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-1药物合成反应-2药物合成反应教学内容绪论第1章卤化反应第2章烃化反应第3章缩合反应第4章氧化反应第5章还原反应第6章重排反应第7章官能团保护反应第8章药物合成反应路线设计-3Chapter1概论❖什么是化学药物？➢预防、治疗、缓解、诊断疾病及

调节肌体功能的化学物质。➢分天然和合成两大类。Naturalandsyntheticmedicine.ppt❖化学药物的合成方法分类？➢全合成:由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。➢半合成:对已

经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。-4水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成➢水杨酸类解热镇痛药➢用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症➢作用较阿司匹林强，副作用小➢化学名为邻羟基苯甲酰苯胺➢化学结构式为：CONHOH-5合成路

线如下：OHCOONH2+OHCOOHOHOHCOO+PCl3CONHOH-6苯妥英钠（PHenytoinSodium）的合成➢苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。➢苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲,➢化学结构式

为：HNNONaO-7合成路线如下CHO催化剂CCHOOH[O]CCOOCCOO+CONH2NH2NaOHHNNONaO2-8苯佐卡因（Benzocaine）的合成➢局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。➢化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：COOC2H5NH

2-9合成路线如下CH3NO2COOHNO2COOHNO2NO2COOC2H5NO2COOC2H5COOC2H5NH2H2SO4H2SO4Na2Cr2O7Na2SO4Cr2(SO4)3H2OH2OH2OFeFe3O4++++++++C2H5

OH++-10巴比妥（Barbital）的合成➢巴比妥为长时间作用的催眠药。➢主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。➢学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：NHNHOOOC2H5C2H5-11合成路线如下+C2H5BrC2H5ONaH2NCONH2C2H5ONaHClC

OOC2H5COOC2H5CC2H5C2H5COOC2H5COOC2H5H2CNHNHOOC2H5C2H5ONaNHNHOOOC2H5C2H5-12盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成➢盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用

强，毒性低➢临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉➢化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐➢化学结构式为：NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl-13合成路线如下O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2O2NCOO

CH2CH2N(C2H5)2Fe,HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNaOHNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl二甲苯20%浓盐酸-14二氢吡啶钙离子拮抗剂的

合成➢具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。➢本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯➢化学结构式为：NHNO2CH3CH2OOCCOOCH2

CH3CH3CH3-15合成路线如下CHOKNO3H2SO4CHONO2CH3COCH2COOCH2CH3NH4OHNHNO2CH3CH2OOCCOOCH2CH3CH3CH3-16氯霉素（Chloramphenicol）的合成➢氯霉素的化学名为:1R,2R-(-)-1-对硝

基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇➢分子中有两个手性碳，有四个旋光异构体。➢化学结构式为：NO2CHOHCCH2OHHCl2CHCOHNNO2CHOHCCH2OHHNHCOCHCl21R,2R(-)1

S,2S(+)NO2CHOHCCH2OHCl2CHCOHNHNO2COHHCCH2OHNHCOCHCl2H1S,2R(-)1R,2S(+)仅1R,2R（-）型有抗菌活性,临床使用-17合成路线如下O2NCOCH3Br2,C6H5ClO2N

COCH2Br(CH2)6N4,C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4C2H5OHHCl,H2OO2NCOCH2NH2.HCl(CH3CO)2OCH3COONaO2NCOCH2NHCOCH3HCH

OC2H5OHO2NCOCHCH2OHNHCOCH3Al[OCH(CH3)2]3CH3CH(OH)CH3O2NCHOHCCH2OHHNHCOCH3O2NCHOHCCH2OHHNH2.HClHCl,H2ONaOHO2NCHOHCCH2OHHNH2

O2NCHOHCCH2OHHNHCOCH3CHCl2COOCH3,CH3OHO2NCHOHCCH2OHHNHCOCHCl215%拆分-18氟哌酸（Norfloxacin）的合成➢化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3

-喹啉羧酸➢化学结构式为：NNHFNOC2H5COOH-19合成路线1如下ClClHNO3,H2SO4ClClNO2KF,DMSOClFNO2Fe,HClFClNH2EMMEFClNHOCOOC2H5C2H5BrFClNOCOOC2H5C2H5FClN

OC2H5COOHNaOHNHNHNNHFNOC2H5COOH-20合成路线2如下FClNOCOOC2H5C2H5(AcO)3BBOFClNOC2H5OOAcAcODMSONHNHOAcAcONNHBOF

NOC2H5ONaOHH+NNHFNOC2H5COOH1.2.-21Taxol➢Holtontotalsynthesis➢Nicolaoutotalsynthesis.➢Danishefskytotalsynthesis-22化学选择

性化学选择性-23-24区域选择性-25化学选择性-26-27我国抗癌药物紫杉醇合成成功第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关，在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌

等妇科肿瘤，对于某些晚期肿瘤也有明显疗效。文章来源:健康报-28❖药物合成反应的内容1.单元反应2.综合应用❖学习药物合成反应的目的1.设计合成路线2.筛选合成工艺3.控制反应条件4.实现最优化的合成过程

药物合成反应的内容和学习目的-29药物合成反应的的特点❖理想的药物合成反应1.反应条件温和、操作简便、收率高2.选择性好（化学、区域、立体）Selective3.原料容易得、价格便宜4.无公害或不污染环境-30药物合成反的发展趋势➢合成过程实现绿色化➢微生物转化得到应用➢半合成技术得到发展➢手

性合成得以实现➢化学合成与生物技术结合实现仿生合成-31Chapter2卤化反应学习重点：1.取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件2.加成反应：历程及其立体化学及影响因素-32卤化反应定义：分子中形成C-X的反应特点：引入卤原子

可改变有机分子的性质，同时卤原子能转化成其它官能团。？-331制备药物中间体皮质激素----醋酸可的松-342制备生理活性的含卤素的有机药物-35卤化反应的类型➢加成反应X2,HX,HOX➢取代反应烷烃;-H取代;芳香环上取代➢置换反应-36第一节加成反应一、X2

对烯烃的加成CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+Cl2→ClCH2CH2Cl+I2→ICH2CH2I(I2太贵，需用I2时,用NaI发生置换反应)溶剂：CH2Cl2CHCl3CCl4CS2-37X2对烯烃的加

成机理-38二、卤化氢对不饱和烃的加成反应1HX对烯烃的加成CH3-CH=CH2CH2-CHCH3ClHCl只有HBr有反马氏规则Ph-CH=CH2HBrHBrH2O2Ph--C-CH3Ph-CH2CH2BrBr-39二、卤化

氢对不饱和烃的加成反应2HX对炔烃得加成CH3-CC-PhHClH3CCCClHCCHH3CClPhPh+H2CCPhClClH3C-40第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应Ar-CH=CH-C

H3Ar-CH=CH-CH2BrNBSAr-CH3Ar-CH2BrNBSCH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHOHO-4Br2/光-41二、芳烃卤代反应（亲电取代）-42三、醛酮α位的卤代反应CCHOH快CCHHOHBCHCH2OHX-XB慢CCXOX2快酸催化机理CCH

OOH慢CCHOHCHCH2OX-XCCXOX2快碱催化机理OH-43三、醛酮α位的卤代反应◆四溴环己二烯酮（α,β不饱和酮的α卤代剂，不发生双键加成反应）OOBrBrBrBrOOHBrBrBrBr+Br+(选择性

溴化试剂)-44三、醛酮α位的卤代反应-451通过烯醇酯的卤化反应-462通过烯醇硅醚的卤化反应-473通过烯胺衍生物的卤化反应反应机理H3COH3CNH3CNXXH3CXO-48三羧酸α卤代反应CH3COOH

BrCH2C-BrO溴乙酰溴Br2PBr2PCl3BrCH2COOHNH2-CH2COOHNH3RH2CCOOHRHCCOOHX-49第三节醇、醚的卤素置换反应1与HX反应HI﹥HBr﹥HCl﹥HF叔﹥仲﹥伯2与氯化亚砜、氯化砜的反应CH3-CH=CH-CH2OHCH3CH-CH=C

H3CH3-CH=CH-CH2Cl+0.7molSO2Cl2/Et2O5.6molSO2Cl2/Et2OCl76%24%99%1%oCH2OHCH2CloSOCl2Py一、醇的卤素置换反应-50R-OHPX3ROPXXR-XHPXXOHX++NCSCH3SCH3H3CHC

H2OHHOH2CH2CH3CHCH2ClHOH2CH2C4与NCS反应3与卤代磷反应一、醇的卤素置换反应-51OHIH3PO4ICH2CH2CH2CH2IOHBr/H2SO4BrCH2CH2CH2CH2BrBrCH2CH

2CH2CH2OH计算量HBrCH3CH2OCH2CH3直链醚很难发生此反应二醚卤置换-52HBrPhOCH3PhOHCH3BrPhOHCH3BrPhOHCH3IBBr3(CH3)3SiI二醚卤置换-53SOCl2ArCH2COOHArCH2COClPCl3PCl33CH3CH2COOH

3CH3CH2COClCOOHCOOHPCl5COClCOClAr-COOHPCl5orSO2Cl2Ar-CClO三羧酸的卤置换反应-54三羧酸的卤置换反应➢R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应➢PCl5>PCl3>PO

Cl3SOCl2➢苯环上有供电子基>未取代>吸电子基➢PCl5活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香多元醇的反应-55三羧酸的卤置换反应COOHHOCOClHOClCCClOOOCOOHOCOClClCCClOO草酰氯（有机酰氯）反应温和-56四羧酸脱羧卤化（重金属）BrCOOH+HgO+B

r2BrBrRX+CO2+AgXRCOOAg+X2O2NCOOAgO2NBrBr2/CCl4△3h-57五卤素间的置换ClClNO2FK卤素置换反应FClNO2CF3FKCCl3SbF5-58六磺酸酯置换NOONFOCH2O

HNNOONFOCH2SCH3OOONOONFOCH2IH3CSClOO将OH变为X最有效方法R-OHH3CSClOOHROSCH3OONaIR-I-59Chapter3烃化反应定义：有机物分子中C、N、O引入烃基的反应1）按形成键的形式分类➢C-OH（醇或酚羟

基）变为-OR醚➢C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺➢C-C2）按反应历程分类SN1、SN2、亲电取代-60烃化反应分类3）按烃化剂的种类分类1.卤代烷：RX最常用2.硫酸酯、磺酸酯3.醇4.烯烃5.环氧烷：发生羟乙

基化6.CH2N2：很好的重氮化试剂-61烃化反应应用C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因药效为普鲁卡因的10倍-62第一节

氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化1卤代烷为烃化剂2磺酸酯3环氧乙烷类作烃化剂4烯烃作为烃化剂5醇作为烃化剂6其它烃化剂二酚的O-烃化1烃化剂2多元酚的选择性烃化-63一醇的O-烃化1卤代烷为烃化剂BaseWilliamson醚合成方法ROH+R’X—

—ROR’+HX-641卤代烷为烃化剂反应机理：SN1R-XRX慢+决定反应速率R+R'OHR-O-R'快R-O-R'+HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、、按SN1历程-65伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋

向SN1R'OCXRHHR'O+R-CH2-XR'O-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻1卤代烷为烃化剂反应机理：SN2-661卤代烷为烃化剂影响因素RI>RBr>RCl>RFRI>RBr>RCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（∵卤素的电负性）RX的影响-67RX的影响当X相同时i

i）卤代丙烯,卤苄>卤代烷>卤芳烃ArXClNO2OEtNO2+EtOHNaOH非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。CCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3B-68醇的影响CH

3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864℃R-OHEtOTlC6H6ROTlR'XCH3CNR-O-R'活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化CH3OCH2C

H2OH+EtOTlCH3OCH2CH2OTlPhCH2CH2OCH2PhCH3CNCH3OCH2CH2OCH2Ph苯-69催化剂和溶剂催化剂:溶剂:过量醇（即是溶质又是溶剂醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有

机碱：六甲基磷酰胺（HMPA）、N,N-二甲基苯胺（DMA）、非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：ROX有助于R-CH2X解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂-70氧原子上的烃化反应的副反应CH3CH3CCH2(H3C)

3CXB-(H3C)3C+消除反应-71氧原子上的烃化反应的应用CHOC2H5H3CBAC6H5C＊CH3+C2H5OHA:H消旋体欲制备CHOHCH3+C2H5BrB:活性强-722磺酸酯类为烃化剂主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基-73磺酸酯类为烃化剂

应用举例-743环氧乙烷作烃化剂--羟乙基化反应Ph-CH-CH2O+EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%-753环氧乙烷作烃化剂--羟乙基化反应H2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH聚乙二醇烷基苯醚-76

4烯烃作为烃化剂✓醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。-774烯烃作为烃化剂-78酚的O-烃化OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2molCH2N2过量CH2N2-79酚的O-烃化-80第二

节氮原子上的烃化反应一、氨及脂肪胺的N-烃化-81Gabrial反应-82改进的Gabrial反应-83还原烃化✓醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应-84还原烃化-85第三节碳原子上的烃化反应一、芳环上的烃化反应(付-克反应)1反应式✓R

X:烷基卤代烃,环烷基卤代烃，ROH、烯烃也可作烃化试剂✓芳环:苯环,芳杂环✓催化剂:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4-86芳环上的烃化反应的机理-87芳环上的烃化反应的影响因素➢当R相同时:✓RF>RCl>RBr>RI一般

来说,卤代芳烃不反应➢当X相同时✓RCH=CHCH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X(1)RX-88芳环上的烃化反应的影响因素(2)芳烃的结构➢有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃➢引

入烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻➢多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应-89芳环上的烃化反应的影响因素(3)催化剂-90芳环上的烃化反应的影响因

素(4)溶剂✓当芳香烃为液体时，反应物可过量作为溶剂，如：苯✓也可以用非极性溶剂，如：CS2,CCl4,CHCl2CHCl2✓或中等极性的溶剂，如：CHCl2✓硝基苯，硝基甲烷也可以作为溶剂-91芳环上的烃化反应的副反应(1)当烃基的碳原子数＞3时,发生异构化反应

,温度(2)升高,异构化比例增加CH3CH2CH2ClAlCl3+CH2CH2CH3CH2(CH3)2+-6℃5h35℃5h3:22:3-92芳环上的烃化反应的副反应(2)间位产物生成:1.当苯环上引入的烃基不止一个时

,除邻、对位产物，还常有相当比例间位产物。2.强烈的条件（即强催化剂），长时间，高反应温度，生成不正常的间位产物。3.所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。-93二、羰基化合物α-位C烃化1活泼亚甲基化合物的C-烃化-941活泼亚甲

基化合物的C-烃化影响因素：（1）碱和溶剂的选择✓根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。✓如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，✓在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。t-BuOK＞i-

PrONa＞EtONa＞CH3ONa碱性：-951活泼亚甲基化合物的C-烃化（2）引入烃基的顺序✓当R=R‘时,分步进行✓当R≠R‘时，⚫当R、R‘为伯卤代烷，先大再小⚫当R、R‘为仲卤代烷，先伯后仲⚫当R、R‘为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的

亚甲基化合物-961活泼亚甲基化合物的C-烃化（3）副反应a脱卤化氢的副反应b脱烷氧羰基的副反应(当换成苯基时，反应更易发生)c生成醚的副反应所以反应不易使用过量的R’XHCCOOEtCOOEtHCCOOEtCOOEt++BrPh2CCOOEtCOOEtOEtEtOCOEtOPh2CC

OOEt+RONa+R'XROR'+NaX-972醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化➢醛的α-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，可采用烯胺法➢酯的α-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应PhCH2CNNaNH2MeIPhCHCNMePhCHCN-982醛

酮以及羧酸衍生物α-C烃化H3COH3COH3COPh3CLi/MeOCH2CH2OMer.t.0.5h或1h+动力学控制:28%72%热力学控制(酮略过量):94%6%-992醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化OOCH2C

H=CH2NHNNHCH3ONCH3CH3N1)CH2=CHCH2Br2)H2O++-100Chapter4酰化反应学习重点：1.取代反应的卤化剂的种类、特点及使用条件2.加成反应的历程及其立体化学及影响因素3.卤置

换反应所用卤化剂的种类、反应历程和影响因素、及使用条件-101-102Chapter5CondensationReaction第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、α-羟烷基化1Aldol缩合（羟醛缩合）RCH2CR'ORH2CCCCR'RR'OHOCCCR'R-H2OOR'RH2

C2OHH或H-1031Aldol缩合RH2CCCCR'RORH'ORH2CCR'O+RHCCR'O快RH2CCCCR'ROHRH'ORH2CCCCR'RR'OB：B：-H2O产物不稳定RH2CCR'ORH

CCR'ORCHCR'OB：慢-1041Aldol缩合CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25℃NaOH80℃OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+-

105应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2-1062甲醛与含α-H醛酮的反应CH3CCH3OHOH2CCH2CCH3

OH2CCHCCH3OHCHO+NaOH草酸△O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3-1073卡尼查罗反应卡尼查罗反应：α位上无活泼氢的醛类和浓NaOH2RCHO+OH-RCH2OH+RCOO-或KOH（或醇）作

用生成醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季戊四醇-1084甲醛与含α-H醛酮的反应CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+K

OH-H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH-1095芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOA

rCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=7～8△ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCCHONCOHArArCCHOCNHOHArArCCOHOHHArArCCOOHHAr+CN-H2OOH

-H2O-CN-H+亲核加成COArH芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮-1106雷福马斯基（Reformatsky）反应醛或酮与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后

得到b-羟基酸酯。-111雷福马斯基（Reformatsky）反应机理-112雷福马斯基（Reformatsky）反应应用-113二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2ClHC

HOHCHOH+H+H2COHArHArCH2OHHClArCH2ClArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHO[O]ArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl-114Bla

nc氯甲基化反应可用于延长碳链CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH△-CO2水解-115三、α-氨烷基化反应（Mannich反应）含有

-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个-活泼氢被胺甲基取代，此反应称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱RHNRHClRH2CNRR'R'H+HCHO+or苯活性氢化合物:EtOH通式：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的芳环。应用最广的

是甲基酮和环酮。-116Mannich反应机理CH2O+R2NH2COHNR2H+CH2=NR2CCOCHCOHHCCOHHR2NCH2+CCOHR2NCH2H2CCO+H+H+H+-117Mannich反应应用H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OH

ClH3CCCH3O+HCHO+CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ONCH3NH3CCH3H3CCOONHOCH3H3CCCH3ONCH3CH3H3CCOAldol-H2O-118Mannich反应应用OH

OCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+强极性供电基中等极性供电基-119Mannich反应应用----抗疟疾药常洛林合成NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2-120第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成

α，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)5C2H5ONaC2H5OH,＜25℃CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3电子给体：活

泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱-121不对称酮的Micheal加成OROR+H2

CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在取代基多的一侧取代OCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一侧反应-122Micheal反应的应用CHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OH﹡OCH2N(CH3)2OCH2CH2N

O2OCH2+CH3NO2EtONa先生成﹡-123第三节亚甲基化反应一.羰基烯化反应：（Witting反应）R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+Wittig试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃Witting试剂R3CR4PPh3-124Wittig试剂制备R3CHR4XP

h3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3PCR4R3Ph3P+n-BuLiRX：RBr溶剂：Et2O苯DMFDMSO碱：NaNH2RONan-BuLi-125Witting反应机理Ph3PCR4R3R1CR2OPh3PCR4R3

COR2R1Ph3PCR4R3COR2R1CR4R3CR2R1IIIPh3P=O++-126Witting反应的应用CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮CHOCOOEtPh3PCOOEt+Ph3PCHC

H2CH2CH2COPhPhDMSO88%-127Witting反应的应用OCHOCH3CHO+Ph3P=CHOCH3H2OH+金刚利用此结构可制醛醚水解O+Ph3PCHCOEtO位阻大,不反应-128二.羰基α-位的亚甲基化1活性亚甲基化合

物的亚甲基化（Knoevenagel）含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到,b-不饱和化合物。H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O

碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等-1292Knoevenagel反应H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3OCH3(CH3)3OCH3H2NCH2CH2COOHPhH/△H3COHCCCNCN92%48%98%位阻影

响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好-1302Knoevenagel反应O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱碱H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯带水-1312Knoevenagel反应OHCHOH

2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯化反应△NH2CHOOMeMeOH2CCOOEtCOOEtNH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3OOMeMeONCH3COOEt+NH制

备喹啉的一种方法-1322Knoevenagel反应CHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONaCHO+CH2(COOH)2CH=CHCOOH-1333Darzens反应醛、酮在强碱作用下与α-卤代羧酸酯缩合

，生成α、β-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）R1CR2OR1CR2HCOCOOEt+EtONaClCH2COOEt-1343Darzens反应机理ClCH2COOEtClCHCOOEtEtONaR1CR2OR1CR2HCOCOOEtClR1CR2HCO

COOEt+-Cl-135第四节环加成反应Diels-Alder反应（双烯合成）HCHCCH2CH2+CH2CH2CH2HCHCCH2CH2CH2是六个π电子参与的[4+2]环加成协同反应双烯体二烯共轭二烯亲二烯亲双烯体-136Chapter6O

xidationReaction第一节烃类的氧化一、苄位的氧化1氧化成醛①铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基形成醛基CH3CHOCrO3,Ac2O-1371.氧化成醛②二氯铬酰（Etard埃塔试剂）制备：HCl、H2SO4滴加到Cr

O3中，蒸馏除水CH3CH3CHOCH3Etard-1381.氧化成醛CH3RCHOR+2CrO2Cl2CS2R=H2-CH32-NO23-CH390%65%50%70%(立体效应使邻位收率低)-1392．氧化成酸或酮①铬酸Na2Cr2O7+H2O+H+CrO3+H2OC8H17Cr

O3/HOAc/H2SO4COOH-1402．氧化成酸或酮OOCrO3/HOAc40℃H3COH3COOCrO3/HOAc(75%)40℃、2hr-1412．氧化成酸或酮②KMnO4为氧化剂CH3CH2

CH2CH3COOHCOOHKMnO4不管侧链多长均被氧化成-COOH-1422．氧化成酸或酮③硝酸为氧化剂（稀硝酸）CH3CH3CH3COOH40%HNO3只氧化一个-CH3-1432．氧化成酸或酮④空气氧化（O2)在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧基NCH3N

COOHO2/260℃V2O5CH3BrCOOHBrO2Co(OAc)2-144二、羰基α-位氧化1形成α-位羟基酮①Pb(OAc)4(LTA)②Hg(OAc)2RCH2CROCCHORHR慢CCORHRPb(OAc)4-OAcPb(OAc)3CCORHRPb(OAc)2OAcOAc

RCHCROAcORCHCROHOH2O-1452.形成α-位羟基酸H2CCOOEtCOOEtAcOHCCOOEtCOOEtHOHCCOOEtCOOEtPb(OAc)4水解-1463．形成1,2--二羰基化合物①SeO2为氧化剂RCCH2ROCCHROHROOSe[2,3-δ迁移]R

CCHROSeOOHRCCHROSeOHORCCROO+SeCH2COCCOO-1473．形成1,2--二羰基化合物PhCH2COPhSeO2/HOAcPhC-CPhOOCH3CH2CHOSeO2/HOAcH3CC

CHOO-148三、烯丙位的氧化反应CHH2CCHCHHCCHOHCHCCHO[O]1．SeO2/H2O/HOAc①当有多个烯丙位时，优先氧化取代基多的一侧的烯丙位②在①原则下，CH2＞CH3＞CHR2③在①②相矛盾时，按①④环内双键

，在②前提下优先氧化环上的烯丙位-149三、烯丙位的氧化反应CHOOHCSeO2EtOHH3CCH3CCHCH3H3CCHOH2CCHCH3SeO2HOAcH3CH2CCCH3CHCH3H3CHCCCH3CHCH3OHSeO2HOAc-150三、烯丙位的氧化反应H3

CH3CCHH2CCH3CH2OHH3CCHH2CCH3SeO2HOAcCH2CH3CH2CH3OHSeO2HOAc-151三、烯丙位的氧化反应OCrO3PyCH3CH3OCrO3-Py/CH2Cl2（氧化的同时发生烯丙双键移位）2铬酐—吡啶（分子内盐）(Collins试剂

（CrO3.2PyCH2Cl2）)-1523有机过酸酯（引入酰氧基后水解）OHCH3CO3C(CH3)3-153第二节醇的氧化一醇被氧化成醛、酮1、铬酸为氧化剂R-CH2-OHRCHORCOHO[O]伯RCHROH'RCRO'[O]仲

酮×-154一、醇被氧化成醛、酮CHOHRR'CrOHOHOOCHORR'CrHOOO+快CORR'CrOHOOHHCORR'CrOHOOHHOCrOOH慢+H3O++H2O-155一、醇被氧化成醛、酮甾体环上位阻大的OH反而易被氧化。因为脱氢是控速步骤。OHHHHOH2Cr

O431υ：-156一、醇被氧化成醛、酮Jones试剂:26.72gCrO3+23mlH2SO4HOJones试剂OH3CHCCOHOCH3H3CCCOOCH3Jones试剂（不氧化苄甲基）-157一、

醇被氧化成醛、酮3．铬酐—吡啶络合物Collins试剂：CrO3:Py=1:2PCC:氯铬酸吡啶盐PDC:重铬酸吡啶盐烯丙位、苄位-OH（不改变双键位置）适合于所有对酸敏感的官能团的醇类氧化OCrOOOCrClOOHOCrOOHNCl+HClN-158一、醇被氧化成醛、酮CH

CHCH2OHCHCHCHOCrO3/PyHOCH2OHHOCHOCrO3/Py-159一、醇被氧化成醛、酮4．锰化合物的氧化①KMnO4HCOHNCONα-位无Hα-位有HRH2CCHH2CR'OHRCHCH2CR'OHOH被M

nO4氧化断裂，使产物复杂。避免方法：加Mg2+、Al3+-160一、醇被氧化成醛、酮CHCH3OHCHCH3OHCCH3OCCH3OKMnO4Mg(NO3)266%-161一、醇被氧化成醛、酮②活性MnO2:新鲜制备的MnO2，用于烯丙醇的氧化CH2OHCH2OHCHOCH2OH活

性MnO2CH2Cl2r.tHOHOOHOHOOH活性MnO2-162一、醇被氧化成醛、酮5Ag2CO3为氧化剂烯丙位羟基较仲醇更易被氧化AgNO3+Na2CO3藻土Ag2CO3均匀分布在载体上HOOHOOHAg2CO3CH3COCH3OHOHOOHAg

2CO3-163一、醇被氧化成醛、酮6二甲亚砜—DCC二甲基亚砜可被DCC、Ac2O、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，在温和条件下将醇氧化。适合于甾族、生物碱及碳水化合物等的氧化NCNSOCH3H3CHNCNHOS

H3CCH3HOCH2RRH2COSCH3CH3立体位阻大的醇不易氧化(体现了选择性)-164一、醇被氧化成醛、酮OCOCH3HOCOCH3OH3CβαDMSODCCα:99%β:6.5%-165一、醇被氧化成醛、酮7．DMSO-Ac2O

(能氧化选择性差、位阻大的醇)CH3CH3OHOHCH3CH3OODMSO-Ac2Or.t47%-166一、醇被氧化成醛、酮8Oppenauer氧化（奥芬脑尔）(Oppenauer氧化和H2CrO4氧化

均不适合伯醇的氧化)RHCHORRCORH3CHCHOCH3CH3CCH3O''Al(O-iPr)3++-167一、醇被氧化成醛、酮反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）氧化特点a)烯丙位易氧化b)甾醇烯丙位氧化，双键位移HOOCH3CCH

3OOOAl(O-ipr)360%OAl(O-ipr)383%黄体酮-168一、醇被氧化成醛、酮NH3COCHHONHCCH2NH3COCONHCCH2奎宁Ph2COAl(O-ipr)3-169二、醇被氧化成羧酸RCH2OH[O]R-CHO[O]RCOOHRCHOHRRCRO[O]CH3CH2CH

2OHCrO3/H2SO4H2OCH3CH2COOHCH2NH2CCH2OHOKMnO4NaOHCH2NH2CCOOHOClCH2CH2CH2OHHNO350℃ClCH2CH2COOH-170三1，2-二醇的氧化1Pb(OAc)4作氧化剂OHOHOO[O]OHOHOHOHV

400：1顺式时间短-171三1，2-二醇的氧化OHHHOHCHOCHOOHHHOHCHOCHOPb(OAc)4Pb(OAc)4V1：300OHOHCHOCHOPb(OAc)4-172三1，2-二醇的氧化2

过碘酸为氧化剂(HIO4·2H2O)(H5IO6)OHOHOHOHV30:1不被氧化（但能被Pb(OAc)4氧化)OHOHH3CHCOHCH2OHCH3CHO+HCHOHIO4-173第三节醛、酮的氧化一、醛的氧化1、KMnO4为氧化剂CHOCOOHKMnO4/CH3C

OCH3H2OOCHOOCOOHKMnO4/H2OOO-174一、醛的氧化2铬酸为氧化剂CHOOOCOOHOOH2CrO4胡椒醛-175一、醛的氧化3Ag2O为氧化剂CHOCOOHAg2O4有机过酸：（氧化芳醛）ArCHORCOOOHArCHOOOCRO+ArCHOOab-RCOO-176一

、醛的氧化OOCHOOOOHCH3CO3H(水解后产物CHOCOOHCH3CO3H-177二、酮的氧化1．Baeyer-Villiger拜尔-维利格氧化RCR'ORCR'OOOCR''ORCR'OO+R''COOOH-R''COOR'CORORCOR'O电荷密度大的迁

移R、R'重排顺序：叔碳>苯环-环己烷~苄基>-CH2>CH3-178二、酮的氧化CONO2COOO2NCF3CO3HOOORCO3HCOCH3H3COOCCH3H3COOCH3CO3H-179第四节含烯键化合物的氧化一、烯键的环氧化1、与羰基共轭双键的环氧化（氧化

剂：过氧三氟乙酸，碱性条件下用过氧化氢或者叔丁基过氧化氢）CCCORCOO-ORCCCOOCCCOOOR-180一、烯键的环氧化OOOH2O2/OHOOOH2O2/OH在位阻小的一侧生成环氧环H3CCHCHCOCH3H3CCHCCOCH3HCCOH3CHHCOCH3H2O2/OH产物位

阻大的基团相隔最远-181一、烯键的环氧化2．不与羰基共轭的双键的氧化（电核密度高）①H2O2,ROOH/（催化剂为:V、W、Mo、Cr的配合物）OOMo(CO)692%8%+t-BuooHHOOHHOOHOt-BuOOH/V2O5-182一、烯键

的环氧化②有机过酸为氧化剂特点：①双键电子云ρ越高，越易氧化CH3CH3CH3CH3ORCO3H-183一、烯键的环氧化特点：②形成的环氧环在位阻小的一侧OClOHEt2OOCH3CO3H-184一、

烯键的环氧化③电子云密度低用CF3CO3HPhCHCH2PhHCCH2OCF3CO3HH2CHCOCOOEtCHH2CCH2OOEt-1852不与羰基共轭双键的环氧化特点：④环氧键的形成，不改变原来双键的立体构型CCCH27H3CCH27COOHCCOH

HRRPhCOOOH-186二、烯键被氧化成1，2-二醇的反应1生成顺式1，2-二醇(1)KMnO4为氧化剂（1～3%高锰酸钾水溶液，有机相/水相，PH>12)RCHCRHOOOOMnK+RCHOCRH

OMnOOHOHH2OH2O[O]RCHOHCHOHRRHCOHCROorCHORRCHOHCROHMnOHOHO-1871、生成顺式1，2-二醇(2)OsO4为氧化剂:（四氧化锇）RCHCRHOsO:O:OO+OsOOOOCC

HRRHPyPyPyPhOsOHOHOORCHOHCHOHR+锇酸用H2O2、HClO3氧化成OsO4Py：稳定剂N与Os过渡元素空轨道形成配合物-1881、生成顺式1，2-二醇CH3CH3CH3CH3OHOHOsO4/PyEt2O两个OH在位阻小的地方生成HOHOOHOHOsO4/PyEt

2OOHOHOsO4/PyEt2O-1891、生成顺式1，2-二醇CC+I2+RCOOAgCCI+AgI↓+RCOOIICCI+CROOCCIOOCRCCOCORICCOCORH2OCCOCOOHRCCOHOHH2O(3)Woodward法(I2+RCOOAg+H2O)-

1901、生成顺式1，2-二醇OH生成在位阻大的地方，与OsO4氧化正相反HOHOHHHOHOHHWoodward法OsO4-1912、生成反式1，2-二醇①有机过氧酸CCCCORO3HCCOCCOHCCOHOOCRCCOHOHH水解RCOOOHOHCF3COOH-1922、

生成反式1，2-二醇②prevost反应I2+RCOOAg(无水)OHOHI2/PhCOOAgPhH-193三、烯键断裂氧化R1CRCHR2R1CRO[O]+R2COOH(R2CHO)1．KMnO4为氧化剂(P

H<12一般7～12；9～12)OCH3H3COH2CCHCH2OCH3H3COCH2COOHKMnO4/H2ONaHCO3HCHCCOOHKMnO4冠醚PhH2(100%)-194三、烯键断裂氧化2．臭氧为氧化剂RCHCHR'COOCORHHR

'O3H2ORCHO+R'CHO还原(H2/Pt,Zn/HCl,(EtO)3P)RCHO+R'CHO[O]RCOOHLiAlH4orNaBH4RCH2OH-195三、烯键断裂氧化HCOCH3OCH3CHCH3CHOOCH3OCH3①

O3②H2O+CH3CHO①O3②Zn/HOAcCHOCH2CH2CHO-196四、炔键断裂氧化H3CCCCH3O3CH3COCCH3OOH2O2CH3COOH酸酐-197第五节芳烃的氧化反应一、芳烃的氧化开裂1．KMnO4为氧化剂（芳稠环，电子云密度高）NKMnO4H2ONCOOHCO

OHNO2NO2COOHCOOHKMnO4H2O-198一、芳烃的氧化开裂2．催化氧化O2/V2O5产物为顺丁烯二酸O2/V2O5O2/V2O5COOHCOOHHCOOHHCOOHHCHCOOO-199Chapter7:Reduc

tionsSection1：CatalytichydrogenationSection2：ReductionwithsolvedmetalsSection3：ReductionwithhydrazineanditsderivativesSection4：Reductionwithmetalco

mplexSection5：Reductionwithsulfides-200Classificationofreduction1.catalystreduction2.chemicalreduction3.electronicchemicalreaction-201Comm

onreducereagentsH2LiAH4;NaBH4;B2H6:Li,Na,AletcNH2NH2-2027-1：Catalytichydrogenation7-1-1:catalysts;SOLVENT;TEMP.;Pd/C,Pt/C,RaneyNi-2037-1：Catalytich

ydrogenationFunctionalgroupproductsEASY.......DIFFICULTRCOClR-NO2RC≡CRR-CHORCH=CHRRCO-RArCH2ORR-CNAr-HR-COOR’RCONHR’RCOONaRCHO,RCH2OHR-NH

2RCH=CHRR-CH2OHRCH-CHRRCH(OH)-RArCH3ROHR-CH2NH2R-HR-CH2OH,R’OHR-CH2OH,NH2R’Noreaction!-2047-1：CatalytichydrogenationSele

ctivityHOHOHH2/PT-C,FeorZnsaltC6H5C6H5OC6H5C6H5OH2/(Ph3P)3RhClC6H5CH3OC6H5CH3OH2/R-AlPO4-205SelectivityofCatalytichydrog

enationOH2/(Ph3P)3RhClO-206SelectivityofCatalytichydrogenationPtO/H2-207SelectivityofCatalytichydrogenationO2NCOOEtH2NCOOEtH2,PtO2EtOH91%-2087-2：

ReductionwithsolvedmetalsC6H5C6H5OC6H5C6H5OHNa,EtOHONa-Hg,EtOHOOHO-2097-2：ReductionwithsolvedmetalsOAl-Hg,THFOHOHOMg-Hg,

C6H6OHOH-2107-2：ReductionwithsolvedmetalsC6H5OC2H5OC6H5OHNa,EtOHHONa,EtOHCOORHOCH2OH-2117-2：Reductionwithsolvedmet

alsNH2NH2,EtONaRH(R)ORH(R)OHRH(R)OHRH(R)RH(R)Pt,Pd,orNi/H2NaBH4orLiAlH4Zn-Hg,HCl-2127-3：ReductionwithhydrazineONH2NH2,EtONaONH2NH2,EtONaCOOHCO

OONH2NH2,EtONa-2137-4：ReductionwithmetalcomplexHC6H5OCH2C6H5OHLiAlH4LiAlH4C6H5OC6H5OH25COC6H5OC6H5OHLiAlH4-10CO-2147-4：Reduct

ionwithmetalcomplexLiAlH4C15H31OEtOEtClC15H31H2COHLiAlH4F3COEtOEtClF3CH2COHLiAlH4ClH2COEtOEtClClH2CH2COH-2157-4：ReductionwithmetalcomplexLi

AlH4OEtOEtOHH2COHLiAlH4EtOEtLiAlH4EtOEtOOOOHOHCH(OEt)2COOEtCH(OEt)2CH2OH-2167-4：ReductionwithmetalcomplexLiAlH4EtOEtNO2H2CNH2LiAlH4EtOEtLiAlH4EtOEt

OClOH-2177-5：ReductionwithsulfidesNa2S/H2ONO2NO2NO2NH2OONO2OONH2Na2S/H2O-2187-5：Reductionwithsulfides-219ApplicationofsynthesisNO2NH2N

O2FNO2COOHCOOHNO2NO2-220-221Chapter8重排反应第一节从C到C的重排一、Wangner-Meerwein重排醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时，烯烃进行亲电加成时发生的重排R2CR3R1COHR4R5R2CR3R1CR4R5R1CR2CR3R4R

5R1CR2CR3R4R5OHH+(-H2O)重排H2O(-H+)-2221形成C+形式(CH3)3C-CH2Cl(CH3)3C-CH2+AgClAg(AgNO3)(CH3)3C-CH2N2Cl-N2(CH3)3C-CH2(CH3)3C-CH3NH2Na

NO2HCl△(CH3)3C-CH2OH(CH3)3C-CH2=CH2(CH3)3C-CH2(CH3)3C-CH-CH3H+-H2OH+(a)卤代烃Ag+AlCl3(b)含-NH2,重氮化放氮(c)-OH,加H+(-H

2O)-2232迁移基团迁移顺序ClR3C-R2CH-RCH3-CH3-H-＞＞＞＞＞＞OCH3＞-224举例苯的迁移速度为甲基的3000倍CCH3CH2ClH3CH3CCCHCH3H3CCCH2CH3Ag+H3CCCH3CH2ClCH3H3CCCH3CH2CH3H3C

CCH3CHCH3Ag+PhCCH3CH3HCCH3OTsH3CCCH3HCCH3Ph△-225举例H3CHCCH3BrH3CCH2CH2BrH3CCH2CH2H3CCHCH3AgNO3BrOCH2OHOCH2OOH(H3C

)3CHCCH3OHH3CCH3CCCH3CH3H3CCHH3CCH3CCH2(H3C)3CCHCH2(H3C)3CCHCH3(H3C)2CCH(CH3)261%31%3%△-226二、Pinacol邻二醇合成酮的方法RCCRROHROHRCCRORRH+RCCRROHROHH+RCCRROH

RRCCROHRRRCCROHRRH+RCCRORR-H+反应机理-227举例PhCCPhCH3OHCH3OHPhCCCH3PhCH3OH2SO4冷却迁移基团电荷密度越高越有利于迁移PhCCCH3PhOHOHCH3PhCCCH3PhOHCH3PhCCCH3PhCH3OPhCCCH3PhOHOAc

PhCCPhOCH3PhCH3H2SO4冷却Ac2O/ZnCl2-228举例OHPhPhOPhPh-229Semipinacol重排RCCRROHRYRCCRROHRCHCPhOHPhNH2ClCHCPhOHPhClCHCP

hOPhClHNO2OOHCH2NO2CH2NH2HOOCH2HO+CH3NO2OH[H]/NiHNO2-230三、二苯基乙二酮—二苯乙醇酸型重排ArCCArOOArCCOKOHOArKOH△ArCCArOOOHArCCArOOOHArCCOOHOAr反应机理-231举例CCOCH3OCH

3OOOCH32OHCCOOHKOH/n-BuOH/H2O回流94%CH2COOHCCCH2COOHOO(HOOCCH2)2OHCCOOHKOH/H2O柠檬酸-232举例OOOOHCOOHKOH/H2O△SeO2[O]OOHOCOOHKOH/H2O△HCCHOOHCHCOOH

OHKOH/H2OH迁移-233四Favorski(法沃尔斯基）重排RCRXCCH3ORCCH3RCOOEtRCCH3RCOOHRCCH3RCNH2OEtONa/EtOHNaOHNaNH2α-卤代酮的反应α-基团迁移到卤素位置-234反

应机理RH2CCHCRXO'EtONa(EtO-)RHCCHCRXO'-XRHCHCRCO'EtONaRHCHCRC'OOEtabRHCHCRCOOEt'RH2CHCRCOOEt'a)HRHCHCR'EtOOCRHCH2CR'COOEtb)H-235举例C

lCCH3OOOCOOEtCH2CH2COOEtEtONaEtONaEtOC所连接的取代基越少越稳定主ClO*O**OEtOCOEtOEtONa-ClHEtONaOClCOEtO+**50%50%*-236举例H3CCCCH3BrBrOBrCH3CCH2COBr

CH3CCH2COOEtBrCCH2CH3COOEtH3CCEtOOCCH2EtOEtONaBrBrH3CCH3OBrH3CCH3OBrH3CCH3OOEtBrCH3H3CCOEtOCCH3H3CCOEtOEtOEtO-237五Wolff（沃尔

夫）重排重氮酮重排成乙烯酮RCCRNNO'OCCRR'光或热Ag+或Cu2+RCCRO'+N2OCCHRH2OR'OHNH3R'NH2RCH2COOHRCH2COOR'RCH2CONH2RCH2CONHR

'-238举例NNNNNH2OON2TBSONNNNNH2OTBSOCO2MeNNNNNH2OHOOH光，MeOHNaBH4,EtOH脱保护-239六、Curtius（库尔悌斯）反应酰基叠氮化物在惰性溶剂中加热分解生成异氰酸酯异氰酸酯水解则得到胺：-240举例-241七、Schmidt（

施密特）反应羧酸、醛或酮分别与等摩尔的叠氮酸(HN3)在强酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下发生分子内重排分别得到胺、腈及酰胺：其中以羧酸和叠氮酸作用直接得到胺的反应最为重要。羧酸可以是直链脂肪族的

一元或二元羧酸、脂环酸、芳香酸等；与Hofmann重排、Curtius反应和相比，本反应胺的收率较高。-242立体化学当R为手性碳原子时，重排后手性碳原子的构型不变：-243八、Beckmann重排醛肟或酮肟在酸性催化剂作用

下重排生成取代酰胺的反应RCRNOH'RCNHRO'H机理RCRNOH'HRCRNOH2'亲核重排RCNR'RCNR'RCONHR'H2ORCOOHR'NH2+-244举例OCH3NCH3HOH2NOHHNHOCH3PhCHCH3CCH3NOHCH3CONHCHPhCH3*H构型保持率

99.6%-245举例CPhNOHOH*CPhN*HONOPh*HOCNH2OHHCl+HCOOH/SiO2OCNH-246九、Hofmann重排酰胺在次卤酸盐（如Br2/NaOH)的作用下，重派后继而水解生成少一个碳原子的伯胺。又叫霍夫曼降级。RCNH2ORNH

2NaOXorX2/NaOH-247举例RCHNOBrRCNH2OBr2-HBrRCNOBrOHRCNO-BrOCNRHOCNRHOHOCHHNROHH2OCO2NH2R+△HOCNROCH3H3COCNHROH3COCOHOHOCH3NH2R+△-

248举例RHCXCONH2RHCXNH2RCOHH2OX=卤素,-OH,-NH2C2H5CC2H5BrCONH2C2H5CC2H5ONaOBrH2OPhHCHCCONH2PhHCCHCONH2PhH2CCHNHPhH2CCHONaOBrH2OH2O当酰胺基的α-碳上有羟基、氨基

、卤素、烯键时-249当酰胺基α-碳上有手性，重排后构型不变PhH2CCCONH2HCH3*PhH2CCNH2HH3C*NaOBr96.5%构型保持-250当酰胺分子的适当位置有羟基、氨基存在时，可以成环NNCONH2NH2F3CNNNNH2F3CCONaOClNNNHNF3COH-251二元酸

的酰亚胺CNHCOOCOOHNH2COOHCONH2NaOClRNH2生成伯胺Hoffmann重排RCOOHRCONH2-252第三节丛杂原子到碳原子的重排一、Stevens重排季铵盐（α-位有吸电子基）在碱催化条件下，重排生成叔胺的反应（连有活泼亚甲基的季铵盐的重排）NCH2R1R2ZR3BNC

HR1R2ZR3NCHR1R2ZR3NCHR1R2ZR3Z=-Ph,-CH=CH2,-C-R'O吸电子基团B:强碱(NaNH2)-253举例NH2C=HC-H2CCH2-CH=CH2KOHCH3OHNC-CH=CH2CH2=

CH-CH2NaNH2/LiqNH3(C2H5)3N-CH2=CH-CH2(C2H5)3N-CH-CH=CH2(C2H5)3N-CH-CH=CH2(C2H5)3N-CH2=CH-CH2C2H5C2H5(C2H5)3N-CH2-CH=C

H2-254举例NPhCH3NaNH2PhHNPhCH3NPhCH3烯丙基迁移迁移:烯丙基、苄基、炔丙基、甲基-255二、Witting重排醚类化合物在烃基锂或氨基钠等强碱的作用下醚分子中的一个烷基发生位移生成醇的反

应R1CH2OR2B：△R1HCOR2R1HCOR2R1CHOR2R1CHOR2R1-CHO+R2LiR1CHOR2分子内分子间同时存在CH2OCHCH3PhPhCHOHPhCHPhCH3n-BuLi＊＊30%保

留构型（三元环）70%消旋化：R平面结构从两个方面进攻C=O迁移能力：CH2=CH-CH2-＞C6H5CH2-＞CH3＞C2H5＞p-NO2Ph＞Ph-256举例HOCH2-CH=CH2HOCH2-CH=CH2①KOH②H2OCH2OHCH2OHO-H2OH2SO4n-B

uLiOH-H2O菲PhCH2OCH2PhNaNH2PhCH-O-CH2PhPhCH=O+CH2PhPhCH=OCH3Ph+Ph-CCH2PhOH二苯甲醚进行此重排时，除得正常产物外，还得少量苯甲醛和甲苯-257第四节δ键迁移重排σ键迁移反应叫

σ重排反应。是指共轭体系：σ键从一端迁移到另一端HH2CCHCH2H2CCHCH2HH[1,3]迁移＊＊σYY△Cope重排[3,3]-σ迁移123123OO△Claisen重排[3,3]-σ迁移123123-258一、Claisen重排烯丙基乙烯基醚生成羰基O△231231O[3,3迁移]O-C

H2CH=CH2OOH△H+123123＊＊＊CH2CH=CH2CH2CH=CH2-259①烯丙醇+乙烯醚反应+CH2=CH-O-C2H5-C2H5OHHg2+CH2=CH-CH2-O-CH=CH2△OOCH2

=CH-CH2OHCH2OH+C2H5-O-CH=CH3Hg2+CH2O123123△CHO-260②烯丙醇与原甲酸酯羧酮（醛）反应EtCH2COCH3OCH3H+OHH3CCOCH3EtOOCOCH3CH3123123EtCH3OOCOCH3EtCH3OCOHH2O烯醇互变H

OH3CCOEtOEtOEt原乙酸三乙酯OCOEtOEtH3COEtO123123CH2COOEt-CH3OH-261举例HONCH3COH3COH3CCH3CH3ONCOCH3H3CCH3H3CONCCH3H3CCH2CON-2

62③羧酸烯丙酯与烯醇硅醚C6H13OOC6H13OOHC6H13OOSiMe3C6H13OOSiMe3C6H13OOHLDA低温ClSiMe3H2O△-263二、芳香族Claisen重排△OOOH＊＊＊H+123123O＊

＊O＊HOHH+123123-264三、Cope重排X△X12312312335℃13△123123123OHOHCH3CH3OHOHCH3CH3OOCH3CH3190℃△123-265-266Chap

ter9ProtectionsoffunctionalgroupsSection1：ProtectionsofhydroxylgroupsSection2：ProtectionsofglycolSection3

：ProtectionsofaminogroupsSection4：ProtectionsofcarbonylgroupsSection5：Protectionsofcarboxylgroups-2679-1：Protectionsofhydr

oxylgroupsR'=t-Bu,Ph,Me,ClCH2ROH'RCO-ORHCOOH,(CH3CO)2OKHCO3,CH3OHROH'RCO-OR-2689-1：ProtectionsofhydroxylgroupsOOOH

OOOTceocHOOTceocHOHOOTceocC17H35OCOC17H35OCOOTceocC17H35OCOC17H35OCOOHZn,CH3COOHCl3CCH2OCO-ClPy,/DMF+0C,18hOHCl,MeOH,/H2O,rt,12hC17H

35COCl,Py,/DMF0C,24hOZn,CH3COOHCl3CCH2OCO-Cl+ROHPy,/DMFCl3CCH2OCO-ORCl3CCH2OCO-ORCl2C=CH2+CO2+ROH-269

9-1：ProtectionsofhydroxylgroupsROHROAA=TMS,TES,TBDMS,TBDPS,TIPSetcA=Me-,C6H5CH2-;(C6H5)3C-;t-Bu-;CH2=CHCH2-;ROCH2-etc-2709-1：Protectionsofhydroxylg

roupst-BuMe2SiCl,PyOBzOOOHOBzOOOTBSrt,24hCF3COOH/H2O;5%HF/CH3CN;ROHROSiMe3Me3SiCl,PyMeOH/H2O,Reflux-2719-1：Protection

sofhydroxylgroupsROHROMe(MeO)2SO2,NaOHBF3,(C2H5)2OROHROCH2C6H5XCH2C6H5,NaOHPd/C,H2ROHROCH2CH=CH2CH2=CHCH2

Br,NaOHt-BuOK/DMSO/100C0.1MHCl/Acetone/RefluxROHROCH2OCH3XCH2OCH3,Na/THFHCl,MeOH-2729-2：ProtectionsofglycolOHOHOOPhPhCHOOHOHOO

MeCOMe-2739-2：ProtectionsofglycolOBzOOCHPhOHBzOOHPd/C,H2OHOOCHPhHOHOOHHOOHHOHONaIO4(1)5%AcOH(2)-2749-3：Prote

ctionsofaminogroupsRCHNH2RCHNH98%HCOOH,Ac2O(1)CHONHNH4OH,95-100C,IhCHONH2-2759-3：ProtectionsofaminogroupsRCHCOOHNH2RCHCOOHNH(2)CCF3CO

OH,rtBoc2O,NaOH,H2O/BuOHOHCCOOHNHCOHCCOOHNH2-2769-3：ProtectionsofaminogroupsRCHCOOHNH2RCHCOOHNH(3)CBz

Pd/C,H2BnOCOCl,NaOH,H2OCHCOOHNCBzCHCOOHNH-2779-3：ProtectionsofaminogroupsRCHRNH2RCHRNH(4)CH2PhPd/C,H2PhCH2Cl,NaOHRCHRNH2RCHRNH

CH2Ph-2789-4：ProtectionsofcarbonylgroupsRCRORCR(1)HOCH2CH2OH,DryHClOOCOOOAcMeOOCCOOAcMeOOC5%HCl/THF-2799-4：Protection

sofcarbonylgroupsRCRORCR(2)HOCH2CH2OH,DryHClOOSSCHOHg(ClO4)2/CH3OH-CHCl3-2809-4：ProtectionsofcarbonylgroupsRCROR

CR(3)HSCH2CH2OH,ZnCl2OSHgCl2/CH3COOHOH-CH3COOKRCROSRCRORCROSRCRORanryNi/CH3COOHOH-CH3COOK-2819-5：ProtectionsofcarboxylgroupsRCOOH(1)CH2=

CMe2,H2SO4RCOOBu-tCOOBu-tRCOOHCF3COOH,CH2Cl225C,1hORCOOBu-tRCOOHHCOOH,CH2Cl225C,3hO-2829-5：Protectionsofc

arboxylgroupsRCOOH(2)C6H5CH2X,NaOHRCOOCH2C6H5RCOOCH2C6H5RCOOHPd/C,H225C,1hO-2839-5：ProtectionsofcarboxylgroupsRCOOMe(3)

HOCH2CH=CR'2,NaH/THFRCOOCH2CH=CR'2RCOOCH2CH=CR'2RCOOHPd(PPh3)4/Morphiline,THF-284Chapter10Syntheticdesign10-1：Syntheticc

oncept1967syntheticconceptRoutedesign-------syntheticartE.J.Corey’stheory-285SynthetictreeTARGETMOLECULEINTERMEDIATES

TARTINGMATERIAL-28610-2：Rules&skillsofsyntheticanalysisStepsoftargetmoleculepreparation1.Structureanalysis2.Routedesign------cut

3.Synthetictree4.Evolutionandselection5.Preparationandmodification-28710-2：Rules&skillsofsyntheticanaly

sisRulesandskills◼Reasonableprinciple◼Easyoperation◼Possiblestartingmaterials-28810-3：DesignoftargetmoleculeCH3OCH3ONO2CH3H3COONO2Cl+CH3H3CON

O2+COClReasonableimpossible-28910-3：DesignoftargetmoleculeOHMgX+O+OMeMgIStartingmaterial-29010-3：Design

oftargetmoleculeEasyoperation+Ph3PCHO+Ph3P2CHO-29110-3：DesignoftargetmoleculeBrHOOHCOHC-29210-3：DesignoftargetmoleculeP

hPhPhOHPhMeOHPhOOOH-29310-3：DesignoftargetmoleculePhPhOHPhOHPhOOPhMgXMgXOPhPPh3PhX+++-29410-3：DesignoftargetmoleculePhPhOHPhPhOHPhMgXPhXMgOOE

tHOOHOHO-2959-3：DesignoftargetmoleculePhMeONaCCHPhMeOHPhOPhOMgX-29610-3：DesignoftargetmoleculeCOORCOOR-

29710-3：DesignoftargetmoleculeOOOOOOOOOO-29810-3：DesignoftargetmoleculeOOCOOEtOOCOOEtOCOOEtCOOEtOCOOEtCOOEt-29910-3：Designoftargetmolecule

CH3CH3OCH3CH3OCH3CH3OHCH3CH3CH3CH3CH3CH3-30010-3：DesignoftargetmoleculeEtOOCCNPhOEtOOCCNPhOEtOOCCNPhOPhO

CHOPhO-30110-3：DesignoftargetmoleculePhOCOOEtPhPhOCOOEtPhPhOCOOEtPhOPhOCOOEtPhOPhPhOOHCPhPhOPhOCOOEtPhO-30210-3：

DesignoftargetmoleculeOCH3OOOCH3OOOCH3OOOCH3OOCH3CHOO-30310-3：DesignoftargetmoleculeOOOOOOCOOEtOOOOCOOEt-304ROOR'-305ROOCOORRCOORRCOORRCOO

RRCOOR-30610-3：DesignoftargetmoleculeHOOCHOOCCOOHCOOHHOOCHOOCCOOHCOOH-30710-3：DesignoftargetmoleculeOOBrBr-30810-

3：DesignoftargetmoleculeOHOOHCOOHOH-3099-3：DesignoftargetmoleculeOHOOHOHCOOHOCOOOC-31010-3：Designoftargetmolecu

leOHCOOHCOOHOCOOOC-311BrBrBr-31210-3：DesignoftargetmoleculeBrBrBrBrBrBrNH2BrBrO2NO2NNH2O2NNH2O2N-313OHOCH3OHOH-31410-3：DesignoftargetmoleculeOHOC

H3OOCH3OOCH3PhOOOHPhOOHOH-315-31610-3：DesignoftargetmoleculeOHOHOOCOO-317O-31810-3：Designoftargetmole

culeON2HCOClOHOOCOOEtCOOEt-319PhPhPhPh-32010-3：DesignoftargetmoleculePhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhOOPhPhPhPhOHOHP

hPhOPhOHO-321第十一章药物合成反应应用实例-322照影剂------碘海醇的合成COOHCOOHH2NIIICOClCOClH2NIIICONHCHCHOHCH2OHCONHCHCHOHCH2OHH2NIIICONHC

HCHOHCH2OHCONHCHCHOHCH2OHH3CCONIIICOOHCOOHH2NCOOHCOOHO2NCOOHCOOHCHCHOHCH2OH-323抗癌药物Topotecan的合成NNOOHOOHOCH2N

(CH3)2TopotecanNNOOHOO-324抗癌药物Taxol的结构-325抗癌药物Taxol的合成-326TheNicolaouRouteHavingcreatedthefusedA,BandCr

ingsystem,Nicolaouthenwentontocompletethetotalsynthesisoftaxol.FormoredetailedinformationseeNature(1994)367,630;J.Chem.Soc.Chem.

Commun.(1994)295andJ.Am.Chem.Soc.(1994)116,1591.-327TheDanishefskyRouteFurtherdetailsaboutDanishefsky'sr

outetotaxolcanbefoundinJ.Am.Chem.Soc.(1996)118,2843.