【文档说明】药物化学-第二章-中枢神经系统药物-第五节-镇痛药课件.ppt，共(63)页，608.537 KB，由小橙橙上传

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第五节镇痛药Analgesics疼痛◼作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映◼保护性警觉机能◼许多疾病的常见症状疼痛◼剧烈疼痛使病人感觉痛苦◼引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命镇痛药◼对痛觉中枢有选择性

抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物麻醉性镇痛药◼NarcoticAnalgesics◼麻醉作用及成瘾性◼联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物◼毒品（吗啡、可卡因、大麻）珍爱生命，远离毒品◼毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉◼用药后极短时间，

可产生“毒瘾”◼大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡作用分类◼阿片受体激动剂◼阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）◼阿片受体拮抗剂来源分类◼吗啡及其结构改造产物（高效镇痛药）◼合成镇痛药◼内源性镇痛物质NONR1NHOHHNR2HOHHR1主要学习内容◼

盐酸吗啡◼盐酸美沙酮OHOOHNHHCl3H2ONO.HCl一、吗啡及其结构改造产物◼盐酸吗啡3H2OHClOHOOHNHMorphineHydrochloride（盐酸吗啡）131211109875431EDCBAOHOOHNHMorphine(吗啡）吗啡结构的其它写法NOOHHO1

2345678910111213141516ABCD12345678910111213141516NOHOHHOONHOHO吗啡Morphine结构特点◼部分氢化菲核(phenanthrene)ONABCDE•五个环组成的刚性分子•整个分子呈T型化学名◼17-甲基-4,5-环氧-7

,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物HCl3H2O131211109875431OHOOHNH141617来源◼罂粟科（papaveraccae）植物罂粟◼阿片中至少含有25种生物碱发展-

Timeline19001804从阿片中提取分离得到纯品Morphine1847确定分子式为C17H19NO31927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型理化性质◼1，酸碱性◼2，还原性◼3，脱水及分子重排◼4，鉴别反应

OOHNHO理化性质－酸碱性◼Morphine为两性物质◼pKa(HA)9.9◼pKa(HB+)8.0OOHNHO碱性◼叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0OOHNHO酸性◼3位酚羟基显弱酸性◼Ka1.4×10-10，pKa9.9OOHNHO理化性质－还原性◼含酚及氮杂环◼Morphine及

其盐类易被氧化OOHNHO氧化产物◼pH4最稳定，注射液pH3－5◼充N2,加焦亚硫酸钠等抗氧剂4C17H19NO3+K3Fe(CN)62C34H36N2O6+3K4Fe(CN)6+H4Fe3(CN)63K4Fe(CN)6+4FeCl3Fe

4[Fe(CN)6]3+12KClOHOOHNO+OOHHONOHOOHN[O]OHOOHN吗啡双吗啡（伪吗啡）N－氧化吗啡理化性质－鉴别反应◼颜色反应，为各国药典的法定鉴别方法◼与中性三氯化铁试液反应显蓝色◼与甲醛硫酸反应显蓝紫色（Marquis反应）◼与钼硫酸试液反应呈紫色，继变为

蓝色，最后变为绿色（Frohde反应）OOHNHOOOHNO理化性质－鉴别反应◼本品加入稀硫酸、碘酸钾，则碘被还原而析出（棕色），加氨水变黑色，可待因无此反应OOHNHOOOHNO理化性质－脱水反应◼与盐酸或磷酸加热，经脱水，重排成阿扑吗啡

◼临床上用作催吐剂NHOOHOOHN[O]OHOOHNHCl或H3PO4阿扑吗啡邻醌化合物（红色）阿朴吗啡的性质◼具邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化◼可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色◼利用此性质可检查吗啡中有无阿朴吗啡阿朴吗

啡红色HOHONNHOOHNO3理化性质－与亚硝酸反应◼与亚硝酸反应，生成喹尼特洛和2－亚硝基吗啡混和物，加氨水显红棕色，利用此反应可检查可待因中混入少量的吗啡NOHOHOHOONNOHOHHONO喹尼特洛Quinitrol2－亚硝基吗啡吸收与代谢◼口服后，在胃肠道易吸收，但肝脏的首过

效应显著，生物利用度低◼常用皮下或肌肉注射◼在肝脏，60%~70%的Morphine通过3位或6位羟基与葡萄糖醛酸结合，后者被认为是Morphine产生镇痛作用的形式OOHNHO代谢◼代谢还可脱N-甲基为去甲基吗啡◼去甲基吗啡的活性低、毒性大◼20%以

游离的形式自肾脏排出HOOHNHO临床应用◼Morphine作用阿片受体◼抑制剧烈疼痛或麻醉前给药◼成瘾性及呼吸抑制◼肠道中存在有阿片受体，故Morphine还能产生便秘的不良反应OOHNHO吗啡结构改造后的药物◼将3位羟基成醚得可待因Codeine◼用其磷酸盐O

NHOOCH3吗啡结构改造后的药物◼将3、6位羟基成酯得海洛因HeroinONH3CCOOCOOCH3吗啡结构改造后的药物◼将7、8位双键还原，6-OH氧化◼氢吗啡酮HydromorphoneONHOOOOHNHO吗啡结构改造后的药物◼将7、8位

双键还原,引入7-R,6-OH成醚，6及14位之间引入双键◼埃托啡EtorphineOHONHOCH33614CCH3OHCH2CH2CH37NOHOHOHOCH3埃托啡◼动物中镇痛效力为吗啡的一千～一万倍，人体为200倍◼

用于大动物得捕捉◼对阿片受体有高亲和力◼阿片受体功能重要工具药物OHONHOCH33614CCH3OHCH2CH2CH37吗啡结构改造后的药物◼将6-OH氧化，引入14-OH，7、8位双键还原，N-CH3改为N-CH2-CH=CH

2◼纳洛酮NaloxoneNOHOHOHO.HClOONHOOH纳洛酮作用◼阿片受体纯拮抗剂NOHOHOHO.HCl二、合成类镇痛药◼对吗啡结构中的五个环进行开环和去环的改造◼苯基哌啶类、开链氨基酮类、吗啡烃类、苯吗喃类及其它类等◼镇痛作用与成瘾性盐酸美

沙酮◼Methadonehydrochloride◼盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮NO.HCl结构特点◼开链氨基酮类化合物◼具与Morphine的哌啶环(D)相似构象◼羰基碳带部分正电荷◼与氮上独电子对有亲核性NOOOHNHOAD旋光性◼镇痛活性：左旋体（[]-145°）>

右旋体◼用外消旋体NO.HCl43*化学名◼4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐◼6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanonehydrochlorideNO.HCl1234567理化性质－氧化◼游离碱的有机溶液在30℃贮存时，形成Meth

adone的N-氧化物NOO理化性质－鉴别反应◼本品水溶液遇常见生物碱试剂，能生成沉淀◼如与苦酮酸产生沉淀◼与甲基橙试液亦可产生黄色的盐（1︰1）沉淀理化性质－发生分解◼本品水溶液光照射部分分解，溶液变成棕色，pH

值发生改变，旋光度降低hvhvNONO.HCl体内代谢◼体内主要代谢途径◼N-氧化◼N-去甲基化◼苯环羟化◼羰基氧化、还原反应代谢NONOHNOOHNOONNONHOHHNOHO作用特点及临床应用◼阿片受体激动剂，镇痛效果比◼Morphine、度冷丁强◼其左旋体镇痛作用20

倍于右旋体◼适用于各种剧烈疼痛◼还有显著镇咳作用作用特点及临床应用◼毒性较大◼有效剂量与中毒剂量比较接近◼成瘾性较小◼临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）同类药物－哌替啶◼盐酸哌替啶Pethidin

eHydrochloride◼杜冷丁（Dolantin）◼苯基哌啶类NOOHCl结构特点◼相当于MorphineA、D环类似物OOHNHOADNOO临床作用◼阿片受体激动剂◼剧烈疼痛的止痛◼镇痛活性仅为Morphine的1/10NOOHCl哌替啶衍生物-芬太尼Fent

anyl◼氮原子上基团改变◼酯基的改变◼环上取代基的引入NCH3OO安那度尔NHNO芬太尼.HCl4NOO镇痛作用为吗啡的50倍哌替啶衍生物-安那度尔.HCl4NOOProdineAnadolProdineAnadolNOOCH3CH3NO

Oα体镇痛作用为吗啡的2倍β体镇痛效力为α体的6倍同类药物－左吗喃◼Levorphanol，Levorphen◼左啡烷◼吗啡烃类◼镇痛效力为吗啡的4倍.HCl4NOONHOHNOHOHHOABCED同类药物－喷他左辛◼Pentazocine镇痛新◼

苯吗喃类三环（ABD）化合物◼非成瘾性阿片类合成镇痛药◼除去Morphine结构中4、5位氧桥，并将C环开裂NOHOHHOABCEDNHOH863123571011喷他左辛作用◼阿片受体部分激动剂◼用于镇痛◼副作用小，成瘾性小同

类药物－奈福泮◼Nefopam平痛新◼只保留A环◼不被纳络酮拮抗，与吗啡不产生交叉耐药性◼用于术后疼痛，癌症疼痛及烧伤疼痛NO8元杂环三、内源性镇痛物质及镇痛药的结构特征◼1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins），均为五肽◼亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）

◼甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）Tyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeuOHHTyrGlyGlyPheMetOH61镇痛药的构象NH

O喷他佐辛NOO哌替啶NHOOOH吗啡NO美沙酮62Morphine类似物的结构特征◼平坦的芳环◼碱性中心◼碱性中心和平坦结构在同一平面上◼有哌啶类的空间结构◼烃基突出于平面的前方。NOO+H63三点结合

的受体图象▪阴离子部位▪方向合适的空穴，与哌啶环相适应▪碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上▪有哌啶或类似于哌啶的空间结构,而烃基突出于平面的前方▪平坦的结构▪平坦的芳环