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第三章酰化反应AcylationReaction概述1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应RCOLNu-H+RCONu+HL酰化剂被酰化物L:X,OCOR,OH,OR',NHRNu:R'O(O),R''NH(N),Ar(C)RCO2分类：

根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物（如棕榈酸氯霉素）羟基、胺基等基团的保护，官能团转化NOHOFCl硝苯地平氟哌啶醇CH3OOCCH3ON

H3CHONO2NHCH3OOCCH3CH3NO2COOCH3NH5C2OOCCH3CH3COOC2H5NO2++2概述常用的酰化试剂常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O

,第一节酰化反应机理酰化机理：亲电反应机理（1）单分子反应历程（强酰化剂如酰卤、酸酐）（2）双分子反应历程（弱酰化剂如羧酸、羧酸酯）OOR'-C-OROR-C-L++ORHCROHOR-OHOOSN1SN2R-OH+OOOR-C-

L'快R-O--C-R'++HLLRO-C-R'V=K[ROH][R'-C-L]'L'L慢R'-CR'-CV=K[R'-C-L]一级反应二级反应（3）酰化剂强弱顺序反应是否易于进行主要取决于Z的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些

，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。∴RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′R:R为吸电子基团有利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行（4）被酰化物的活性根据上述的反应

机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为：RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH第二节氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应是羧酸和

醇的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇ROH+R'COLR'COOR+HL1、羧酸为酰化剂提高收率:(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，

无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)R-OH+R'COOHR'COOR+H2O催化剂(1)质子酸催化法:无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对

于位阻大的醇及叔醇容易脱水。RCOOHH+RCOHOHRCOHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH△,HHOO例：镇痛药盐酸呱替啶的合成NCOOHH3CCH3OH/C6H6/△HCl(gas)例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成O2NCOO

HHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2·HClFe/HCl45℃,2hNCOOCH3·HClH3C(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)(3)酸性树脂(V

esley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法RCOOHAlCl3RCOOHAlCl3配位键(增加C的正电性)CH=CH-COOHCH3OH+BF3/Et2OCH=CH-COOCH3(4)DCC二环己基碳二亚胺R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2

-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2NCNNO(CH2)2NCNOOR-C-OCNHHNCHNHNO+CROOR-C-OCNHNH++R-C-OH活性酯OO

CH2OHICOOH+DCC/DMAP25℃OOCH2ICOO96%（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）R1CR2OR3PPh3R1CR2OHR3OOPh3PRCOORCOOPh3P+RCOOHNNCOOEtCOOEtOOPPh3EtO-C-N-N-C-OEtEtO-C-NH-

N-C-OEt叔醇构型反转2、羧酸酯为酰化剂RCOOH+R''OHRCOOR'+H2O沸点高RCOOR'+R''OHRCOOR''+R'OH沸点低R'=CH3,CH2CH3活性酯的应用（了解）酸催化和碱催化机理：2、羧酸酯为酰化剂例：局麻药丁卡因HNCOOCH2CH3CH3(CH2

)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONa△NHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH2)羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80℃,45minCCOOOHNCH

3CCOOOHNCH3CH3·Br(77%)3、酸酐为酰化剂CROOCORHRCOOCOR+①H+催化OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+②Lewis酸催化OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+

③碱催化（缚酸剂）:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)；有机碱：吡啶，Et3NNRCOCROO+NCRORCOCH3OHAc2O+DMAP回流例CH3OAcC3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEACCOOOOHCCH3C3H7CH3复

习题1、下列化合物按羰基活性大小排序OOMeOOOOClONH2a.b.c.d.2、下列化合物按亲核性大小排序ONH2OHCH2CH2-b.c.d.a.3、酸酐为酰化剂例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成NOHCH3CH3①(C

2H5CO)2O/Py/△②HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3·HCl3、酸酐为酰化剂混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROO

OCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备3、酸酐为酰化剂混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化）例COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t3、酸酐为酰化剂混合

酸酐的应用②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐OCRSO2OR'RCOOH+R'SO2ClRCOCl+R'SO2ClCRO+R'SO2OHClClClCOClClClClCROOOC+RCOOH4、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均

适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+AlCl3ClOCRAlCl3配位键,增大碳的正电性①无机碱:去酸剂②有机碱：Py,Et3N,DMAPNN4-吡咯烷基吡啶PPY：NNCH3CH3DMAP：4、酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较

大的醇)例NClOCR+COCl+OHPyRtNROCCOO叔醇的酰化CH3CH3CH3COCl(C2H5)3COHHMPA/AgCNCH3CH3CH3COOC(C2H5)3+30min5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)CRONRR'''C

RONNCRONNCRONNN将氮固定在缺电子环上N的共轭效应使酰胺酯化作用弱NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH++CO2CDI碳酰二咪唑OHCH3OOCOPhCOCH3+PhCOClPy二、酚的氧酰化-用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯OHp

-π共轭，羟基氧的亲核性降低，使酚羟基不易被酰化H2CH2CCOOHCOOHH2CH2CCOOCOOOH2+POCl3COOHH3CCH3CH3OHH3CCH3COOCH3H3CCH3H3CH3C+(CF3CO)2O立体位阻较大的羧酸第三节氮原子上的酰化反应比羧酸的反应更容易，应用更广一脂肪胺

的N-酰化OR-C-L+H2NR'NR'HCRO+HLDMF工业生产HCOOCH3+(CH3)2NHHCON(CH3)2甲酸酯氨解消炎痛酰卤的氨解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCOOR-C-LOSN1：R

-C'+LOR-C-L+SN2：R'NCROLH2NR'酰化剂种类与强弱顺序：RCOCl＞RCOOCOR＞RCOOR'＞RCONHR'＞RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：所以，RCOOH与RNH2反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺＞仲

胺，脂肪胺＞芳胺NH2Rp-π共轭因为H2NRR'COOHH3NRR'COO1羧酸为酰化剂RCOOH+H2NR'RCONHR'+H2ONNHCOCRODCC(1)CRONN(2)RCOPOHOHOO(3)

含磷化合物POCl3、PPA(多聚磷酸）、PPYNNRCONHR'2羧酸酯为酰化剂例RCOR'ORCNHRO''+H2NR''+HOR'CH2NH2+OOO＊CH2NHCOCH2CH2OHO＊例H2NCH2NOR'RCCOOEtCOOEt+NHCCCNHCRROOO'巴比妥类通用方法RCOC

ROORCHNRO'+H2NR'PyEt3N过量H2NR'NO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O+3酸酐为酰化剂COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOH△COCONCHCH2PhCOOHPhCH2CH

COOHNH2如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺例RCClORCHNRO'+H2NR'+HCl(加去酸剂：有机碱Py,Et3N)4酰氯为酰化剂CHCONH2SNHOOCCH3HNOHCCOClNH2HClSMe3SiOOCCH3H2N

ONEt3N+CH3CN,-25℃5酰胺为酰化剂NNCNNO+RCNNO+HNNHRCOOHCO2+例p109NH2+Ac2ONHAcCOOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+2Na脂肪胺＞芳胺NH2Rp-π

共轭因为二、芳胺N-酰化NH2ClONHCOOEtClONHCOClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNNCOOEtNH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO4——引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的

反应•例1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应ClNO2NaOH,H2OH2O,H+OHNO2OHNH2OHNHCCH3H2,Ni(CH3CO)2OO第四节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化碳原子上电子云

密度高时才可进行酰化反应CCHO-CH=CH-CH-RCOZCRO+Lewis(Z=-X,-OCOR,-OH,OR')RCClORCClOAlCl3R-COALCL4R-COALCL4+AlCl3+机理：1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应F-C反

应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯CO的α位为叔碳时发生烃化反应H3CCCCH3ClOH3CH3CCCCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO++Al

Cl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力CH3OCH3+CH3CHCHCClOCH3OCH3CHHCCH3OCH3OCH3OCH3CH3OCH3OAlCl3CS2AlCl3主+次α,β不饱和酰化剂,分子

内酯化CH2CH2COClAlCl3O含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物OOCH3OCH3OOO+COOHCOCH3CH3AlCl3H2SO4COOHH2CCH3H2SO4Zn-HgHCl90℃100℃2

h81%100℃2h邻对位电效应等价，但邻位位阻大，如时间长，也可进攻对位clemmensen还原，只还原酮或醛中的羰基(2）被酰化物的影响（电子效应，立体效应）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）

②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为再反应④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应HNCCH3O⑤芳杂环

⑥立体效应OSNH＜呋喃噻吩电荷高的芳杂环CH3CHH3CH3C位阻大（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.Lewis酸：活性顺序AlBr3＞AlCl3＞FeCl3＞BF3＞

SnCl4＞ZnCl2PPA，浓H2SO4（此反应不用溶剂）酰卤，酸酐羧酸五元杂环中质子酸：NO2沸点高不好回收但收率很高，因为使反应在均相中进行复习题1、缩写CbzCDIDCC2、11.NH2CH3COOH()NH2A.NH2NH2NHCOCH3B.C.D.COCH3COCH3COCH

3ROOR+R'CNHClZnCl2ROORR'CO水解通式-2Hoesch反应（间接酰化)-酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，-随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚ORROCRNH'ORROCR'

O机理：R'-CNHClZnCl2[R'C=NH]ZnCl3ORROH2OR'CNH·Cl影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）OHHOOHOHHOOHCH3CNHOHHOOHCH3CO+

CH3CNHCl/ZnCl2H2O最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧

烈的条件。反应的中间产物(ArCH==NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好通式ArH+HCNCNHHCHOHClZnCl2H2O活性：R-CH=NHH-CH=NH＜对芳环要求降低，只存在

一个供电子基也可以3Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。CH3H3CCH3CH3H3CCH3CHOZn(CN)2/HClH2OZn(CN)2+2HCl2HCN+ZnCl2

RNRCHORNHR+POCl3+ArHH2OArCHO+通式在芳环上导入甲醛NH2NH2OHOHRRHOS…Ar：4Vilsmeier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应目的是要增大碳正离子的活性PClClClORNRCHClOPOCl2RNRCHClORHC

ClNRRRNRCHO+ORCHOORH2O亲电取代α-氯化亚胺影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）例HCNCH3CH3OHCON(DMF)具有甲酰胺结构ClCClOOSCl

OHCOCClOHCPOCl3SOCl2在反应中形成SSCHO①DMF/POCl3②H2OCHO①DMF/POCl3②H2OVilsmeierN,N-二甲基甲酰胺5Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反

应，叫做Reimer-Tiemann反应。ArOH+NaOH+CHCl3CCl4ArCHO△CClClClCClClClHCHCl3OH--Cl-CCl2卡宾OHCCl2OCHCl2CCl2+OHH2OOCHOOHCHOOH3CCHCl2OHCHOCH3OHCH3+CHCl3/NaOH60～7

0℃第四节碳原子上的酰化反应HCCH2CCHRRCOH2CRR'H2CXY脂肪族碳COR二、烯烃的C-酰化RCHCH2RCClORCHCH2'+RCHCH'CROAlCl3RCClO+AlCl3RCClOAlCl3RCClOAlCl3R

COR-CH=CH2RHCH2CCRORHCHCCROClHRCHCHCRO-HCl(共轭)Cl--H+RCHCHCRO(共轭)机理CH3CH3COCH3CH3COClAlCl3+H3CCHH3CCH2CH2COCl+AlCl3HCCHCCl4CHCCH2CHClCHCH3CH

3O62-80%三羰基α位C-酰化1活性亚甲基化合物的C-酰化RCCHOXYH2CXYRCClO+B:H2CXY吸电子基团机理H3CCH2CCOOEtOB:H3CCHCCOOEtORCOClH3CCHCCOOEtOCORH3CCH

2COCORH3CCHCCOOHOCORHH2O-CO2△脱酯基NH4Cl/NH4OH脱乙酰基H2CCOOEtCOR※脱乙酰基反应H2CCOOEtCOOEtCHCOOEtCOOEtCROCCOOEtCOOEtCRORCCOOHCRORCOOHH

2CRCRORCOClHH2O''R'Cl-2CO2△例子PhCOClCH3COCH2CO2C2H5C2H5ONaCH3COCHCO2C2H5COPhNH4ClH2OPhCOCH2CO2C2H5+CH2CO2C2H5CO2C2H5NClOClC

lEt3NMgCl2NOClClCO2C2H5CO2C2H5DMSO/H2OheatNCH3OClCl+ClCOCl+CH3COCH2COOC2H5ClCOCHCOOC2H5COCH3NH4Cl/NH4OH/H2O脱乙酰基ClCOCH2COOC2H5H2SO4/H2OClCO

CH3ClCOCH3例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体)的制备2酮及羧酸衍生物的α-C酰化（1）aClaisen反应ORCRH2CO'ORCArO''CHCCArOOR'RO+EtONa酯与不含α-H的酯的缩合COR'HCCRH2COROORCRH2CO+EtONaORCR

H2CO'酯自身缩合'机理CH3COOEtCH2COOEtB:CH2COOEtCH3COEtOCH3COOEt+CH2COOEtCH2-CCH3COOEtOCH-CCH2COOEtOH+CH2-CCH3COOEtOB:影响因素：i）ii)CH3CORR

CCHOCH2COR'REtONa碱：用用Ph3CNaNaHNaNH2(强碱)强R'R'NaNH2/溶剂：(甲苯)液氨（质子性溶剂）；石油醚(N,N-二甲基甲酰胺)EtONa/EtOH(质子性溶剂）Ph3CNa/Xylene;DMFNaH/DMF;Toliii)酯的结构的影响不同酯之

间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含α-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含α-H的酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成①C2H

5ONa80-90℃,回流，10h②HCl△-COC6H5C-COOC2H5COOC2H5C6H5CHCOOC2H5H+C2H5OCCOOC2H5OC6H5CHCCOOC2H5OCOOC2H5HCOOEt

CH3ONaHCOCHCOOEtFFCH2COOEt+（1）bDieckmann反应（分子内的Claisen反应）COEtCOEt(H2C)nCOCH(H2C)nCOOEtEtONaOH2CONCOOCH3COOCH3CH3CH3NCO2CH3O

CH3CH3NaH/PhHCH3OCH3COOCH3CH2CH2COOCH3CH3ONaCH3OCH3COOCH3O（2）酯与有α-C位氢的酮、腈的酰化RCH2CRO'''RCHCCOR''RO'RCOOEt+H3CCCH3OH3CCOEtOH3CCH2CCOCH3

O+PKa=20PKa=25酮的酸性强羧基上酯基离去羧基上酯基离去CH3OCH3F3COOMeCH3ONa/CH3OHrefluxOCH3CF3OOOMeONaOCH3Et2OH2OH+OOCNOOEtEtOEtONa/TolheatCNCOOEt++例子