【文档说明】药物化学第三章外周神经系统药物全面版课件.pptx，共(145)页，4.513 MB，由小橙橙上传

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药物化学第三章外周神经系统药物第1页/共151页第一节拟胆碱药◼乙酰胆碱：是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。(CH3)3NCH2CH2OCCH3O+第2页/共151页乙酰胆碱的生物合成HOCOOHNH2丝氨酸脱羧酶HON

H2胆碱N-甲基转移酶HON+胆碱乙酰基转移酶ONO第3页/共151页拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用机制不同分为：◼胆碱受体激动剂◼乙酰胆碱酯酶抑制剂第4页/共151页胆碱受体激动剂◼M胆碱受体：主要分布在节后副交感神经支配的

外周效应器组织处。（该受体对毒蕈碱比较敏感）◼N胆碱受体：主要分布在骨骼肌细胞和神经节细胞。（该受体对尼古丁比较敏感）◼乙酰胆碱对两者都有激动作用第5页/共151页OONNCH3C2H5毛果芸香碱NOCH2CCCH2N毒蕈碱常见的胆碱受体激动剂第6页/共

151页CH3COCHCH2N（CH3）3CH3O+.Cl-氯醋甲胆碱H2NCOCH2CH2N(CH3)3O.Cl-+卡巴胆碱H2NCOCHCH2N(CH3)3OCH3.Cl-+氯贝丁酯由乙酰胆碱结构改造得到ONO+第7页/

共151页构效关系◼乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。◼季铵基部分的N原子是活性必须的，被其他原子取代后活性下降◼酯与季铵之间以两个碳原子的长度为最佳◼乙基链上的H若要取代可用甲基，延长作用时间，且N样作用大于M样作用。◼季铵基上的3个甲基若用较大的烃基取代使激动活

性降低，有时甚至转为拮抗作用ONO+第8页/共151页◼结构中带正电荷的基团是活性所必须的，可以是三甲基季铵结构，也可通过叔胺结构质子化得到◼一般在季铵氮原子与末端H之间为5个原子的链（C-C-O-C-C-N）（五原子规则）第9页/共151页乙酰胆碱

酯酶抑制剂◼酶与乙酰胆碱的结合通过三种键：离子键氢键共价键第10页/共151页水解机理AchESerOH+CH3COOCH2CH2N(CH3)3+(H3CCOHOSerAchEOCH2CH2N(CH3)3+)C

H3COOSerAchE+HOCH2CH2N(CH3)3+AchESerOH+CH3COOH第11页/共151页◼可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂◼不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂第12页/共151页可逆性乙酰胆碱酯

酶抑制剂CH3NHCOONNCH3CH3CH3毒扁豆碱第13页/共151页由毒扁豆碱结构改造得到ONON+.Br-溴新斯的明第14页/共151页机理ONON++AchE_Ser_OHNOOSerAchEH

2OAchESerOH+NOOH第15页/共151页不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂CH3OPCH3OROR=CHCCl3OHOCHCCl2SCH2CONHCH3敌百虫敌敌畏乐果第16页/共151页抗胆碱药◼生物碱类M胆碱受体拮抗剂◼合成M胆碱受

体拮抗剂◼N胆碱受体拮抗剂第17页/共151页生物碱类M胆碱受体拮抗剂NCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678阿托品第18页/共151页阿托品类似物ONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678东莨菪碱HONCH3OOCCHC6H5CH2OH1234567

8山莨菪碱NCH3CH3OOCCHC6H5CH2OH12345678溴甲阿托品.Br-第19页/共151页ONCH3C4H9OOCCHC6H5CH2OH12345678丁溴莨菪碱ONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678C2H9

氧托溴铵第20页/共151页结论◼区别：6、7位氧桥；6-OH的有无◼1）氧桥使亲酯性增大，中枢作用增强◼2）6-OH使亲酯性降低，中枢作用减弱◼故中枢作用：东莨菪碱>阿托品>山莨菪碱第21页/共151页莨菪酸的特异反应HOOOHHNO3HOOOHO2NNO2N

O2KOHC2H5OHNKONO2O2NHOOOHOVitali反应第22页/共151页全合成M胆碱受体拮抗剂◼氨基醇酯类◼氨基酰胺类◼氨基醇类◼氨基醚类第23页/共151页鉴别：OOON+.Br-溴丙氨太

林OOON+.Br-1)NaOH2)HClOCOOHH2SO4亮黄第24页/共151页构效关系CR1R2R3X(C)nNR4R5+第25页/共151页◼1）R1、R2为碳环或杂环，两者不同时活性比相同时好，也可稠合成三元环◼R3多数情况下为-OH◼X可以是-COO、-O-或去掉◼氨基

部分通常为季铵盐或叔胺结构，N上取代烷基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，甚至是杂环◼N=2~4，且以2最佳第26页/共151页N胆碱受体拮抗剂（N2）◼去极化型神经肌肉阻断剂◼非去极化型神经肌肉阻断剂第27页/共151页去极化型神经肌肉阻断剂十烃溴铵CH2（CH2）4

N（CH3）3CH2（CH2）4N（CH3）3++CH2CH2COOCH2CH2N(CH3)3COOCH2CH2N(CH3)3++.2Cl-绿琥珀胆碱第28页/共151页非去极化型神经肌肉阻断剂◼筒箭毒碱◼阿库曲铵◼泮库溴铵第29页/共151页第四节组胺H1受体

拮抗剂AntiallergicDrugs第30页/共151页NNNH2H组胺（Histamine）组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是组胺酸经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜

碱性粒细胞中。第31页/共151页组胺的生物合成NNCH2CHCOOHNH2H组胺酸NNNH2H组胺（Histamine）组胺酸脱羧酶第32页/共151页组胺的互变异构NHNNH2NHNNH2Nτ-互变异构体Nπ–互变异构体第3

3页/共151页组胺受体◼H1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌，组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难◼H2受体，主要分布在胃、十二

指肠细胞壁组胺激动H2受体使胃酸分泌增加◼H3受体，主要分布在中枢神经系统，作用尚不明确第34页/共151页组胺的二个优势构象NNCHCHNH3HHH0.46nmNNCHCHHHHNH30.36nmHImHHNH3HHImHHHNH3反式

（伸展型）构象邻位交叉（折叠型）构象第35页/共151页抗组胺药◼组胺酸脱羧酶抑制剂◼阻断组胺释放的抗组胺药◼组胺受体拮抗剂第36页/共151页抗过敏药◼H1受体拮抗剂分类经典的无中枢作用的第37页/共151页1933年法国巴斯德研究所合成的

第一个有缓解哮喘作用的药物返回OON哌罗克生第38页/共151页抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型◼氨基醚类（X=CHO）◼乙二胺类（X=N）◼哌嗪类◼丙胺类（X=CH）◼三环类◼哌啶类Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3第39页/共151页设计思想从组胺

的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有：与受体结合但没有内在活性的较大的头部可以与受体结合的带有氨基的侧链NNNH2H组胺（Histamine）第40页/共151页Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3H1受

体拮抗剂的基本化学结构第41页/共151页1、乙二胺类Ar1Ar2CH3CH3NNAr1Ar2X（CH2）nNCH3CH3CH3CH2NCH2CH2NCH3CH3AntergenRCH2NNCH2CH2NCH3CH

3ROCH3H美吡拉敏曲吡拉敏（扑敏宁）第42页/共151页乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏NNCH2ClNCH2NCH2NNH克立咪唑安他唑啉第43页/共151页2、氨基醚类（X=CHO）Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3se

e哌罗克生苯茶海明CHOCH2CH2NCH3CH3CHOCH2CH2NCH3CH3苯海拉明NNOCH3OCH3NHNCl苯海拉明8-氯茶碱第44页/共151页结构修饰（1）、苯环对位引入取代基CH3CH3CHOCH2CH2NRROCH3ClBr甲氧拉明氯苯

海拉明溴苯海拉明第45页/共151页（2）吡啶代替苯环CH3CH3NCH3CH3CHOCH2CH2NNClCOCH2CH2NCH3苯吡拉明（多西拉敏）氯苯吡拉明（卡比沙明）第46页/共151页（3）氨基置于环中活性大于苯海拉明CHONCH3二苯拉林第4

7页/共151页这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，服用30min后即起效，可持续12h，具显著的止痒作用。以RR和RS型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性有较大的影响。ClOC

H3HN氯马斯汀第48页/共151页3、丙胺类（X=CH）Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3RNCHCH2CH2NCH3CH3R：HClBr非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏第49页/共151页N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺

顺丁烯二酸盐NClNOOHOOH.马来酸氯苯那敏活性S-（+）>R-(-)第50页/共151页活性E型大于Z型E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍结构改造ClHCH2N吡咯他敏CH3NNOHO阿伐斯汀第51页/共151页氯苯那敏的合成第52页/共151页4、三环类XN（CH3）2X

N（CH3）2Y第53页/共151页当N被CH=CH替代NCH3赛庚啶第54页/共151页NOSCH3NNCH3酮替芬阿扎他啶NNClOCH2CH3O氯雷他定第55页/共151页当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类SNCH2CHN（CH3）2CH3异丙嗪第56页/共151页当X=C，

Y=S时，为噻吨类SCHNCH2CH2CH3CH3Cl氯普噻吨（E型）第57页/共151页2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐ClNNOOOHHCl2.盐酸西替利嗪非镇

静性抗组胺药1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢作用。原因，该类药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障第58页/共151页Ar1Ar2CH3CH3NNClCHNNRR：CH2C

H3CH2C（CH3）3CH2CH2OCH2COOH美克洛嗪布克洛嗪西替利嗪第59页/共151页NNFNNHNNO咪唑斯汀第60页/共151页COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2C

H2CH2CHOHCCOOHCH3CH3COHNH特非那啶二苯基4-哌啶醇羧酸衍生物（活性代谢物）第61页/共151页NNNCl克立咪唑NNNHFNCH2CH2OCH3阿司咪唑（息斯明）第62页/共151页FCNN

COOCH2C6H5C6H5CH3NBrCH3NHNNONCH3H左卡巴斯汀替美斯汀第63页/共151页结构通式Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3二、H1受体拮抗剂的构效关系（SAR）第64页/共151页◼Ar1

，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环◼X为C，N，O等电子等排体◼尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环◼X与N之间常见2个C原子Ar1Ar2X（CH2）nNCH3CH3第65页/共151页1、

原子间距乙二胺类：哌嗪类：丙胺、氨基醚类：吩噻嗪类：HNNNH20.455nm第66页/共151页2、芳环部分HOHHHHNCH3CH3OHHHHNCH3CH3苯海拉明苯海拉明芴状衍生物第67页/共151页3、尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环4、异构体光学异构：活性右旋体大于

左旋体且手性原子靠近芳环时有选择性几何异构：活性反式大于顺式第68页/共151页1、马来酸氯苯那敏2、赛庚啶3、西替利嗪三、合成第69页/共151页马来酸氯苯那敏返回NCH3Cl2NCH2ClNH2HClNCH2NH

21NaNO2HCl2Cu2Cl2NCH2ClBrCH2CH（OEt）2NaNH2ClNCHCH2CH（OEt）2HCOOHDMFClNCHCH2CH2NCH3CH3CHCOOHCHCOOHClNCHCH2CH2NCH

3CH3CHCOOHCHCOOH第70页/共151页赛庚啶返回OOOCH2COOHOCHOKOHOCOOHZn,HClCOOHOHKOH2000COOHH2COOH1SOCl22AlCl3ONBSOBrEt3NOCH3NMgClOHNCH3

Ac2OAcOHNCH3邻苯二甲酸酐苯亚甲基苯酞第71页/共151页返回ClAlCl3CClOClCOZn/NaOHClCHOHPOCl3ClCHClHNNHNNHClCl（CH2）2OCH2CNK2CO3NNClON1.KOH2.HClNNC

lOOHO2HCl第72页/共151页第一节、抗溃疡药(AntiulcerDrugs）第五章第73页/共151页消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。第74页/共151页第75页/共151页第76页/共151页第

77页/共151页1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得第78页/共151页抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药第79页/共151页一．抗

酸药第80页/共151页二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂第81页/共151页HClH+K+Cl-K+Ca++cAMPCa++AchHisG顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱H

is：组胺G：胃泌素：胃质子泵ss第82页/共151页◼H2受体拮抗剂◼质子泵抑制剂◼前列腺素类化合物第83页/共151页一、H2受体拮抗剂发展和化学结构类型第84页/共151页第85页/共151页第86页/共

151页第87页/共151页第88页/共151页第89页/共151页第90页/共151页1、咪唑类具有明显阻断作用，但有部分激动作用阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有部分激动作用不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱NNNHCNH2NHHNNNHCNH2NHHNNNHCNHC

H3SH胍基组胺SKF91486SKF91581第91页/共151页NNNHCNHCH3SHNNSNHCNHCH3SCH3HNNSNHCNHCH3NCNCH3H咪丁硫脲（布立马胺）甲咪硫脲（甲硫咪特）甲氰咪胍（西咪替丁）拮抗作用是胍基组胺

的100倍，几乎无激动作用，但口服无效活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏。第92页/共151页HNNRHHNNRNNRH[1，4]-互变异构[1，5]-互变异构咪唑衍生物的质点平衡动态构效关系分析B型C型吸电子基有利于B型推电

子基有利于C型第93页/共151页第94页/共151页第95页/共151页第96页/共151页第97页/共151页“我们接到公司的，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”第98页/共151页第99页/共151页关于西咪替丁西咪替丁是第一个上

市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美圆/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。第100页/共151页关于

西咪替丁第101页/共151页19641966196819701972197419761978西咪替丁CimetidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide054054第102页/共151页第103

页/共151页第104页/共151页NNSNHRCH3HR：NHCH2CNCNCHNNOOOHHNNOOO依烃替丁奥美替丁奥美替丁类似物第105页/共151页NNN=CHN（CH3）2HNNN=CHN（CH3）2H3CH米芬替丁必芬替丁第106页/共151页2、呋喃类ONCH2SNHCH

3NHCH3CHNO2CH3雷尼替丁N’-甲基-N-[2[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺第107页/共151页不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱第122页/共151页第

122页/共151页第131页/共151页乙基链上的H若要取代可用甲基，延长作用时间，且N样作用大于M样作用。一般在季铵氮原子与末端H之间为5个原子的链（C-C-O-C-C-N）（五原子规则）H2受体拮抗剂的基本化学结构、

化学结构类型2、治愈率高（现已达90%）H3受体，主要分布在中枢神经系统，作用尚不明确第108页/共151页有效无效第109页/共151页第110页/共151页第111页/共151页3、噻唑类NSSNHCNHCH3NCNH2NCNH

NH甲氰噻胍第112页/共151页1986年问世，作用是西咪替丁的50倍。作用为西咪替丁的5-18倍，生物利用度为90-100%NSNSNH2NSO2NH2CH2NH2NNSNCH2SNHCH3CH3NHCH3CHN

O2法莫替丁尼扎替丁第113页/共151页4、哌啶甲苯类CH2ONHNNNNH3CNH2拉替丁CH2ONHCOCH2OHNCH2ONHCOCH2OAcN罗沙替丁罗沙替丁醋酸酯第114页/共151页5、吡啶类依可替丁NOCH3NHHNNO

CH3第115页/共151页H2受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系芳杂环部分+4原子链+平面的极性基团第116页/共151页二、质子泵抑制剂第117页/共151页第118页/共151页第119页/共151页1、苯并咪唑类第120页/

共151页第121页/共151页第122页/共151页第123页/共151页第124页/共151页NSNNHOOOH+(slowly)NSOOHNNHO++NOSHNNHOO第125页/共151页第126页/共151

页第127页/共151页NCH2SOCH3OCH2CF3NNH兰索拉唑第128页/共151页构效关系◼吡啶环——连接链——苯并咪唑环第129页/共151页2、杂环稠合咪唑类OCH2C6H5NNNH2CH3NOCH2C6H5NNNH2C

H33-氨基-2-甲基-8-苯甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶Sch32651第130页/共151页第131页/共151页二、前列腺素类化合物第132页/共151页OHOCOOHOH17131520OHOOH17131520COOHPGE1PGE2第133页/共151页PGE1

类HOOHOCH3RR=COOCH3R=CH2OH米索前列醇利奥前列醇第134页/共151页PGE2类ROR1R2R3R41713COOHR=R2=OHR3=R4=HR1=CH3阿巴前列醇R=R1=OHR2=HR3=R4=CH3DMPEG2R=R3=R4=CH3R1=OHR2=HTM

PEG2第135页/共151页1、西米替丁2、雷尼替丁3、法莫替丁4、奥美拉唑四、合成第136页/共151页NHNOHHSNH2.HClNHNSNH2(CH3S)2CNCNNaOH,EtOHNHNSNHSNCNC

H3NH2EtOH,H2ONHNSNHNHNCN第137页/共151页雷尼替丁返回ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3OCHOOCH2OH（CH3）2NH，HCHOOC（CH3）2NCH2HSCH2CH2NH2OCH2

SCH2CH2NH2（CH3）2NCH2CH3SC=CHNO2NHCH3ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3第138页/共151页CH3NO2CS2KOHO2NCH=CSKSKCH3OHO2NCH=CSCH3SCH3CH3NH2O2NCH=CNHCH3SCH3（1-甲氨基-2-硝基乙烯

基）甲基硫醚12第139页/共151页法莫替丁返回H2NCNHCNH2NHSCO(CH2Cl)2NSCH2Cl(H2N)2C=NH2NCNH2SNSCH2SCNH2(H2N)2C=NNHClCH2CH2CNNS(H2N)2C=NCH2S

CNCH3OHNS(H2N)2C=NCH2SNHOCH3H2NSO2NH2NSCNHH2NHNSNH2NSO2NH2脒基硫脲第140页/共151页奥美拉唑CH2SOCH3OCH3H3CHNNOCH3奥美拉唑NH3CCH3CH3LiT

HFNH3CCH3CH3H2O2NH3CCH3CH3OHNO3H2SO4NH3CCH3CH3ONO2CH3ONaCH3OHNH3CCH3CH3OOCH3Ac2ONH3CCH3CH2OAcOCH3NaOHNH3CCH3CH2O

HOCH3SOCl2NH3CCH3CH2ClOCH3NNHSOCH3HNH3CCH3CH2SOCH3NNOCH3HmCPBANH3CCH3CH2SOCH3ONNOCH3H第141页/共151页返回CH3ONH

2Ac2OCH3ONHAcHNO3OH-CH3ONH2NO2H2NiCH3ONH2NH21CS2KOH2H+NNSHCH3OH12345第142页/共151页本章重点提示◼H1受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型、构效关系◼代表性药物：苯海拉明、马来酸氯苯那敏、西

替利嗪、赛庚啶、阿斯咪唑及其作用特点◼合成第143页/共151页◼抗溃疡药物的分类◼H2受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型◼代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其作用特点◼合成第144页/共151页