【文档说明】药物合成反应-第四章-酰化反应课件.ppt，共(54)页，348.523 KB，由小橙橙上传

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第四章酰化反应定义：有机化合物分子中引入酰基的反应称为酰化反应。用途：制备特定活性化合物结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护酰化反应：直接酰化反应间接酰化反应主要发生在碳、氧、氮、硫原子上反应类型:•亲电酰化反应•亲核酰化反应•自由基酰化反应RCORCORCO第一节氧

、氮原子上的酰化反应活性：胺基>羟基脂胺>芳胺伯胺>仲胺醇>酚伯醇>仲醇>叔醇常用的酰化试剂：酰胺、酯、羧酸、酸酐、酰卤、烯酮烯酮作酰化剂:CH3COOBut+CH2COtBuOH+CH3CHCOOC2H5OCOCH3H2SO4CH2COCH3CHCOOC2H5OHR2CHCOR'O+

R2CCOHOR'R'OHR2CCO(98%)(89%)e.g.:1.氧、氮原子上的酰化反应酰卤作酰化剂:RCOX+R'NH2RCONHR'HX+吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等缚酸剂,且对反应有催化作用HN(CH3)2CO

N(CH3)2COCl30,4h。2+CH2[COOC(CH3)3]2C6H5N(CH3)2(CH3)3COHCH2(COCl)2(89%)(84%)+NNR2RCOXR'OHNNR2CORHOR'RCOOR'+NHNR2X4-取代氨基吡啶作催化

剂-NR2为-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,N混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RC

OOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%COOHCH3CH3COHCH3+(CF3CO)2OCOOBu-t混合酸酐的应用②羧酸-磺酸混合酸酐

OCRSO2OR'RCOOH+R'SO2ClRCOCl+R'SO2ClCRO+R'SO2O-ClClClCOClClClClCROOOC+RCOOH③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOOCR碳酸酯RCOOH其它:其它酸酐作酰化剂H3CCH3CH

3COOH+HOH3CH3C(CF3CO)2Or.t.10minH3CH3CCOOCH3CH3H3CCH3(CH2)2CHCOOHCH3tBuOH++ClCOClClClCH3(CH2)2CHCOOBuCH3tN(CH3)2N1.5h混合酸酐法(97%)(95%)羧酸作酰化剂:DCC脱水法(二环

己基碳化二亚胺)+NHNHCORCOOCNHNRCOOHNCN++R'OHRCOOR'活性羧酸酯法(肽类，大环内酯类合成)(1)羧酸硫醇酯RCOOH+NSSNPh3P+NSCROPh3PO+NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNH

Sn=14(88%)+(2)羧酸吡啶酯NCH3.ICl+HOOCCH2OHnEt3N,7.5~8hNCH3.IOCOCH2OHn(CH2)nCOONOCH3+n=5(89%)n=11(69%)(3)羧酸三硝基苯酯O2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORR''OH+

R-C-OHO+R-C-OR''O难于分离,所以三种物质一起加入酸酐为酰化剂RCOCROORCHNRO'+H2NR'PyEt3N过量H2NR'NO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O+H3CHCCOOHNHCOCH3H3CHCCNHCOCH3OCOOOEtH3CHCCNHCOCH3HNH

COCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性酰化剂羟基及氨基的保护（自学）甲酰化乙酰化卤代乙酰化-烷氧基乙酰化烷氧羰基化邻苯二甲酰化(氨基保护)第二节碳原子上的酰化反应芳烃的C-酰化烯烃的C-酰化羰基化合物的-位C-酰化“极性反转”的应用1.芳烃

的C-酰化2.(1).羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接亲电酰化反应(2).通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接酰化反应Friedel-Crafts酰化反应酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯、

烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应称为Friedel-Crafts酰化反应。它是制备芳酮的最重要的方法之一。RCOZLewis酸+CORHZ+Z=X,R’COO-,R”O

-,HO-等Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及ZnCl2等Gattermann甲酰化反应具有羟基或烷氧基的芳香烃在催化剂(AlCl3或ZnCl2)的存在下和氰化氢及氯化氢作用生成芳香醛的反应称为Gatterma

nn甲酰化反应。ArHHCNHClAlCl3(或ZnCl2)ArCHNH.HClH2OArCHONH4Cl+++酚类、酚醚及许多杂环化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反应。AlCl3CH3OHOCHOHCN,HClZ

n(CN)2OHOHCHOHClHoesch反应腈类化合物与HCl在ZnCl2催化下，与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应生成酮亚胺盐，水解成具有羟基或烷氧基的芳香酮的反应称为Hoesch反应。RCNArHHClZnCl2RCOAr+RCNHClRCNHRCNHClOHHO+RCNH.ClOH

HOHCNHR.ClOHHOCNH2R.ClH2OOHHOCORZnClHClCH3CNOOCH3C6H5CH2OCH3CH3+OOCH3C6H5CH2OCH3CH3COCH3Reimer-Tiemann醛合成反应回流氯仿和苯酚的碱溶液，在酚羟基的邻位或对位引入一个醛基的反应称Reimer-Tie

mann醛合成反应。OHCHCl3NaOHOHCHOOHCHO++少量OCHOH2OOCHCl2OHCCl2CCl2+OCCl2ClCCl3+OHCHCl3Vilsmeier甲酰化反应芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应

称Vilsmeier甲酰化反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。ArHNCHOR1R2POCl3ArCHONHR1R2++机理NCHOR1R2POCl3+NCHOPOCl3R1R2ClNCHR1R2ClOPOCl3NCHR1R

2ClNR3R4+NR3R4HCHNR1R2ClHH2ONR3R4CHNR1R2ClNR3R4CHOHNR1R2+NHCOOC2H5CHO,1hPhNCH3CHONHCOOC2H5NH3CH3CCHODMF/POCl3NH3CH3C/POCl32.烯烃的C-酰化烯烃

与酰氯在AlCl3存在下可发生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反应，从而生成C-酰化物。+PhCOONaRCHCHCOR'RCHCH2COR'ClAlCl3R'COClRCHCH23.羰基化合物的

-位C-酰化(1).活性亚甲基化合物的C-酰化具有活性亚甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在缩合剂的存在下很容易与酰化剂反应在活性亚甲基处导入酰基。CH3COCHCOOC2H5COPhPh

COClCH3COCHCOOC2H5B:CH3COCH2COOC2H5PhCOOHCH2XYDEPC/Et3N/DMFr.t.+PhCOCHXYXY收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92

.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%(2).酮及羧酸衍生物的-位C-酰化Claisen酯缩合反应含有-氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。RCOR'OCR1R2

COR"OHNa(或RONa)RCCOCOR"R2OR1R'OH++Dieckmann分子内酯缩合反应己二酸酯、庚二酸酯和辛二酸酯用醇钠等强碱处理时，发生分子内Claisen酯缩合分别得到5,6,7员环化合物的反应称为Dieckmann分子内缩合反应。(CH2)nCH2COOC2H

5COOC2H5B:(CH2)nCHCCOOC2H5O收率n=3B=RONa81%n=4B=RONa76%CH3OCH3COOCH3CH2CH2COOCH3CH3ONaCH3OCH3COOCH3O(3).烯胺的C-酰化醛、酮与仲胺

缩合、脱水后转变成烯胺，其位碳原子(原羰基的位)具有强亲核性，易于与卤代烃、酰卤及其他亲电性试剂发生反应。CHCOHN+CHCNOHH2OCCNCCN4.“极性反转”在亲核酰化反应中的应用定义：用某些手

段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转(或称逆转)来完成这一反应，这种方法叫做极性反转(polarityinversion;dipoleinversion)羰基的极性反转COCO+−1.直接转换2.羰基被屏蔽形

成酰基负离子等价体PhCHOMPhCOM羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体•转化成1,3-二噻烷衍生物•转化成-氰醇衍生物•转化成烯醇醚衍生物•以硝基烃为羰基的前体转化成1,3-二噻烷衍生物SHSHRCHOHH2

OSSRHnC4H9LiTHFSSR.LiR'XSSRR'H2O/HgOCORR'+转化成-氰醇衍生物OCHOCNOCHOCNOCOHCN1)2)iPrIHOCCH(CH3)2O转化成烯醇醚衍生物CH2

COC2H5RCOH3CRHRX+LiCH2COC2H5BuLitCH2CHOC2H5LiHOH3CnBuLiOH3CBrOH3COO以硝基烃为羰基的前体CRR'OHCHNO2RR'R'XRCHNO2B:R

CH2NO2Nef酸式硝基烷裂解反应内夫(Nef)酸式硝基烷的裂解一级或二级脂肪族硝基化合物的盐用硫酸处理分别得到醛或酮，这个反应称为内夫酸式硝基烷裂解。++H2ON2OH2SO42RCR'O2RCR'NHOO2RC

HR'NOONaOH反应历程：RCR'NOHHOHRCR'NHOOHR'OONCHR硝基化合物的酸式RCR'ON2OH2O++H2OHRCR'NOHHOOHH2ORCR'NOOHC2H5CH2NO2CH2CHCCH3OEtONa+C2H5CHCH2CH2CCH3NO2OTi

Cl3/H2OpH=6CH2CH2CCH3OCC2H5O(85%)作业:结合第二章、第三章内容，选择一个反应为调研对象，在查阅文献的基础上对该反应在药物合成及其它领域应用进行综述。