【文档说明】药物化学-第九章-化学治疗药-第三节-磺胺类药物及抗菌增效剂课件.ppt，共(38)页，394.328 KB，由小橙橙上传

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第三节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamideandAntibacterialSynerists简介◼磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元◼使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制◼从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间简介◼作用机制的阐明，开辟一条从

代谢拮抗寻找新药的途径◼对药物化学的发展起重要的作用从副作用发现新药◼发现了具有磺胺结构的◼利尿药◼降血糖药SOONCH3NOHHN格列齐特SOOSOONHNHH2NCl氢氯噻嗪磺胺嘧啶SNHNNOOH2N•

Sulfadiazine•SD结构和化学名◼4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺◼（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide）SNHNNOOH2N发现-百浪多息◼1932年Damagk发现了百浪多息Prontosil◼可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球

菌的感染◼次年报告了病例◼用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症SNH2OONNH2NNH2SNH2OONNHNONaO3SSO3Na发现-基本结构◼推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生抗

菌作用H2NSNH2OOSNH2OONNH2NNH2–1,有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用–2,无论是Prontosil还是Prontosilsoluble在体外均无效，只有在动物体内显效–3,从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰

胺SNH2OOH2NSNH2OONOHSulfanilamide,SN对乙酰氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺（磺胺）代谢发现-磺胺◼早在1908年就被合成◼仅作为合成偶氮染料的中间体H2NSNH2OO发现-磺胺的飞速发展◼至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物◼有20余种在临床上使用应用

◼脑膜炎◼尿道感染磺胺嘧啶盐◼磺胺嘧啶银◼磺胺嘧啶锌SNOONH2NNZnSNOOH2NNNSNOOH2NNAgN磺胺分类-作用时间◼短效磺胺磺胺异恶唑◼中效磺胺磺胺嘧啶◼长效磺胺磺胺地托辛SNHOOH2NNNSNHOOH2NONSNHOOH2NNNOO磺胺异噁唑Sul

fafurazole磺胺嘧啶Sulfadiazine磺胺地托辛Sulfadimethoxine磺胺分类-作用部位◼全身感染用磺胺磺胺甲基异恶唑◼肠道磺胺酞磺胺噻唑◼外用磺胺磺胺醋酰钠SNHOOH2NON磺胺异噁唑SulfafurazoleSNOOH2NONa磺胺醋酰钠NHOOHOS

NHOONN酞磺胺噻唑磺胺分类-化学结构◼N1取代-磺胺◼N4取代-磺胺◼N1，N4取代-磺胺SNHOOH2NON磺胺异噁唑SulfafurazoleNHOOHOSNHOONN酞磺胺噻唑磺胺甲恶唑◼Sulfamethoxazol◼1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h，抗菌作用较强。◼多与

Trimethoprim合用◼复方新诺明SNHOOH2NON二.抗菌增效剂X=HX=3,4,5-(OCH3)35-取代苄基－2，4－二氨基嘧啶甲氧苄氨嘧啶NNNH2H2NX甲氧苄氨嘧啶◼Trimethoprim◼甲氧苄啶◼代表药物NNNH2H2NOOO结构和化学名◼5-[（3，4，5-三

甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺◼5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamineNNNH2H2NOOO发现◼在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗

菌药◼对G+和G-具有广泛的抑制作用NNNH2H2N理化性质◼白色或类白色结晶性粉末◼无臭，味苦。在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。mp.199~203℃体内代谢◼本品10

%~20%的药量在肝中代谢◼大部分以原药由尿中排泄◼可通过胎盘，并分泌于乳汁应用◼常与Sulfamethoxazole或Sulfadiazine合用(1:1，通用名为百炎净）)治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道

感染、脑膜炎和败血症等合成路线H2NC=NH.HNO3NH2CH3ONaCH3OCH2CH2CNK3Fe(CN)6NH4OHNH2NH2.H2OCH3OHH2SO4(CH3)2SO4NaOHNNNH2H2NOOOO

OOONOOOOOOOOH2NHNOOOOOOOOOHOOHOHOHOHO作用机制TMP作用部位NHOOHHNNNNHOH2N二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶磺胺类药物的构效关系

SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单

取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失PABA和叶酸◼FolicAcid为微生物生长中必要物质◼构成体内叶酸辅酶的基本原料◼PABA是体内合成叶酸的原料H2NOHO竞争性拮抗◼Bell-Roblin学说◼磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗◼由于结构极为相似◼分子大小◼电荷分

布OONHH0.23nm0.67nmSOONHHRN-0.24nm0.69nmFAH2合成磺胺类及TMP作用机理HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHO

OHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸”假的”类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶选择性◼磺胺类药物对人细胞没影响◼因人体可从食物中摄取FAH

2◼微生物靠自身合成FAH2NHOOHHNNNNHOH2N选择性◼TMP对人的二氢叶酸还原酶的亲和力比细菌的二氢叶酸还原酶的亲和力弱1万至6万倍代谢拮抗◼与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用◼或掺与生物大分子的

合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长抗代谢物的设计◼多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）◼代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中主要学习内容◼1，重点药物◼磺胺嘧啶◼甲氧苄氨嘧啶◼2，

磺胺的基本结构和分类◼3，抗代谢学说◼4，作用机制和增效的原理NNNH2H2NOOOSNHNNOOH2N