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第二章药物合成工艺路线的设计和选择（一）工艺路线⚫一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。⚫在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济

而有效的生产工艺路线。第一节概述（二）工艺路线设计与选择的研究对象⚫即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异

性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。⚫专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产

企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。⚫产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好

的社会效益。（一）合成路线设计的基本策略药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。⚫半合成（semisynthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。⚫全合成（totalsy

nthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。第二节药物合成工艺路线的设计一、合成路线设计的相关概念与此相应，合成路线的设计策略也分为两类。⚫由原料而定的合成

策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。⚫由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常

见的策略NSHNONH2OCOOHCH3HH头孢拉定COOHH3COH3CH萘普生（二）逆合成分析方法逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（s

yntheticequivalent）的过程。该方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。⚫切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成

碎片，进而推出合成所需要的原料。切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。⚫合成子（synthon）：已切断的分子的各个

组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。⚫合成等价物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。以抗真菌药物克霉唑为例：NPhPhClNPhPhCl+NN-PhPhClClHNN（三）逆合成方法的基本过程⚫化合物结构的宏观判断：找出基本

结构特征，确定采用全合成或半合成策略。⚫化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。⚫目标分子基本骨架的切

断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。⚫合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合

成等价物。⚫重复上述过程，直至得到可购得的原料。(2-10)4%HCl/NH4OHNH2OHHHCOOHOCH3NSN.H2O.2DMFTEA/CH3OHNH2OHHHCOOHOCH3NSNNH2OOOSi(CH3)3HHHOCH3NSNClONH2.HCl[(CH3)3SiNH]2CONS

NCH3OHH(CH3)3SiHOSi(CH3)3O(2-11)(2-9)NSH2NCH3OCOOHHH吡啶/⚫克霉唑的合成工艺路线设计：NPhPhClNPhPhCl+PhPhClClPhPhClOHClOH+Ph-PhMgBrClOEtO⚫克霉唑中间体的其它合成

路线：PCl5C6H6/AlCl3ClPhOPhClClClC6H6/AlCl3ClClOSOCl2COOHCl(2-6)PhPhClCl⚫在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能

团的保护与去保护等；⚫若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。⚫合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；⚫在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。（一）追溯求源法的基本内容与基本步骤⚫追溯求源法：从

药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。⚫常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。在C-C

的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能

装配起来。一、追溯求源法（二）追溯求源法的实例分析（1）——抗真菌药益康唑（econazole,2-29）⚫益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。⚫按虚线a处断开，前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2

-30）；⚫剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。⚫按虚线b处断开，（2-29）的前体则为2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯

苯和（2-31）。⚫这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法；C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。若用上述b法拆键，（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低（2-

32）的收率。因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。⚫再剖析（2-31），它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。

⚫而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得。⚫对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的合成路线可设计如下：（三）追溯求源法

的实例分析（2）——N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂⚫血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，大多数属于N-羧烷基二肽结构。⚫N-羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物，其中N-羧烷

基部分中的手性中心为（S）构型。⚫根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合成策略的中心，对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成分析切断法。按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部分，核心反应是构建N-羧烷基中（S）构型的手性中心。按切断法b可得

到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸与N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸残基中的（S）构型的手性中心。⚫切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立体选择性反应构建新手性中心；而按切断法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促反应，因此，ACE

抑制剂的合成策略绝大多数采用逆合成分析切断法a。⚫切断法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法有以下四种方法：（1）对映选择性Michael加成反应合成法⚫Michael加成得到（S,S）构型产物（优势），溶解度不同分离。Pd-C催化氢化

转化为化合物（2-49），光气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。（2）非对映选择性还原胺化反应⚫2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的二肽（2-53）在3Å分子筛和Raney镍催化下，经Schiff碱进行还原胺化制备（S,S,S）

构型的赖诺普利（2-41）的前体（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）=95：5。（3）立体特异性的SN2N-烷化反应⚫利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（R）构型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）与（S,S）-二肽（2-56）在三乙胺存在下进行立体特异性SN2N-烷化反应，使

（2-55）的（R）构型手性中心基本实现完全的构型翻转，构建N-羧烷基中手性所需的（S）构型，再经脱叔丁基得到（S,S,S）构型的依那普利（2-40）。（4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构⚫消

旋化的原料缩合，得到等量非对映异构体混合物（2-59），转化为盐酸盐（2-60），并利用溶解度的差异分离出所需的（S,S）异构体，经中和和重结晶得到重要中间体（2-49）。（一）分子对称法的基本内容与基本步骤⚫分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molec

ularsymmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。⚫分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。⚫常见的切断部位：沿对称中心、

对称轴、对称面切断。二、分子对称法（二）分子对称法的实例分析（1）——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22）⚫内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐（三）分子对称法的实例分析（2）——川芎嗪（ligustrazine，2-23）⚫从中药

川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。⚫根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。（四）分子对称法的实例分析（3）——姜黄素（curcumin，2-38）⚫食品色素，具有抗突变和

肿瘤化学预防作用。⚫2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。谢谢（一）模拟类推法的基本内容与注意事项⚫模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过

文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。⚫在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。三、模拟类推法（二）模

拟类推法的实例分析（1）——喹诺酮类抗菌药的合成工艺⚫喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。⚫喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。⚫构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和

环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-

88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。⚫诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：⚫氟罗沙星和加替沙星的类比分析：NOHOOFNHNNOHOOFNHNnorfloxacinciprofloxacinNOHOOFNNNOHOOFNHNfleroxacingatif

loxacinFFO⚫取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：FNNCOOHOC2H5NH(2-85)(2-89)(2-90)C2H5Br/K2CO3/DMFFClNOHCOOC2H5(C6H5)2OFClNH2NEtOOCCO

OEtHFClEMMEFClNCOOHOC2H5NNHH/NaOH吡啶诺氟沙星：氟罗沙星：⚫取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星：环丙沙星（1）：吡啶(2-92)NH//DMFHNCF3CO

OH/HClNaHSOCl2COOHClClFCOClClClFCOOCH3NHClClFCO2CH3ONHFClNOCO2CH3FClNOCOOH(2-93)FNNCOOHONH(2-86)加替沙星（1）：加替沙星（2

）：（二）模拟类推法的实例分析（2）——祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺⚫祛痰药杜鹃素（farreol，2-70）和紫花杜鹃素（matteucinol，2-71）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。⚫结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就已具备的

。⚫它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体（2-72）制备（2-70）和（2-71）杜鹃素和紫花杜鹃素：ROCHO/H3BO3CH3CN/ZnCl2CH3H3COHHOOOOR(2-70):R=H(2-7

1):R=CH3CH3H3COHHOOHOOR(2-72)CH3H3COHHOOHCH3OCH3H3COHHOOHROCOCl/AlCl3orROCOOH/多聚磷酸（一）理想工艺路线的特点：⚫化学合成途径简洁

，即原辅材料转化为药物的路线要简短；⚫所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；⚫中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；第三节药物合成工艺路线的评价与选择一、药物合成工艺路线的评价标准⚫反应在易于控制的条件下进行，

如安全、无毒；⚫设备条件要求不苛刻；⚫“三废”少且易于治理；⚫操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；⚫收率最佳、成本最低、经济效益最好。（二）实例分析：⚫非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5

类27条。（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：第3条路线第3条路线路线-3:Darzens反应（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：路线-7:绿色路线路线-10:简便（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线：（3）以

4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料：⚫六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以它为原料合

成的。⚫从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。⚫从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁基苯为原料的第3条路线被确认为工业化路线。⚫总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供

应等问题。⚫通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。⚫当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参

照上一节所述的原则和方法进行设计。⚫在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。二、药物合成工艺路线的选择（一）化学反应类型的选择：⚫在化学

合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。⚫例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列化学反应可能被采用：（1）Gattermann反应（2）Gattermann-Koch反应（3）Friedel-Crafts反应

甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。（4）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel-Crafts反应，收率约在60%左右。（5）Vilsmeier反应，收率70%~80%。（6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收

率仅30%~35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故。（7）应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。⚫在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代

方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。⚫同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶型”反应和“尖顶型”反应。⚫对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切

相关。⚫如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需20h以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质

量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。⚫例（7）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型”反应的例子。⚫因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破

坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。⚫当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（2）Gattermann-Koch反应

，属“尖顶型”反应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。⚫氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业

生产。（二）合成步骤和总收率：⚫理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这里有“直线方式”

和“汇聚方式”两种主要的装配方式。⚫在“直线方式”（linearsynthesis或sequentialapproach）中，一个由A、B、C、……J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。⚫由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100%

，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，必然要求大量的起始原料A。当A接上分子量相似的B得到产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的分子量变得比要接上的E、F、G……大得多时

，产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得量非常少。⚫另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，产物A……J将会变得愈来愈珍贵。⚫因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。⚫先以直线方式

分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。⚫汇聚方式组

装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。⚫在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成

路线有利得多。⚫同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。⚫假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率，经过9步直线式路线，总收率为(0.90)9×100%=38.74%。⚫如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应，总

收率为(0.90)5×100%=59.05%。（三）原辅材料供应：⚫没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。⚫所谓利用率，包括化学

结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。⚫有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自

行生产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运输等。⚫对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗（生产1kg产品所需各种原料的数量），进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。⚫例如甲氧苄啶（

trimethoprim）的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。（1）以鞣酸为原料鞣酸（单宁酸，tannicacid）是中药五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成

的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便，价格便宜。鞣酸水解制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达95%以上。由它经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到产物，收率76%。(2-111)(2-110)(2-109)R=OOOHOHOHOHHOO2.K3Fe(CN)61.H2NNH2.

H2OCHOOCH3OCH3CH3OCOOCH3OCH3OCH3CH3OMe2SO4/NaOHOCH2ORHORHHORORHHOR（2）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水解产物——木质磺酸钠，经氧化可得（2-112）。木质磺酸钠是个资源丰

富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业中加以利用。（2-112）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲醚为原料，经愈创木酚（2-113）得到（2-112）。香兰醛（2-112）经溴代、水解可得5-羟基香兰醛（

2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别为99.4%、83.3%和90%，总收率为74.5%。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。谢谢