【文档说明】药物化学内酰胺类抗生素课件.ppt，共(71)页，11.364 MB，由小橙橙上传

转载请保留链接：https://www.ichengzhen.cn/view-239593.html

以下为本文档部分文字说明：

药物化学β内酰胺类抗生素⑴知识目标：掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌作用、主要不良反应；熟悉β-内酰胺类抗生素的理化性质、临床用途；⑵能力目标：能够运用所学对病人进行正确的用药指导；⑶情感态度与价值观：学生具备胜任医药相关行业各岗位所必需的基本技能，养成良好职

业素质。学习要求2难点重点典型药物的化学结构或结构特点难点重点典型药物的化学结构重点与难点典型药物的理化性质及临床用途构效关系3一、概述β-内酰胺类抗生素是目前临床上治疗感染性疾病的重要药物。该类药物包括青霉素类、头孢

菌素类、青霉烯类、单环内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂，它们的共同特点是具有抗菌活性部分β-内酰胺环。6-氨基青霉烷酸为青霉素的基本结构，其中有3个手性碳原子，绝对构型为2S、5R、6R的异构体。7-氨基头孢烷酸为头孢菌素类的基本母核，绝对构型为6R、7R异构体。青霉素

GNSCH3CH3HHHOHOONOHαββ-内酰胺类抗生素4抗生素的战争：从青霉素到β-内酰胺类抗生素56789101112131415161718192021二、青霉素类天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共有7种成分，以青霉素G和V的临床应用价值最高。青霉

素V比G稳定，口服有效。青霉素GNSCH3CH3HHHOHOONOH2223不耐酸口服无效口服药不耐酶易产生耐药性耐酶青霉素抗菌谱窄应用范围窄广谱青霉素（一）天然青霉素类的共同特性24青霉素钠化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双

环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素G钠。NSCH3CH3HHHONaOONOH典型药物123456725本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性。本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，

在脂肪油或液体石蜡中不溶。青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量的盐酸中溶解。性质26青霉素类的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此β-内

酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭，易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致β-内酰胺环破裂。（与碱性条件下分解一致）NONSOCH3CH3COOHHOH--CO2HgCl2+青霉噻唑酸NOHHNSCH3CH3COOHCH2青霉醛

NOOHH2NHSCH3CH3COOH青霉胺青霉酸NONSCH3CH3COOHHHOOCH不耐酶不能与碱性药物配伍27❖在稀酸溶液中（pH4.0)及室温条件下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸

。ONSOCH3CH3COOHNHONNSCH3CH3COOHOHpH4NSNCH3CH3COOHHOOC不耐酸-+-28❖在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。NOSNH3CCH3COOHHH青霉噻唑酸NS

OCH3CH3COOHNHHHH2OONNSCH3CH3COOHOCO2O-NOCHNSCH3CH3COOHHOOCH青霉氧酸pH2HNOOHH青霉醛HSCH3CH3H2NCOOH青霉胺+不可口服不可与酸性药物配伍29

❖主要用于革兰阳性菌引起的全身或局部严重感染，应盛于严封或者熔封的灭菌干燥容器内，并置于阴凉处保存。现用现配。30知识链接——青霉素过敏反应机制过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质分内源性和外源性两类。外源性过敏原

源于生产过程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原源于β-内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、温度及pH调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径之一。3132（

二）半合成青霉素在α位引入吸电子基团阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基使酶作用的适应性降低从而增加了β-内酰胺环的稳定性。在侧链α位引入极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等扩大了抗菌谱。OaNSOCH

3CH3COOHNH耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素33（三）典型药物苯唑西林钠OxacillinSodium化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双

环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。【结构特点】根据电子等排原理以异唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。HNSCH3CH3OHONaHHNOONOCH3,H2O·H2O3435性质本品为白色

粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml）比旋度为+195°~+214°。苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处有最大吸收。本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G

的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。36阿莫西林Amoxicillin化学名为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氧基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，

又名为羟氨苄青霉素。NSOCH3CH3NHHHHOOONa，3H2OHOH2NH·3738性质本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中（1mg/ml）比旋度为+290°~+310°。具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基；碱性功能基：氨基）多聚合反应

（α-氨基的强亲核性）39三、头孢菌素类头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素，是由天然的头孢菌素C经结构改造而得。头孢菌素C的母核为四元的β-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环的稠合体系，侧链为亲水性的D-α-氨基己二单酰氨基。NSNHCH2OCOCH3COOHOCCHCH

2CH2CH2OH3N+-OOC头孢菌素C（一）概述40知识链接——头孢菌素的结构改造II能影响对β-内酰胺酶的稳定性IV能影响抗生素效力和药物动力学的性质I是抗菌谱的决定性基团III对抗菌效力有影响NSCOOHNHOCH3OOROHH1234

567IIIIIIIV41（二）典型药物头孢氨苄Cefalexin化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，又名先锋霉

素IV、头孢力新、苯甘孢霉素。H,H2ONHHNOOHH2NSCH3OHO·H2O4243性质本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度为+144°~+158°。稳定性：干燥状态稳定。pH>9，水溶液易分解

。促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。聚合反应：在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。44头孢噻肟钠CefotaximeSodium化学名为（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-

4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。HNHHNOOSOOCH3OSNH2NNOCH3ONa4546本品为白色、类白色或微黄白色结晶；无臭或微有特殊臭。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中不

溶。在水中（10mg/ml）比旋度为+56°~+64°。耐酶和广谱特性：源于α位的顺式甲氧肟基（对酶稳定）；2-氨基噻唑基（增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力）。避光贮存（光照下发生顺反异构体的转化）。性质47四、非经典β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯青霉烯氧青霉

烷单环β-内酰胺类氧青霉素类青霉烷砜类非经典的-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂4849505152真金霉菌视频欣赏53知识拓展—切勿滥用抗生素（耐药基因传递和超级细菌产生）545556575859606162636465超级细菌视频欣赏66为什么青霉素G不能口服?其钠盐为什么必须做成灭菌粉

末应用于临床?青霉素G为天然的抗生素,其基本母核由四元的β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成,环的张力较大，另外结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子上的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，生成变质产物。如在酸性条

件下，随着pH不同，因电子转移而引起重排，最终分解为青霉醛和青霉胺，因此，青霉素G不能口服。青霉素G钠遇水易发生水解，因此，要把它做成灭菌的粉末，临用前现配制。课堂练习67实例分析下列用药合理吗？某男，30岁，肺部感染，发热数

日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH>8，使青霉素G失效。68试从化学结构上分析苯唑西林主要用于治疗耐青霉素G的

金黄色葡萄球菌感染的原因。分析：苯唑西林是根据电子等排原理以异噁唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡

萄球菌感染。69收集滥用抗生素导致不良反应的实际案例，进行分析，从而达到用所学理论知识指导临床药品应用的目的。70