【文档说明】药物化学-第四章-循环系统药物-第二节-钙通道阻滞剂课件.ppt，共(29)页，300.700 KB，由小橙橙上传

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第二节钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers4循环系统药物离子通道（IonChannel)的生物学特性◼是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子◼通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体◼通过其开放

或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道的生物学特性◼是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。◼通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。◼通过其开放或关闭，来控制膜内外各种

带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道的生物学特性◼心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。◼许多化合物、金属离子、

动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。◼出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病。◼成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。离子通道示意图离子通道的种类及其研究现状◼钙离子通道◼钠离子通道◼钾离

子通道◼氯离子通道◼······◼钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道阻滞剂特点◼有选择性和非选择性之分；◼与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关；◼L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径；◼二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选

择性。一、L-型钙通道阻滞剂作用机制◼L-型钙通道是由5个亚单位（subunits）α1、α2、β、γ和δ组成◼1，4-二氢吡啶类、苯并硫氮卓类、苯烷基胺类等选择性钙通道阻滞剂类药物均作用于α1亚单位（即通道蛋白）上的不同位点,从而阻滞钙离子进

入细胞内。一、L-型钙通道阻滞剂作用机制◼α1亚单位存在三种状态：静息态（R）、激活态（A）、及失活态（I）,三者之间处于动态平衡。◼L-型钙通道阻滞剂相对选择性地与失活态I结合，延迟失活态通道的恢复，使相对较大比例的通道稳定在失活态，减少钙通

道的可利用度，从而减少钙离子的内流。钙离子与钙通道阻滞剂◼Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关键物质◼胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强◼由于钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度，使心肌及血管平滑肌收缩就

减弱钙通道阻滞剂类药物的分类1.选择性钙通道阻滞剂①二氢吡啶类:硝苯地平②苯烷胺类:维拉帕米③苯并硫氮卓类:地尔硫卓2.非选择性钙通道阻滞剂④氟桂利嗪类:桂利嗪⑤普尼拉明类:普尼拉明主要学习药物硝苯地平盐酸维拉帕米HNOOONO2ONNOOOOHCl硝苯地平NifedipineHNOOOON

O2二氢吡啶类化合物化学名◼1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯◼1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin

-3，5-dicarboxylicaciddimethylesterHNOOOONO214252Nifedipine理化性质◼光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物HNOOOONO2NOOOONO

NOOOONO2光[O]Nifedipine体内代谢◼口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值◼有效作用时间持续12h◼经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性代谢的化学过程HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2NOONO2OONOOHOONO

2OH[O]-2HNifedipine临床用途◼扩血管作用强，不抑制心脏◼适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）◼也用于重症高血压◼心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等◼可与b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。二氢吡

啶类药物的研究方向◼更高的血管选择性◼针对某些特定部位的血管系统，增加血流量◼如冠状血管，脑血管◼减少迅速降压和交感激活的副作用◼改善增强其抗动脉粥样硬化作用其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂◼尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症◼尼群地平（Nitrendipine):血

管扩张型抗高血亚药HNOOOOONO2HNOOOONO2其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂◼氨氯地平（Amlodipine）：半衰期30h,用于高血压或稳定型心绞痛（5mg/日）◼左氨氯地平（Levamlodi

pine）：用其苯磺酸盐，不良反应较轻（2.5mg/日）HNOOOOClONH2二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系HNOOOONO2邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活

性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道取代基与活性关系依次为（增加）：H<甲基<环烷基<苯基或取代苯基盐酸维拉帕米VerapamilHydrochloride◼人工合成的罂树碱衍生物NN

OOOOHCl12345结构特点（属苯烷胺类化合物）◼通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。OONNOO.HCl534234*碱性的氮原子二个烷基手性碳原子应用◼阵发性室上性心动过速病人的首选

药。◼能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防◼抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochloride◼苯并硫氮卓类◼手性药物，用其（＋）-顺式d异构体◼高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病HCl

NSOOOON12345非选择性钙通道阻滞剂◼氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等◼普尼拉名类－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等桂利嗪氟桂利嗪普尼拉名NNHNNHF

FNHHH学习要求◼重点药物：硝苯地平，盐酸维拉帕米◼钙通道阻滞剂的分类及构效关系◼谢谢！