizine6.哌啶类H1受体拮抗剂•限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思

想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。•前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine

就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外

周H1受体拮抗剂。代表药物：咪唑斯汀•不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂–具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其他炎性介质的释放。–不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显

的心脏副作用。–主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。咪唑斯汀的合成组胺H1受体拮抗剂的结构特点第五节局部麻醉药LocalAnesthetics全身麻醉药和局部麻醉药•麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。

•全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。•局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时

痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。局部麻醉药•以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。•还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。•构效关系不明显。•局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。1860年从古柯树叶

中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。

N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。1904年开发出了普鲁卡因。至此，局麻药的基本结构得以确认。1.苯甲酸酯类局麻药•化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐•临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，

毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。盐酸普鲁卡因性质•鉴别：芳香族第一胺反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。•芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫

外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。盐酸普鲁卡因的合成•Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改

造。苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳定性增加。以S代替酯键中的O，则脂

溶性增中大，显效快。其他同类药物利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2~9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。2.酰胺类局麻药•N-(2,6-二甲苯基

)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐•酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。性质利多卡因的合成盐酸达克罗宁，刺激大，仅作表面麻醉药。以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类

。3.氨基酮类局麻药局部麻醉药的构效关系亲脂性部分•可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。•苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。R1YZ(CH2)nNR2R3亲脂性部分中间部分亲水部分中间部分－决定药物稳定性•作用时间：-

CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-•作用强度：-COS-＞-COO->-CH2CO->-CONH-•通常以n=2-3碳原子为最好•在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则

保持活性。亲脂性部分中间部分亲水部分R1YZ(CH2)nNR2R3亲水性部分•可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。•不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。亲脂性部分中间部分亲水部分R1YZ(CH2)nNR2R3结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也

是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。WhenYouDoYourBest,FailureIsGreat,SoDon'TGiveUp,StickToTheEnd感谢聆听不足之处请大家批评指导PleaseCriticizeAndGuideTheShortcomings演

讲人：XXXXXX时间：XX年XX月XX日