【文档说明】药物化学人卫版-第八章-抗生素课件.pptx，共(58)页，3.739 MB，由小橙橙上传

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药物化学药物化学第八章抗生素Antibiotics药物化学药物化学1、抗生素定义•某些微生物的次生代谢产物或合成的类似物•在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活•对宿主不会产生严重的毒副作用.药物化学药物化学抑制病原菌的生长–用于治疗细菌感染性疾病􀁺具有抗肿瘤活性–用于肿瘤的化学治

疗􀁺免疫抑制和刺激植物生长作用–抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面2、应用药物化学药物化学3•生物合成（发酵）青霉素、红霉素•化学全合成氯霉素•半合成方法氨苄西林、罗红霉素药物化学药物化学半合

成抗生素通过结构改造–增加稳定性，降低毒副作用–扩大抗菌谱，减少耐药性–改善生物利用度，–提高治疗效力–或为了改变用药途径药物化学药物化学4、分类（按化学结构分类）⚫β-内酰胺类⚫四环素类⚫氨基糖苷类⚫大环内酯类⚫氯霉素类药物化学药物化学（1）抑制细菌细胞壁合成：β-内酰

胺类（2）与细胞膜相互作用：多粘菌素、短杆菌素（3）干扰蛋白质合成：大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类（4）抑制核酸的转录和复制：利福平5、抗生素杀菌作用的主要机制药物化学药物化学6、细菌对抗生素的耐药机制•使抗生素分解或失去活性（水解酶或钝化酶）•使靶点发生

改变（自身突变或产生某种酶的修饰）•细胞特性的改变•细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞药物化学药物化学第一节β-内酰胺抗生素β-LactamAntibiotics药物化学药物化学1、β-内酰胺抗生素•含四元β-

内酰胺环（必需基团）抗生素•β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长•四个原子组成，分子张力比较大，化学性质不稳定，易发生开环，导致失活药物化学药物化学–青霉素（西林）类（Penicillins）–头孢菌素类（Cephalospor

ins）-非经典2、β-内酰胺抗生素的分类青霉素头孢菌素类NSCOOHARCONHOXHNSOCOOHXHRCONH药物化学药物化学􀁺碳青霉烯（Carbapenem）􀁺青霉烯（Penem）􀁺氧青霉烷（Ox

ypenam）􀁺单环的β-内酰胺（Monobactam）非经典的β-内酰胺抗生素青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺碳青霉烯NSONONOONO药物化学药物化学NSCOOHARCONHOXH81235673、共同的结构特征•β-内酰胺环：都有一个

四元β-内酰胺环•羧基：除诺卡霉素为单环外，通过碳、氮与杂环稠合与N相连的碳原子上有羧基•酰胺基侧链：6（7）位有酰胺侧链NSOCOOHXHRCONH124567药物化学药物化学4、立体化学•稠合环不共平面–沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠–取代基的立体化学用α和β表示

•青霉素类2S、5R、6R•头孢类6R、7ROOSNNOO药物化学药物化学主要学习内容•一、青霉素类•二、头孢菌素类•三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂药物化学药物化学一、青霉素类•天然青霉素用发酵的方法进行制备•半合成青霉素在6-

氨基青霉烷酸6APA上接上适当的侧链，获得稳定性更好或抗菌谱更广的、耐酸、耐酶的青霉素NSOCOOHHHH2N药物化学药物化学青霉素•Benzylpenicillin•苄青霉素，青霉素G（PenicillinG）•盘尼西林NSOCOOHHHNHO药物化学药物化学1

、结构和化学名•（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠•monosodium（2S，5R，6R）-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]

-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidNSOCOOHHHNHO药物化学药物化学•由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成2、青霉素的结构特征药物化学药物化学4、发现•第一个用于

临床的抗生素•由青霉菌的培养液中分离而得药物化学药物化学药物化学药物化学5、理化性质•有机酸（pKa2.65~2.70）•不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）–常用钠盐或钾盐•水溶液在室温下易分解-用粉针，注射前新鲜配制NSOCOOHHHN

HO药物化学药物化学6、稳定性•1）强酸性•2）弱酸性•3）碱性或酶•4）胺和醇药物化学药物化学1）强酸或HgCl2•生成青霉酸+青霉醛酸青霉醛NSHHOCOOHNHHOHNSCOOHNHHOOOHNH

OHOOHONHOO-CO2+青霉酸PenicilloicAcid青霉醛酸PenaldicAcid青霉醛PenilloaldehydeH+orHgCl2药物化学药物化学2)弱酸性(pH4.0)SHCOOHNOHONSCOOHN+HHOOHNSHHOCOOHNHHONNHOOHSHN

H2OOH青霉二酸PenillicAcid青霉醛Penilloaldehyde青霉胺Penicillamine++H+H+....pH=4生成青霉二酸青霉醛+青霉胺药物化学药物化学3)碱性条件或酶+青霉胺Penicillamine青霉醛Penilloal

dehydeHSHNH2OOHNHOOSHCOOHNHHOHNHgCl2青霉酸Penicilloicacid青霉噻唑酸PenilloicacidOH-SHHOCOOHNHHONSHHOCOOHNHHOHNOH-CO2生成青霉醛+青霉胺药物化学药物化学4

)胺和醇胺和醇向β-内酰胺环进攻––生成青霉酰胺––和青霉酸酯SHHOCOOHNHHONSHHOCONHHOHNOHORRNH2orROHorNHR药物化学药物化学7、注射给药•不能经口服给药–胃酸导致β-内酰

胺环开环和侧链水解–失去活性•只能注射给药NSOCOOHHHNHO药物化学药物化学药物化学药物化学细菌细胞壁成分•主要成分粘肽•网状结构的含糖多肽•由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成药物化学药物化学细胞壁的生物合成药物化学药物化学8、作

用机制⚫抑制粘肽转肽酶，阻止细菌细胞壁的合成，导致细菌死亡药物化学药物化学作用机制•青霉素和粘肽的末端结构类似•取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合•产生不可逆的抑制作用药物化学药物化学选择性•哺乳动物细胞无细胞壁•细菌细胞有细胞壁，其作用

具有较高的选择性•G+的细胞壁粘肽含量比G-高，青霉素对G+的活性比较高•抗菌谱比较窄药物化学药物化学9、青霉素类的过敏反应•某些病人中易引起过敏反应–严重时会导致死亡•在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用药物化学药物化学青霉素类的过敏原•外源性过敏原--蛋白多肽类杂质–生物合成时

带入（残留量）•内源性过敏原--高分子聚合物–可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环、聚合药物化学药物化学青霉素类交叉过敏反应•抗原决定簇是青霉噻唑基•不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基•青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应NSOCOOHH

HNHO药物化学药物化学10、青霉素的缺点•1、对酸不稳定–只能注射给药，不能口服•2、抗菌谱比较狭窄–对G+效果比对G-的效果好•3、耐药性-不耐酶•4、有严重的过敏性反应药物化学药物化学11、天然存在的青霉素NSO

COOHHHNHOHHOONH2青霉素NNSOCOOHHHNHOHO青霉素VNSOCOOHHHNHOHHO青霉素XNSOCOOHHHNHOHNSOCOOHHHNHOH青霉素G青霉素K药物化学药物化学12、半合成青霉素􀁺自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Peni

cillins衍生物，取得重大进展➢口服的耐酸青霉素➢广谱青霉素•G+，G-➢耐酶青霉素改善口服效果，提高生物利用度药物化学药物化学1）耐酸青霉素青霉素V引入电负性的O，诱导效应，阻碍羰基电子向β-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，可口服。•V的发现，使人们认识耐酸青霉素的结构特

征：6位酰胺侧链羰基α碳引入吸电性取代基NSOCOOHHHNHOHO青霉素VNSOCOOHHHNHROH非奈西林R=-CH(CH3)OC6H5丙匹西林R=-CH(C2H5)OC6H5阿度西林R=-CH(N3

)C6H5药物化学药物化学2）耐酶青霉素•出现了benzylpenicillin不敏感的葡萄球菌，β-内酰胺酶或青霉素酶使其分解失活所致•发现侧链含三苯甲基，对青霉素稳定•设想三苯甲基有较大的空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合•空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，降低分子与酶活性中

心的适应性，R比较靠近β-内酰胺环，有保护作用•甲氧西林及其一批耐酶抗生素都是根据这一设想设计、合成的NSOCOOHHHNHROH药物化学药物化学奈夫西林氯唑西林甲氧西林耐酶青霉素NONHNSOOCOONa

.H2OHH苯唑西林钠NSOCOOHHHNHOOHNSOCOOHHHNHOOOHNSOCOOHHHNHONOCl不耐酸，不能口服，大剂量注射广泛使用耐酶耐酸，作用强药物化学药物化学3）广谱青霉素•半合成的广谱青霉素来源于对PenicillinN的研究•青霉素G对G+的作用强于对G-的作用

•从头孢菌发酵液中分离到PenicillinN，它对G+的作用远低于PenicillinG，但对G-的效用则优于G•进一步研究表明，N的侧链氨基是产生对G-活性的重要基团•设计合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素NSOCOOHHHNHO

HHOONH2药物化学药物化学SNHHOCOOHNHOHNH2氨苄西林AmpicillinSNHHOCOOHNHOHNH2HO阿莫西林Amoxicillin药物化学药物化学NHNSOHOHHCOOHNH2O3H2O青霉素阿莫西林Amoxicillin又名：羟氨苄青霉素阿莫西林NSOCOOHHH

NHO药物化学药物化学1、结构和化学名NHNSOHOHHCOOHNH2O3H2O(2S,5R,6R)-3,3二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物

药物化学药物化学2、临床作用⚫Amoxicillin和Ampicillion具有相同的抗菌谱⚫对G+的作用同Penicillin，对G-(淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等)作用较强，但易产生耐

药性⚫用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染药物化学药物化学Amoxicillin的聚合反应➢聚合反应•Amoxicillin及其它侧链含有氨基的半合成内酰胺抗生素•游离的氨基具有亲核性，直接进攻β-内酰胺环的羰基•速度随结构不同而不同NHNSOHOHHCOOHNH2O3H2O药物化

学药物化学SNHHOCOOHNHOHCOOHSNHHOCOOHNHOHSO3H羧苄西林磺苄西林其它广谱青霉素⚫侧链引入COOH,SO3H等极性较大基团，扩大抗菌谱,对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用较强药物化学药物化学结构改造小结➢在

青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。➢青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性

中心作用的适应性，加之R基比较靠近β-内酰胺环也可能有保护作用，因此药物对酶的稳定性增加。➢在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。得到

一系列广谱青霉素。药物化学药物化学Penicillins的构效关系药物化学药物化学青霉素类半合成半合成青霉素的原料6-APA（6-氨基青霉烷酸）NSHHOCOOHNHONSHHOCOOHH2NPenicillinAcyla

sePenicillinG6-APA苄青霉素6-APA各种青霉素水解缩合药物化学药物化学主要内容•重点药物–青霉素结构、名称、稳定性、作用机制、过敏反应、耐药性、缺点、结构改造–阿莫西林、氨苄西林的结构–掌握β

-内酰胺抗生素结构特点、分类及构效关系药物化学药物化学药物化学药物化学思考题1、画出青霉素、阿莫西林的结构。2、天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的设计思路，并举例说明。3、简述青霉素类抗生素抗菌活性的构效关系。药物化学药物化学1、字体安装与设置如果您对PPT模板中的字体风格

不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。1.在“开始”选项卡中，点击“替换”按钮右侧箭头，选择“替换字体”。（如下图）2.在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）3.在“替换为”下拉列表中选择替换

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